NO792828L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater

Info

Publication number
NO792828L
NO792828L NO792828A NO792828A NO792828L NO 792828 L NO792828 L NO 792828L NO 792828 A NO792828 A NO 792828A NO 792828 A NO792828 A NO 792828A NO 792828 L NO792828 L NO 792828L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
hydroxy
thiazine
dioxide
carboxamide
Prior art date
Application number
NO792828A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Engel
Guenter Trummlitz
Ernst Seeger
Walter Haarmann
Guenther Engelhardt
Rainer Zimmermann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO792828L publication Critical patent/NO792828L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

."Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 4-hydroksy-2H[l]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd-derivater med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser. Disse forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antiflogistiske egenskaper og/eller en sterkt hemmende virkning på blodplateaggregasjonen.
I den ovenstående generelle formel I betyr:
et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med
1 til 3 karbonatomer,
R2et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3
karbonatomer,
R^en aromatisk hydrokarbonrest med 6 til 10 karbonatomer eller
en heteroaromatisk rest med 2 til 9 karbonatomer som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom,
idet de nevnte aromatiske rester kan være substituert med 1 eller 2 alkylrester med 1 til 6 karbonatomer, med et halogenatom, med en hydroksy-, trifluormetyl- eller halogenfenylgruppe eller med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer.
Som aromatisk rest kommer særlig i betraktning en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, benzotiazolyl-, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo-tiazolyl-, cyklopenta-tiazolyl- eller 1,3,4-tiadiazolylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
er et hydrogen- eller kloratom eller en metylgruppe,
R2er en metylgruppe, og R^ er en eventuelt med et kloratom substituert fenylgruppe, en eventuelt med et kloratom, en hydroksy- eller metylgruppe substituert pyridylgruppe, en eventuelt med en eller to alkyl-grupper med 1 til 4 karbonatomer, et kloratom, en trifluormetyl- eller klorfenylgruppe substituert tiazolylrest, en benzotiazolyl-, 5,6-dimetyl-benzotiazolyl-, 4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazolyl-, 5,6-dihydro-4H-cyklopentatiazolyl-, 5-metyl-isoksazolyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinylgruppe.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles som følger: Omsetning av et 4-hydroksy-2H[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-derivat med den generelle formel
hvor
R^og R2er som ovenfor angitt, og
X betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en aralkoksygruppe med 7 til 10 karbonatomer, med et amin med den generelle formel
hvorR^er som ovenfor angitt.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel i et aromatisk hydro-karbon så som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, o-diklorbenzen eller tetrahydronaftalen, i et dipolart, aprotisk oppløsnings-middel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametyl-fos forsyretriamid eller dimetylsulfoksyd, i en eter så som dimetoksyetan, dietylenglykol-dimetyleter eller difenyleter, eller i et overskudd av det anvendte amin ved temperaturer mellom 60 og 200°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.
Omsetningen utføres imidlertid særlig fordelaktig ved koketemperaturen for toluen eller xylen, idet samtidig den alkohol HX som dannes ved omsetningen, fjernes ved azeotrop destil-lasjon eller ved anvendelse av et Soxhlet-apparat med molekylsikt.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan derefter eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser. Som baser kan man for eksempel anvende alkalialkoholater så som natriumetylat, alkalihydroksyder så som natrium- eller kaliumhydroksyd, jord-alkalihydroksyder så som kalsiumhydroksyd, tetraalkylammonium-hydroksyder så som tetraetyl-ammoniumhydroksyd, eller alkylaminer så som metylamin eller cykloheksylamin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
Herunder overføres en kanelsyre med den generelle formel IV ved' forhøyet temperatur med tionylklorid i pyridin til et 3-klor-benzotb]tiofen-2-karboksylsyreklorid med den generelle formel V (se W.B. Wright et al. i J. Het. Chem. 8, 711 (1971) og T. Higa et al. i J. org. Chem. 40, 3037 (1975) og ibid. 41, 3399 (1976)),. som derefter forsepes alkalisk. Det erholdte alkalisalt av en 3-klorbenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre omsettes i vandig oppløsning med natriumhydrogensulfitt i nærvær av et kobber-(I)-halogenid i en autoklav ved temperaturer mellom 135 og 150°C. Fra reaksjonsblandingen får man ved surgjøring med konsentrert saltsyre og ved tilsetning av natriumklorid en forbindelse med den generelle formel VI, som efter tørring med minst 2 mol fos forpentaklorid i fosforoksydtriklorid ved temperaturer mellom 30°C og blandingens koketemperatur, overføres til et tilsvarende syreklorid med den generelle formel VII. Et således erholdt syreklorid med den generelle formel VII overføres derefter ved hjelp av metanolyse til den tilsvarende ester med den generelle formel VIII, som ved omsetning med en tilsvarende glycinester overføres til en forbindelse med den generelle formel IX. Overføringen av en således erholdt forbindelse med den generelle formel IX til en utgangs-forbindelse med den generelle formel II foretaes ved omsetning med et alkoholat av en alkohol med den generelle formel hvor
X er som ovenfor angitt, i nærvær av en passende vannfri alkohol ved temperaturer mellom 10 og 80°C.
De som utgangsstoffer anvendte aminer med den generelle formel III er hovedsakelig kjent fra litteraturen. For eksempel får man 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol, 2-amino-4-(1,1-dimetyletyl)-tiazol og 2-amino-4-(4-klorfenyl)-tiazol i henhold til publikasjonen av L. C. King et al. i J. Amer. chem. Soc.
72, 3722 (1950) ved omsetning av et passende keton, tiourinstoff og jod, 4-trifluormetyl-2-tiazolamin ved omsetning av 1-brom-3,3,3-trifluor-aceton med.tiourinstoff (se J.B. Dickey et al. i J. org. Chem. 20, 409, 505ff (1955)), og 5-alkyl-2-tiazolaminer ved klorering av en egnet, primær alkohol ved 0 til 5°C og på-følgende omsetning med tiourinstoff (se M. V. Shirsat i C. A. 54, 14230e (1960)).
Som nevnt innledningsvis er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med' uorganiske eller organiske baser i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av analgetiske og anti-pyretiske egenskaper, særlig antiflogistiske egenskaper og/eller en sterkt hemmende virkning på blodplateaggregasjonen.
Som eksempler ble det foretatt undersøkelser hvor forbindelsene
A = 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)^2H-[lJbenzotieno[2,3-e]-1, 2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd ,
B = 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-[1Jbenzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, C. = 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-[1Jbenzptieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
D = 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
E = 2,7-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-[1jbenzotienot2,3-eI-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
F = 2 , 7-dimetyl-4-hydroksy-N- (6-metyl-2-pyridyl) — 2i-l — t llbenzo-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-kårboksamid-l,1-dioksyd,
G = 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-[l]benzo-tienof2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, og
H = 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-[ljbenzo-tienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd ble sammenlignet med
V = acetylsalicylsyre,
med hensyn til antitrombotisk virkning,
og forbindelsene A, C,
I = N- (2-benzotiazolyl) -4-hydroksy-2 -metyl-2H-1.1 ] benzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd,
J = N- (5-klor-2-tiazolyl) -4-hydroks'y-2-metyl-2PI-[ 1 ] benzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, og
K = N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-[1Jbenzotienof 2 , 3-e ] -1 , 2-tiazin-3-karboksamid-l , 1-dioksyd ble sammenlignet med
W = Sudoxicam med hensyn til betennelseshemmehde virkning som følger: 1.Hemning av blodplate- sammenklumpning:Trombocytt-sammenklumpningen ble målt ved metoden ifølge.
BORN og CROSS (J. Physiol. 170, 397, [1964]) på blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. Reduksjonen av den optiske tetthet av blodplatesuspensjoner efter tilsetning av kollagen måles fotometrisk og registreres.
På grunnlag av helningsvinkelen for tetthetskurven be-regnes sammenklumpnings-hastigheten. Det punkt på kurven hvor den største lysgjennomgang forekommer, tjener til beregning av den optiske tetthet.Kollagen-mengden velges slik at den gir en irreversibelt forløpende kontrollkurve.
De angitte tall betegner den optiske tetthet og betyr prosentvis endring av lysgjennomgangen (= % reduksjon av sammen-klumpningen) under innflytelse av prøveforbindelsen sammenlignet med kontrollen.
Man anvendte handélsvanlig kollagen fra firma
Hormonchemie., Munchen.
Den følgende tabell inneholder de resultater som ble funnet ved dette forsøk:
2. Betennelseshemmende virkning:
Den betennelseshemmende virkning (se Vane i Nature NewBiology 231, 232, (1971), analgetisk virkning (se Ferreira i Nature NewBiology 240, 200 (1972)) og antipyretisk virkning (se Flower og Vane i Nature New Biology 2 40, 410 (1972)) for de ikke-steroide anti flogistiske midler kommer i stand over meka-nismen for hemning av prostaglandin-biosyntesen.
Den betennelseshemmende virkning ble bestemt som virkning overfor prostaglandinsyntetasene.
Metodikk:
Bestemmelse av prostaglandinbiosyntese-graden ble foretatt radiokjemisk med en modifikasjon av metoden ifølge WHITE og GLASSMAN (Prostaglandins 7, 123 (1974)).
Prostaglandinsyntetasene ble isolert som mikrosomekstrakt fra oksesedblærer ifølge FLOWER et al. (Prostaglandins 4, 325 (1973)).
14
Som substrat tjente C-arachidonsyre. De derav bio-syntetiserte prostaglandiner ble separert kromatografisk fra 14 C-arachidonsyren, og.restsubstratet og produktet ble målt radiokjemisk. På grunnlag av den eluerte mengde av prostaglandiner (målt i dpm, basert på 20.000 dpm eluerte prostaglandiner + arachidonsyre), efter innvirkning av de forskjellige konsentra- sjoner av prøveforbindelsene ble det efter lineær regresjons-analyse ifølge LINDER (Statistische Methoden, 4. oppi., s. 148-162, Birkhauser, Basel 1964) beregnet en EK^-verdi som den konsentrasjon i sluttblandingen som førte til en 50%ig reduksjon av prosta-glandinmengden i forhold til kontrollblandingene uten aktivt stoff.
3. Akutt toksisitet
Bestemmelse av den akutte toksisitet ble foretatt på rotter av begge kjønn (1:1) med en vekt på 120-150 g. Prøve-forbindelsen ble administrert 1 gang som suspensjon i l%ig metyl-cellulose (1 ml/100 g dyr) via svelgsonde, og observasjonstiden var 24 timer.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er således
de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser særlig egnet til behandling av betennelsestilstander av for-skjellig opprinnelse, så som post-traumatiske betennelses- og svelningstilstander, ikke-traumatiske betennelser i bevegelses-apparatet (innbefattet reumatiske betennelser), betennelser og svelninger efter operasjoner, adnexe-betennelser, betennelser i blod- og lymfekar, og/eller for forebyggelse av arterielle trombo-embolier og arterielle tilstopningslidelser, og kan for disse formål innarbeides for farmasøytisk anvendelse, eventuelt i kombi-nasjon med andre aktive stoffer, i de vanlige farmasøytiske prepa-rat-former så som dragéer, tabletter, kapsler, stikkpiller, pulvere eller suspensjoner. Enkeltdosen utgjør for mennesker 10 - 250 mg, fortrinnsvis 25 - 100 mg, og den daglige dose 25 - 500. mg, fortrinnsvis 50 - 250 mg.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 2- tiazolyl)- 2H-[ 1Jbenzotieno[ 2, 3- el - 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd 25,0 g (0,0768 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 10,0 g (0,12 mol) 2-tiazolamin kokes i 300 ml vannfri xylen under anvendelse av nitrogen som beskyttelsesgass i 16 timer under til-bakeløpskjøling. Den derved dannede metanol fjernes med 4 Å-molekylsikt som befinner seg i et Soxhlet-apparat. Man lar reak-sjons-blandingen avkjøles og frafiltrerer det dannede reaksjons-produkt efter.flere timers henstand. Efter omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og 1,2-dikloretan får man 19,9 g (66% av det teoretiske) av blekgult 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-[1]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med smeltepunkt 252 - 253°C (spaltning).
IR(KBr): N-H 3300, C=0 1630, amid-II 1540, S021340, 1150/cm
UV(etanol): A maks 407 og378 nm, skulder ved 260 nm;
efter tilsetning av K0H: A mal<:s 285 og. 414 nm. 1H-NMR (d^-DMSO): 6 8,4-8,0 (2H-m, ar. H); 7,8-7,4 (2H-m, ar. H);
7,61 (lH-d, J=4,4 Hz, 4'-H); 7,26 (lH-d,
J=4,4 Hz, 5'-H); 3,03 (3H-S, 2-CH3)
og 2 utskiftbare protoner.
Utgangsforbindelsen får man over.følgende mellomtrinn:
a) 2- karboksy- benzo[ b] tiofen- 3- sulfonsyre- natriumsalt'
74,0 g (0,32 mol) 3-klor-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-klorid (sm.p. 112-113°C) omrøres med en oppløsning av 25,6 g (0,64 mol) natriumhydroksyd i 250 ml vann mens man opprett-holder en reaksjonstemperatur på 50°C i 12 timer. Til.den derefter nøytralt reagerende oppløsning setter man 66,6 g (0,64 mol) fast natriumhydrogensulfitt, gjør oppløsningen straks alkalisk med 40%ig natronlut og oppvarmer den efter tilsetning av 3,0 g (0,03 mol) kobber(I)-klorid i autoklav i 16 timer til 143°C. Efter avkjøling innstiller man pH-verdien på 4 med saltsyre, filtrerer og ekstraherer for å fjerne resten av uom-satt utgangsmateriale en gang med 200 ml eddiksyreetylester. Fra den vandige fase utfelles efter'videre surgjøring til pH 1 og tilsetning av 60 g natriumklorid et farveløst bunnfall som avsuges, vaskes med 30 ml mettet, vandig natriumklorid-oppløsning og avsuges kraftig. Man oppløser det i varm metanol, frafiltrerer uoppløselig overskudd av natriumklorid, avdamper oppløsningsmidlet i vakuum og tørrer ved azeotropdestillasjon med 50 ml toluen.. Man får 43 g (48% av det teoretiske) farve-, løst, rått 2-karboksy-benzo[b]tiofen-3-sulfonsyre-natriumsalt, som omsettes videre uten ytterligere rensning.
b) 2- klorkarbonyl- benzo[ b] tiofen- 3- sulfonsyrekiorid
44,0 g (0,157 mol) av det ovennevnte 2-karboksy-benzo[bl -
tiofen-3-sulfonsyre-mononatriumsalt suspenderes i 200 ml fosfor-oksydklorid og tilsettes 65,4 g (0,314 mol) fos for(V)-klorid. For å bringe til fullførelse.den i begynnelsen eksoterme reak-sjon som skjer under utvikling av hydrogenklorid, oppvarmer man under omrøring i ytterligere 2 timer og lar blandingen avkjøles til 100°C, frafiltrerer uorganiske salter og inndamper i vakuum. Residuet opptaes i 300 ml tørr kloroform, oppløsningen filtreresbg inndampes igjen. Det oljeaktige residuum, bestående av 27 g
(58% av det teoretiske) rått 2-klorkarbonyl-benzolb]tiofen-3-sulfonsyreklorid, krystalliserer ved avkjøling (sm.p. 45-47°C), og anvendes uten ytterligere rensning i neste trinn.
c) 2- metoksykarbonyl- benzo[ b] tiofen- 3- sulfonsyreklorid
168,0 g (0,569 mol) 2-klorkarbonyl-benzo[b]tiofen-3-sulfonsyreklorid oppløses i 1 liter vannfri kloroform, tilsettes 27,5 g (0,858 mol) tørr metanol og oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper blandingen i vakuum og omkrystalliserer residuet 2 ganger fra litt metanol. Man får 88,5 g (53,5% av det teoretiske) farveløst 2-metoksykarbonyl-benzofb]tiofen-3-sulfonsyreklorid med smeltepunkt 100.-101 °C.
IR (CH2C12): C=0 1740, S021175, 1380/cm
UV(etanol): ^ maks<2>54'305 nm> ' efter tilsetning av KOH:
A mak-i s 280, skulder .ved 240 nm.
lH-NMR (CDC13): <3 8,6-8,2 (lH-m, ar. H) ; 8,1-7,8 (lH-m, ar. H) ,
7,8-7,4 (2H-m, ar. H); 4,06 (3H-s, ester-CH3)
d) 3-[[ ( etoksykarbonylmetyl) metylamino] sulfonylI- benzot b]-tiofen- 2- karboksylsyremetylester
Til en oppløsning av 138,0 g (0,898 mol) sarkosinetyl-ester-hydroklorid i 300 ml metanol setter man under utvendig avkjøling med isvann 182 g (1,799 mol) trietylamin, og derefter en oppløsning av. 252,0 g (0,867 mol) 2-rnetoksykarbonyl-benzo-[b]tiofen-3-sulfon-syreklorid i en blanding av 1 liter dietyl-eter og 1 liter tetrahydrofuran. Man omrører i 30 minutter ved romtemperatur, koker i 30 minutter under tilbakeløpskjøling og inndamper derefter hele reaksjonsblandingen i vakuum. Det gjenværende residuum opptar man i 1 liter kloroform, vasker den erholdte oppløsning i rekkefølge med 200 ml vann, 5%ig vandig saltsyre og igjen vann, tørrer den over natriumsulfat og inndamper den. Det gjenværende residuum omkrystalliseres to ganger fra etanol. Man får 286 g (89% av det teoretiske) farveløs 3-[t(etoksykarbonylmetyl)metylamino]sulfonyl]-benzo-[ b]tiofen-2-karboksylsyremetylester med smeltepunkt 119-120°C.
IR (CH2C12) : C=0 1740, S021150, 1350/cm
UV (etanol): A man ks 290, skulder ved 245 nm
lH-NMR (CDC13):6 8,6-8,2 (lH-m, ar. H) ; 8,0-7,7 (lH-m, ar. H);
77,7-7,3 (2H-m, ar. H) ; 4,22 (2H-s, N-CH2-C);
3,99 (3H-s, 0CH3); 4,02 (2H-q; J = 7,2 Hz, -0-CH2-C), 3,11 (3H-s; NCH3);.1,10 (3H-t,
J = 7,2 Hz, -0-C-CH3)
e) 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1Jbenzotieno[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3-karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd
Til en suspensjon av 286 g (0,77 mol) 3-[ [ (etoksy-. karbonylmetyl)metylamino]sulfonyl]-benzo[b]tiofen —2-karboksyl-syremetylestér i .1000 ml vannfri metanol setter man under be-skyttelse av inert gass 42,0 g (0,78 mol) fast natriummetanolat, omrører i 30 minutter ved romtemperatur og koker i 1 time under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres i alt vesentlig, og residuet innrøres i 500 ml iskald 2 N saltsyre. Det utfelte produkt frafiltreres, opptaes i 400 ml kloroform, oppløsningen tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Efter to gangers omkrystallisering fra 100 ml metanol hver gang, får man 116 g (46% av det teoretiske) blekgule krystaller med smeltepunkt 177-178°C.
IR (CH2Cl2):. OI-I bredt, assosiert, C=0 1660, S021160, 1350/cmUV(etanol):a^s345, skulder ved 255 nm; etter tilsetning av KOH: 1 . 235, 290, 385, 405 nm
/( maks
lH-NMR (CDC13):(S 11,84 (lH-s., utskiftbart H) ; 8,5-8,1
(lH-m, ar. H); 8,1-7,8 (lH-m, ar. H);
7,7-7,4 (2H-m, ar. H), 3,99 (3H-s, 0CH3);
3,10 (3H-s, N-CH3)
Eksempel 2 .
4- hydroksy- 2- metyl- N- ( 2- pyridyl) - 2H- U Jbenzotienof 2 , 3- e] - 1, 2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[l]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-pyridin i et utbytte på 52% av det teoretiske. Smeltepunkt: 224-225°C (spaltning) efter omkrystallisering fra etylenklorid.
IR(CH2Cl2): OH, NH bredt assosiert, C=0 1630-1640, S021150,
1340/cm
UV (etanol): A maks<3>67, 403nm; efter tilsetning av KOH: . 413 nm
/v maks
lH-NMR (d6-DMS0): å 14,41 (lH-s, utskiftbart H);
8,5-7,0 (8H-m, ar. H); 5,0-3,8 (lH-m,
bredt, utskiftbart H) ; 2,98 (3l-I-s, N-CH3)
Eksempel 3
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 6- metyl- 2- pyridyl)- 2H - 1 1] benzotienot 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotieno[ 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-6-metyl-pyridin i et utbytte på 33% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 233-234°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel. 4
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 4- metyl- 2- tiazolyl)- 2H-[ 1] benzotieno[ 2, 3- el - 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienol2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-.dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol i et utbytte på 66% av det
teoretiske.
Smeltepunkt: 243-244°C (spaltning) efter omkrystallisering fra etylenklorid.
Eksempel 5
N-( 2- benzotiazolyl)- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-benzotiazol i et utbytte på 70% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 255-256°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 6
N-( 4- klorfenyl)- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H- t1] benzotienot 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[l]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyrebenzylester-l,1-dioksyd og 4-kloranilin i et utbytte på 52% av det teoretiske. Smeltepunkt: 251-252°C (spaltning) efter omkrystallisering fra etylenglykolmonometyleter.
Eksempel 7
4- hydroksy- 2- metyl- N- fenyl- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[ljbenzotienot2,3-el-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og anilin i et utbytte på 60% av det teoretiske. Smeltepunkt: 256-257°C (spaltning) efter omkrystallisering fra etylenglykolmonometyleter.
Eksempel 8
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 3- isoksazolyl)- 2H-[ 1] benzotieno-[ 2 , 3- e] - 1, 2- tiazin-- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l, 1-dioksyd og 5-metyl-3-isoksazolamin i et utbytte på 29% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 245-246°C (spaltning) efter omkrystallisering to ganger fra tetrahydrofuran.
Eksempel 9
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 4- metyl- 2- pyridyl)- 2H-[ 1jbenzotienot 2, 3- ej-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-11]benzotienot 2,3-el-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 4-metyl-2-amino-pyridin i et utbytte på 31% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 230-231°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
IR(KBr) : OH, NH bredt assosiert, C=0. 1640-1650, S021150, 1330/cm UV(etanol): Skulder ved ca. 260, A maks<3>90; efter tilsetning av KOH: 7\mak, s266, 295, 398 nm lli-NMR (d6-DMS0) : <S 14,52 (lH-s, utskiftbart H) ; 8,3-8,0 (3H-m, ar. H); 7,8-7,4 (3H-m, ar. H); 7,3-7,1 (lH-m, ar. H) ; 4,2-3,2 (lH-s, bredt, utskiftbart Pl);
2,94 (3H-s; N-CH3); 2,48 (3H-s, ^C-CH3)
Eksempel 10
4- hydroksy- 2- metyl- N- ( 5- metyl- 2- tiazolyl) - 2I- I-[ 1Jbenzotieno[ 2 , 3- e] - 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 5-metyl-2-tiazolamin i et utbytte på 46% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 247-248°C efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 11
N-( 4, 5- dimetyl- 2- tiazolyl)- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1] benzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-11]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 4,5-dimetyl-2-tiazolamin i et utbytte på 56% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 243-244°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 12
N-( 5- etyl- 2- tiazolyl)- 4- hydroksy- 2- metyl~ 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- eI - 1, 2-. tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-l,1-dioksyd og 5-etyl-2-tiazolamin i et utbytte på 38% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 219-220°C efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 13
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- propyl- 2- tiazolyl)- 2H-[ 1Ibenzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 5-propyl-2-tiazolamin i et utbytte på 37% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 217-218°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretah.
Eksempel 14
N-[ 4-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- tiazolyl]- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 4-(1,1-dimetyletyl)-2-tiazolamin i et utbytte på 33% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 214-215°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 15
N-( 5- klor- 2- tiazolyl)- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H- 1 1Ibenzotienot 2, 3- eJ-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-eI-l,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 5-klor-2-tiazolamin i et utbytte på 34% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 252-253°C (spaltning) efter omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og metanol.
Eksempel 16
N-[ 4-( 4- klorfenyl)- 2- tiazolyl]- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1jbenzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[l]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreetyiester-1,1-dioksyd og 4-(4-klorfenyl)-2-tiazolamin i et utbytte på 40% av det teoretiske. Smeltepunkt: 260-26l°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 17
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- benzotiazolyl)- 2H-[ l] benzotieno[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyrepropyles ter-1,1-dioksyd og 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol i et utbytte på 58% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 241-242°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 18
N- ( 5 , 6- dihydro-^ 4H- cyklopentatiazol- 2- yl) - 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1- . dioksyd og 5,6-dihydro-4H-cyklopentatiazol-2-amin i et utbytte på 57% av det teoretiske. Smeltepunkt: 258-259°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 19
N- ( 5, 6- dimetyl- 2- benzotiazolyl)- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H-[ 1|-benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyrebenzylester-l,1-dioksyd og 5,6-dimetyl-2-benzotiazolamin i et utbytte på 80% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 267-268°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 20
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 2- yl)- 2H- Hl-benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[l]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazol i et utbytte på 65%
av det teoretiske.
Smeltepunkt: 253-254°C (spaltning) efter omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og metanol-.
Eksempel 21
N- ( 5- klor- 2- pyridyl) - 4- hydroksy- 2- metyl- 2l- I- l 1 Ibenzotienot 2 , 3- e] - 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-11Ibenzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-5-klor-pyridin i et utbytte på 60% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 232-233°C (spaltning) efter omkrystallisering fra . dimetylformamid.
Eksempel 22
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 2- pyrimidinyl)- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-pyrimidin i et utbytte på 3 9% av det teoretiske. Smeltepunkt: 225-226°C (spaltning) efter .omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 23
4- hydroksy- 2- metyl- N-( pyrazinyl)- 2H- t1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-t1]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyreetylester-l,1-dioksyd.og amino-pyrazin i et utbytte på 52% av det teoretiske. Smeltepunkt: 234-235°C (spaltning) efter omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og metanol.
Eksempel 2 4
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 4- trifluormetyl — 2- tiazolyl)- 2H-{ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-t1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 4-trifluormetyl-2-tiazolamin i et utbytte på 53% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 225-226°C efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 2 5
2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 2- pyridyl)- 2H- H] benzotienot2, 3- eJ- 1,2-tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-pyridin i et utbytte på 53%
av det teoretiske.
Smeltepunkt: 219-220°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
IR (KBr): OH, NH bredt, assosiert, C=0 1640, S021140,
1330/cm
UV(etanol): skulder ved 260, \ , 370 nm; efter tilsetning av KOH: A . 265, 299, 414 nm
/Kmaks
lH-NMR (d6-DMS0): 8 8,5-7,1 (7H-m, ar. H); 5,5-4,0 (lH-s,
bredt, utskiftbart H); 3,00 (3H-s,
N-CH3) ; 2,52 (3H-s,<*>C-CH3) ;Utgangsforbindelsen får man over de følgende mellomtrinn:;a) 2- karboksy- 6- metyl- benzot b] tiofen- 3- sulfonsyre- mononatriumsalt Fremstilt analogt med eksempel la) fra 3-klor-6-metyl-benzotb]tiofen-2-karboksylsyreklorid (smeltepunkt: 124,5-126°C) ved forsepning med vandig natriumhydroksydoppløsning og på-følgende omsetning med natriumhydrogensulfitt i nærvær av kobber(I)-klorid som katalysator. ;Utbytte: 67% av det teoretiske.;b) 2- klorkarbonyl- 6- metyl- benzot b] tiofen- 3- sul fonsyrekloridFremstilt analogt med eksempel lb) fra 2-karbbksy-6-metyl-benzotb]tiofen-3-sulfonsyre-mononatriumsalt og fosfor(V)-klorid i nærvær av fos foroksydtriklorid i et utbytte på 82% av det teoretiske. Produktet som krystalliserte ved avkjøling, ble anvendt i neste trinn uten videre rensning. c) 2- metoksykarbonyl- 6- metyl- benzot b] tiofen- 3- sulfonsyreklorid Fremstilt analogt med eksempel lc) fra 2-klorkarbonyl-6-metyl-benzotb]tiofen-3-sulfonsyreklorid og metanol i nærvær av kloroform. ;Utbytte: 40% av det teoretiske,;smeltepunkt: 115-117°C efter omkrystallisering fra en blanding av metanol og etylacetat. ; ; IR(.CH2C12): C=0 1740/cm;UV(etanol): A , 260, 310 nm; ;maKs ;efter tilsetning av KOH: A ma, Ks250, 295nm. ;d) 3-[[ ( etoksykarbonylmetyl) metylamino] sul fonylJ- 6- metyl-. benzotb] tiofen- 2- karboksylsyremetylester ;Fremstilt analogt med eksempel ld) fra 2-metoksykarbonyl-6-metyl-benzo[b]tiofen-3-sulfonsyreklorid, sarcosinetyl-esterhydroklorid og trietylamin i et utbytte på 80% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 86-87°C efter omkrystallisering fra etanol.;e) 2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- l, 2- tiazin-3- karboksylsyremetylester- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel le) fra 3-[l(etoksykarbonylmetyl )metylamino]sulfonyl]-6-metyl-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre-metylester ved omsetning med natriummetanolat i vannfri metanol i et utbytte på 51% av det teoretiske. Smeltepunkt: 212-213°C efter omkrystallisering fra metanol. ; IR(KBr): OH 3370; C=0 1720, 1680; S021155, 1340/cm UV(etanol): maks 265'352 nm; ;efter tilsetning av KOH: Amakg 230, 295, 385, ;408 nm 1H-NMR(CDC13/CD30D): 6 8,22 (lH-d, J=8,4 Hz, ar H i 9-stilling; 7,84 (lH-s, ar. H i 6-stilling); 7,46 (lH-d, J=8,4 Hz, ar. H i 8-stilling); 4,41 (lH-s, utskiftbart H); 4,02 (3H-s, 0CH3); ;3,11 (3H-s; N-CH3); 2,54 (3H-S, ^C-CH3) ;Eksempel 2 6 ;2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 2- tiazolyl)- 2H- 11] benzotienot 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-tiazol i et utbytte på 58% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 248-249°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid. ; Eksempel 2 7 ;2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 4- metyl- 2- tiazolyl)- 2H-[ 1] benzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[1Jbenzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-etylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol i et utbytte på 40% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 245-246°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan. ; Eksempel 28 ;2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H - 1 1] benzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroks'y-2H-[ 1]benzotienot 2 , 3-e] -1, 2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1 ,'1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol i et utbytte på 64% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 251-252°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid. ; Eksempel 2 9 ;2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( pyrazinyl)- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- eI - 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[1Jbenzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og amino-pyrazin i et utbytte på 39% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 243-244°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid. ; Eksempel 30 ;2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 3- hydroksy- 2- pyridyl)- 2H-[ 1] benzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metyles.ter-1,1-dioksyd og 2-amino-3-hydroksy-pyridin i et utbytte på 38% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 287-288°C (spaltning) efter utkokning med dimetylformamid. ; Eksempel 31 ;2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 4- metyl- 2- pyridyl)- 2H-[ 11benzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-pyridin i et utbytte på 36% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 240-24l°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan. ; IR(KBr): OH, NH bredt, assosiert, C=0 1650, S021150, ;1340/cm ;UV(etanol): maks 2 68, 380-3 90 nm; efter tilsetning av KOH: A maks 230'267'298'390-400 nm ;lH-NMR (CDC13+ 5 % CF^ CO^) : å 11,25 (2H-s, utskiftbart H); 8,40 (lH-d, J=6,6 Hz, ar. H); 8,2 7 (lH-d, J=8,6 Hz, ;ar.H); 7,92 (lH-s, ar. H); 7,75 (lH-s, ar. H); 7,7-7,4 (2H-m; ar.H); 3,15 (3H-s, N-CH3); 2,69 (3H-s,<*>C-CH3);
2,63 (3H-s, ^C-CH3)
Eksempel 32
2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 6- metyl- 2- pyridyl)- 2H-[ 1] benzotieno-[ 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-[l]benzotieno[2,3-el-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-6-metyl-pyridin i et utbytte på 53% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 235-236°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 33
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 2- pyridyl)- 2H-[ 11benzotieno[ 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-pyridin i et utbytte på 40% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 231-232°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
IR (KBr): OH, NH bredt, assosiert, C=0 1640, S02 1140,
1330/cm
UV (etanol): A v 375 nm (£ = °<17)'efter tilsetning av KOH: , 298 (£ =0,37), 400 nm (£ = 0,36)
" maks
Utgangs forbindelsen får man over de følgende mellomtrinn:
a) 2- karboksy- 6- klor- benzo[ bltiofen- 3- sulfonsyre- mononatriumsalt Fremstilt analogt med eksempel la) fra 3,6-diklor-benzo-[b]tiofen-2-karboksylsyreklorid (smeltepunkt: 132-133°C) ved forsepning med vandig natriumhydroksydoppløsning og på-følgende omsetning med natriumhydrogensulfitt i nærvær av kobber(I)-klorid som katalysator.
Utbytte: 68% av det teoretiske.
b) 6- klor- 2- klorkarbonyl- benzo[ b] tiofen- 3- sulfonsyreklorid Fremstilt analogt med eksempel lb) fra 2-karboksy-6-klor-benzo[b]tiofen-3-sulfonsyre-mononatriumsalt og fosfor(V)-klorid i nærvær av fos foroksydtriklorid i et utbytte på 72% av det teoretiske. Produktet som krystalliserte.ved avkjøling, ble anvendt i neste trinn uten videre rensning. c) 6- klor- 2- metoksykarbonyl- benzo[ b] tiofen- 3- sulfonsyreklorid Fremstilt analogt med eksempel lc) fra 6-klor-2-klorkarbonyl-benzot b] tiof en-3-sulfonsyreklorid og metanol ,i nærvær av kloroform.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 99-100°C efter omkrystallisering fra metanol.
IR (CH2C12): C=0 1740, S021170, 1375/cm
UV (etanol): A maks 256 (£ =0,37), 309 nm (€. = 0,29);
efter tilsetning av KOH: A maks 247 (£• = 0,35),
290 nm (E = 0,27
d) 6- klor- 3-[[( etoksykarbonylmetyl) metylaminolsulfonyl]-benzot b] tiofen- 2- karboksylsyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel ld) fra 6-klor-2-metoks.y-karbonyl-benzotb]tiofen-3-sulfonsyreklorid, sarcosin-metylester-hydroklorid og trietylamin i et utbytte på 61% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 77-78°C efter omkrystallisering fra metanol.
e) 7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H- t1 Ibenzotienot2, 3- el- 1, 2- tiazin-3- karboksylsyremetylester- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel le) fra 6-klor-3-[[(etoksy-karbonyl-metyl)metylamino]sulfonyl]-benzot b]tiofen-2-karboksylsyre-metylester ved omsetning med natriummetanolat i vannfri
metanol i et utbytte på 35% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 238-239°C (spaltning) efter omkrystallisering fra metanol.
IR (CH2Cl2): OH, bredt, assosiert;C=0 1660, S021150,
1350/cm
UV (etanol):mak<g>267. ( t = 0,15), 347 nm (£ = 0,60);
efter tilsetning av KOH: X maks<-2>33 (£ = 0,63), 296 (£ = 0,30) og 382 nm (£.. = 0,30)
lH-NMR (d6-DMS0): S 8,65 (lH-d, J=2 Hz, ar. H i 6-stilling);
8,27 (lH-d, J=9 Hz, ar. H i 9-stilling);
7,84 (lH-d av d, J=2 og 9 Hz, ar. H i 8-stilling); 4,01 (3H-s, 0CH3); 3,11
(3H-s, N-CH3)
Eksempel 34
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 4- metyl- 2- pyridyl)- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-t1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-pyridin i et utbytte på 50% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 232-233°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-diklorétan.
IR (KBr) : OH, NH bredt, assosiert, C=0 1650, S02 1150, 1340/cm UV (etanol):Amak<g><2>70 (£ =0,30), 300-330 (£. = 0,30), 395 nm (£ = 0,4) ;
efter tilsetning av KOH: Å maks 298 ^ °'41)'400 nm (£ = 0,4) .
lH-NMR (dg-DMSO): 6 14,70 (lH-s, utskiftbart H); 8,54 (lH-d,
J = 2 Hz, ar. H i 6-stilling); 8,32 (lH-d,
J = 6,6 Hz, ar. H i 6'-stilling); 8,18
(lH-d, J = 9 Hz, ar. H i 9-stilling); 7,9-
7,6 (2H-m; ar. H i 8- og 3 1-stilling);
7,37 (lH-d av d, J = 6,6 og 1,5 Hz, ar. H
i 5 '-stilling) ; 1 utskiftbart Fl ved ca.
3,5 til 5,0; 3,05 (3H-s, N-CH3); 2,58
(3H-s; ^C-CH3)
Eksempel 35
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 6- metyl- 2- pyridyl)- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-[l]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og 2-amino-6-metyl-pyridin i et utbytte på 50% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 245-246°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid/metanol (4:1).
IR (KBr): assosiert N-H resp. OH 3600 til 2300,
C = 0 1640, amid-II 1560, -S02-N- 1140, 1330/cm
UV (etanol): A maks (nøytral) 255-275 (E = 0,14); 375-380
(E = 0,22) nm;
^ mak. s(alkalisk) 300 (E = 0,38); 404 (E = 0,35 nm)
skulder ved 245 nm (E = 0,45)
(Konsentrasjon: 60^ug/ml; skikttykkelse: 0,2 cm)
<1>H-NMR (CDC13+ 10 % CF3C02<2>H; 80 MHz): 6 13,0 - 12,3 (2H,
bredt, utskiftbare protoner); 8,55-8,0 (4H-m;
ar. H); 7,8-7,4 (2H-m; ar. H); 3,08 (3H-s;
N-CH3); 2,83 (3H-s; C-CH3).
Eksempel 3 6
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 2- tiazolyl)- 2H-[ 1] benzotieno[ 2, 3- e] - 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylestér-1,1-dioksyd og 2-amino-tiazol i et utbytte på 5 6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 259-260°c (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 37
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 4- metyl- 2- tiazolyl)- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-[l]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metyles'ter-1,1-dioksyd og 2-amino-4-metyl-tiazol i et utbytte på 36% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 233-234°C (spaltning) efter omkrystallisering fra 1,2-dikloretan.
Eksempel 38
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N- ( 5- metyl- 2- tiazolyl) — 2I- I— [ 1 Jbenzotienot 2, 3- e]- 1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 . f ra 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-t1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og. 2-amino-5-metyl-tiazol i et utbytte på 42% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 261-262°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.
Eksempel 3 9
7- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( pyrazinyl)- 2H-[ 1] benzotienot 2, 3- e]-1, 2- tiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-klor-4-hydroksy-2-mety1-2H-Ll]benzotieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd og amino-pyrazin i et utbytte på 70% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 247-248°C (spaltning) efter omkrystallisering fra dimetylformamid.

Claims (5)

1- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive '4-hydroksy-2H[1]benzotienot2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd-derivater med den generelle formel
hvor R-^ betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, R2 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer, og betyr en aromatisk hydrokarbonrest med 6 til 10 karbonatomer eller en heteroaromatisk rest med 2 til 9 karbonatomer inne-holdende 1 eller 2 nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom, idet de nevnte aromatiske rester kan være substituert med 1 eller 2 alkylrester med 1 til 6 karbonatomer, med et halogenatom, med en hydroksy-, trifluormetyl- eller halogenfenylgruppe eller med en alkoksygruppe med 1-3 karbon atomer, og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at et 4-hydroksy-2H[1]benzotienot 2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksylsyre-derivat med den generelle formel hvor og R2 er som ovenfor angitt, og X betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en aralkoksygruppe med 7-10 karbonatomer, omsettes med et amin med den generelle formel
hvor R^ er som ovenfor angitt, og eventuelt overføres en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzotienot 2,3-e]-1, 2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl og R^ betyr 2-pyridyl. .
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-[1]benzotienot2 ,3 -e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr hydrogen, R2 betyr metyl og R^ betyr 4-metyl-2-pyridyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor betyr 7-klor,R2 betyr metyl og R^ betyr 6-metyl-2-pyridyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2,7-dimetyl-4-hydroksy-N-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R, betyr 7-metyl, R2 betyr metyl og R^ betyr 4-metyl-2-pyridyl.
NO792828A 1978-09-02 1979-08-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater NO792828L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782838377 DE2838377A1 (de) 1978-09-02 1978-09-02 Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792828L true NO792828L (no) 1980-03-04

Family

ID=6048562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792828A NO792828L (no) 1978-09-02 1979-08-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4259336A (no)
EP (1) EP0009142A1 (no)
JP (1) JPS5535086A (no)
AU (1) AU5046679A (no)
DE (1) DE2838377A1 (no)
DK (1) DK365879A (no)
ES (1) ES483711A1 (no)
FI (1) FI792721A (no)
GR (1) GR69999B (no)
IL (1) IL58155A0 (no)
NO (1) NO792828L (no)
PT (1) PT70134A (no)
YU (1) YU212279A (no)
ZA (1) ZA794618B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5811280A (en) 1979-06-13 1980-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazine derivatives
GR80576B (en) * 1983-10-17 1984-11-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4683306A (en) * 1984-07-13 1987-07-28 Yuhan Corporation Co., Ltd. Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives
JP2690742B2 (ja) * 1987-03-30 1997-12-17 第一製薬株式会社 複素環アミン誘導体
MX174093B (es) * 1987-06-10 1994-04-21 Pfizer 1,1-DIOXIDOS DE 3,4-DIHIDRO-2-ALQUIL-3-OXO-N-ARIL-2H[1] BENZOTIENO[3,2-e]-1,2-TIAZINO-4-CARBOXIAMIDA
EP1384723A1 (de) * 2002-07-26 2004-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue 4-Hydroxy-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47877A (en) * 1974-08-26 1978-10-31 Sparamedica Ag Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE2452946A1 (de) * 1974-11-08 1976-05-13 Merck Patent Gmbh Pyrazolidinone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2539112C2 (de) * 1975-09-03 1983-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SU623520A3 (ru) * 1976-09-07 1978-09-05 Ф.Гоффанн-Ля Рош И Ко Аг, (Фирма) Способ получени производных тиенотиазина
DE2704485A1 (de) * 1977-02-03 1978-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue 2,5-dihydro-1,2-thiazino eckige klammer auf 5,6-b eckige klammer zu indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU5046679A (en) 1980-03-13
GR69999B (no) 1982-07-23
ZA794618B (en) 1981-05-27
YU212279A (en) 1983-01-21
FI792721A (fi) 1980-03-03
PT70134A (de) 1979-09-01
IL58155A0 (en) 1979-12-30
DE2838377A1 (de) 1980-03-20
JPS5535086A (en) 1980-03-11
DK365879A (da) 1980-03-03
ES483711A1 (es) 1980-04-16
EP0009142A1 (de) 1980-04-02
US4259336A (en) 1981-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3071832B2 (ja) 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
KR100221041B1 (ko) 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물
FI96857C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
NO168303B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
JP2001510195A (ja) 縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用
NO311222B1 (no) Ortokondenserte pyrrolderivater, farmasöytiske preparater som inneholder disse, anvendelse av forbindelsene for fremstilling avfarmasöytiske preparater, og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene
CA3043942A1 (en) Urat1 inhibitors and applications thereof
WO2017173965A1 (zh) 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
ES2318727T3 (es) Nuevos derivados de oximas heterociclicas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como agentes hipoglucemicos e hipolipidemicos.
DK154297B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyridooe2,1-baa-quinazolinonderivater
DK163990B (da) Oxindol-3-carboxamid-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
WO2007062797A1 (en) Amino-substituted azo-heterocyclic compounds for treating inflammatory conditions
NO792828L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
NO764039L (no)
CA2437215A1 (en) Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4082757A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
US4187303A (en) Thiazine derivatives
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
NO143317B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tiazindioksyder
US4563452A (en) Derivatives of oxazinobenzothiazine-6,6-dioxide
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives