DK155009B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK155009B
DK155009B DK381283A DK381283A DK155009B DK 155009 B DK155009 B DK 155009B DK 381283 A DK381283 A DK 381283A DK 381283 A DK381283 A DK 381283A DK 155009 B DK155009 B DK 155009B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
trifluoromethyl
salts
dioxide
Prior art date
Application number
DK381283A
Other languages
English (en)
Other versions
DK381283D0 (da
DK381283A (da
DK155009C (da
Inventor
Rudolf Pfister
Paul Zeller
Dieter Binder
Otto Hromatka
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK381283D0 publication Critical patent/DK381283D0/da
Publication of DK381283A publication Critical patent/DK381283A/da
Publication of DK155009B publication Critical patent/DK155009B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155009C publication Critical patent/DK155009C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i
DK 155009 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-6-trifluormeth-yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid med formlen I
SOj /CH3
--T
F3C S j^NCO—NH—^ \ I
OH '-f eller farmaceutisk tolerable salte deraf.
5 Disse forbindelser er hidtil ukendte og udmærker sig ved at have værdifulde farmakodynamiske egenskaber.
Den tilsvarende 6-chlor-forbindelse og den tilsvarende, ved thio-phenringen usubstituerede forbindelse er kendt fra henholdsvis EP-B 1.113 og DK P 137.835. I sammenligning med disse kendte forbindelser 10 udviser 6-trifluormethylforbindelsen, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, en højere aktivitet og/eller et gunstigere forhold mellem ønskede og uønskede virkninger såsom toxicitet og/-eller ulcerogenitet.
Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af 15 forbindelsen med formlen I eller farmaceutisk tolerable salte deraf samt mellemprodukter til deres fremstilling.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "lavere alkyl" ligekæ-dede eller forgrenede carbonhydridgrupper med 1-7 carbonatomer, fx methyl eller ethyl.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
2
DK 155009 B
__Λ /“S
χΥ j
F3C S- ^ ^COOR
OH
hvor R betegner lavere alkyl, omsættes med 2-aminopyridin, og den vundne forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
Omsætningen ifølge opfindelsen kan foretages i nærværelse eller 5 fraværelse af et inert opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan anvendes carbonhydrider, fx benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider, fx chloroform, chlorbenzen, methylenchlorid eller carbontetrachlorid, eller dimethylformamid eller dioxan. Omsætningen foretages fortrinsvis under opvarmning, fortrinsvis ved reaktions-10 blandingens tilbagesvalingstemperatur eller smeltetemperatur.
Forbindelserne med formlen II er hidtil ukendte og udgør til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 1 et aspekt af den foreliggende opfindelse; de kan fx fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel III
__ ri
F XOOR
III
15 hvor R har den ovenfor anførte betydning, hvilke forbindelser hører til en i sig selv kendt stofklasse, ifølge nedenstående reaktion s skema og det senere følgende specifikke eksempel.
DK 155009 B
3
Reaktionsskema _/nh3+ci" -/S°2CI n-S °2-nh i f —* i jT * jr3L ^
F c/^S-^COOR F c^Ns^^COOR p COOR^COOR
3 3 3 III IV v .SO- β02 /CH3
_ nf T — JlCJ
Ρ3<,^3^\|;^·νοοοπ p3c^'s^'y^S:oob
OH OH
VI II
Forbindelsen med formlen I har et surt hydrogenatom og kan danne farmaceutisk tolerable salte med tilsvarende baser. Af sådanne salte kan fx nævnes alkalimetalsalte, fx lithium-, natrium- eller kaliumsalte; 5 jordal kalimetalsalte, fx magnesium- eller calciumsalte; samt salte med aminer såsom triethanolamin, diethylaminoethanol, triethylamin, tri-methylamin eller diethylamin. Forbindelsen med formlen I kan også danne farmaceutisk tolerable syreadditionssalte med stærke syrer, hvortil der især kan anvendes mineralsyrer såsom saltsyre.
10 Forbindelsen med formlen I samt salte deraf har antiinflammatoriske, analgetiske og antireumatiske virkninger. Disse værdifulde farmakologiske egenskaber kan bestemmes under anvendelse af standardmetoder, fx ved den kendte carrageenin-poteødemtest på rotter. I denne test fremkaldes en akut lokal betændelse i rottens højre bagpote ved 15 intradermal injektion af 0,1 ml af en 5%'s carrageeninopløsning. Det stof, der skal undersøges, administreres oralt, og potens diameter måles i mm (som udtryk for betændelsens heftighed).
Efter carrageenininjektionen administreres det stof, der skal undersøges, og 2, 3 og 4 timer efter carrageenininjektionen måles potedia-20 meteren. Den ødemhæmmende virkning beregnes på grundlag af for- 4
DK 155009 B
skellen i ødemintensitet mellem ubehandlede dyr og dyr, der er behandlet med det stof, der skal undersøges. ED3Q-Værdien er den dosis, som er nødvendig for at formindske diameteren af den ved carrageenin-injektion betændte pote med 30%. For forbindelsen med 5 formlen I er fundet en EDgQ-værdi på 1,91 mg/kg peroralt.
Nedenfor er anført resultater af forsøg, der er udført med dels i forbindelsen med formlen I (R = CF^), dels de kendte forbindelser, i idet i den forbindelse, der er beskrevet i EP-B 1.113, R = Cl, og i den forbindelse, der er beskrevet i DK P 137.835, R^ = H.
10 Forsøgsresultater __ ί s ϊ R^ V' C Λχ>-ΝΗ-< ).
OH
R1 A B C D X Y Z
CF3 1,91 250-500 13,3 0,09 6,96 130,89-261,78 195,94 15 Cl 2,01 312-625 2,42 0,11 1,20 155,22-310,95 233,09 H 3,22 312-625 44,2 4,1 13,73 96,89-194,10 145,50 A: Carrageen in-ødem, rotter, ED3q, mg/kg p.o.
20 B: 3-dages-toxicitet, mus, LD^q, mg/kg p.o.
C: Ulcerogenitet, rotter, UD^q, mg/kg p.o.
D: Hæmning af fedtsyre-cyclooxygenase, IC^q, μΜ X: Kvotient UD^q (test C): ED^q (test A) Y: Kvotient LD^q (test B): ED^q (test A) 25 Z: Middelværdi af Y's grænseværdier
DK 155009 B
5
Det fremgår af resultaterne, at forholdet C:A (jfr. X i tabellen med forsøgsresultater), dvs. forholdet mellem ulcerogenitet og ødemhæmmende virkning, er tydeligt gunstigere (næsten 6 gange) for trifluormethyI-forbindelsen end for chlorforbindelsen og kun lidt mere gunstig for trifluor-5 methyl-forbindelsen end for den usubstituerede forbindelse. Forholdet B:A (jfr. Y i tabellen med forsøgsresultater), dvs. forholdet mellem toxicitet og ødemhæmmende virkning, er noget gunstigere for trifluor-methyl-forbindelsen end for den usubstituerede forbindelse og kun uvæsentligt dårligere for trifluormethyl-forbindelsen end for chlorforbin-10 delsen.
Af de ovenfor diskuterede forhold fremgår det, at trifluormethyl-forbindelsen med formlen I har, alt efter hvilket kriterium der tages i betragtning, overlegen virkning i forhold til den tilsvarende chlorforbindelse og/eller den tilsvarende, ved thiophen-ringen usubstituerede forbindelse.
15 Forbindelsen med formlen I har en virkning, der kvalitativt ligner virkningen af phenylbutazon, som er kendt for sin terapeutiske anvendelse og egenskaber.
Forbindelsen med formlen I samt salte deraf kan anvendes som lægemiddel, fx i form af farmaceutiske præparater, som indeholder den i blanding med 20 et til enteral eller parenteral applikation egnet, farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof, fx vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylen-glycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, fx som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, i halvfast 25 form, fx som salver, eller i flydende form, fx som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, fx konserveringsmidler, stabilisatorer eller emulgatorer, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
30 Som ovenfor omtalt kan forbindelsen med formlen I fremstillet ifølge opfindelsen og de farmaceutisk tolerable salte deraf anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme, især til bekæmpelse eller forebyggelse af betændelser, smerter og reumatiske sygdomme. Doseringen af forbindelsen 6
DK 155009 B
med formlen I og de farmaceutisk tolerable salte deraf kan varieres inden for temmelig vide grænser og skal naturligvis i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle forhold. Generelt skulle en oral daglig dosis på ca. 5 - ca. 100 mg, fortrinsvis ca. 10 - ca. 30 mg, være passende til et 5 menneske.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempel.
EKSEMPEL
a) En opløsning af 172 g råt 3-amino-5-trifluormethylthiophen-2-carb-oxylsyreethylester-hydrochlorid [Monatshefte f. Chemie 105, 132 (1974)] i 10 lidt vand indstilles på alkalisk reaktion med natriumhydrogencarbonat, og det udfældede stof ekstraheres tre gange med hver gang 300 ml methylen-chlorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes.
Til den således vundne frie base (102 g) sættes en opløsning af 2 g 15 natrium i 800 ml absolut methanol, og den vundne opløsning opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 40 minutter. Efter afkøling tilsættes 6 ml iseddike, methanolet fjernes i vid udstrækning i vakuum, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddam-20 pes. Den olieagtige remanens inddampes yderligere to gange med noget benzen til fjernelse af resterende methylenchlorid og optages derefter i 600 ml absolut benzen. Til opløsningen sættes 3 teskefulde aktivkul, der frasuges, og der tilledes tør hydrogenchloridgas, indtil der er opnået fuldstændig udfældning. Det farveløse krystallinske 3-amino-5-trifluorme-25 thylthiophen-2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid frasuges, vaskes med benzen og tørres i luften.
b) 5,60 g (0,0217 mol) 3-amino-5-trifluormethylthiophen-2-carboxylsyreme-thylester-hydrochlorid optages portionsvis ved -2°C og under omrøring i 11,3 ml koncentreret saltsyre, hvorved der dannes en tyk grød. Derefter 30 tilledes ved mellem -5 og 0°C en opløsning af 1,51 g natriumnitrit i 2,7 ml vand i løbet af 1 1/2 time under suspensionens overflade, idet reaktions-
DK 155009 B
7 blandingen hen imod slutningen af tilsætningen bliver tyndtflydende. Der omrøres i yderligere 1 time ved -3°C, hvorefter opløsningen af det vund-ne diazoniumsalt på én gang sættes til en blanding af 2,4 ml mættet kobber-(ll)-chloridopløsning og 38 ml 30%'s svovldioxidopløsning i ised-5 dike, hvorved der straks indtræder heftig opskumning. Der omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter blandingen hældes på 70 ml isvand, og den udfældede olie ekstraheres fem gange med hver gang 50 ml methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter vaskes tre gange med hver gang 25 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i 10 vakuum. Den olieagtige remanens bestående af 3-chlorsulfonyl-5-trifluor-methylthiophen-2-carboxylsyre-methylester anvendes til næste reaktionstrin uden yderligere rensning.
c) 103,8 g (0,336 mol) 3-chlorsulfonyl-5-trifluormethylthiophen-2-carb-oxylsyre-methylester optages i 600 ml chloroform, og der tildryppes 68,05 15 g (0,765 mol) frisk destilleret glycinmethylester på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger 30°C, hvorefter der omrøres i yderligere 0,5 time ved stuetemperatur, og rekationsblandingen udrystes tre gange med hver gang 200 ml IN saltsyre. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens udrøres med 175 ml diiso-20 propylether, hvorved der fås 3-[(methoxycarbonylmethyl)sulfamoyl]-5-tri-fluormethylthiophen-2-carboxylsyre-methylester i form af farveløse krystaller, som frasuges og vaskes med diisopropylether. Efter omkrystallisation af diisopropylether smelter produktet ved 76-78°C.
d) En opløsning af 82,8 g (0,229 mol) 3-[(methoxycarbonylmethyl)sul-25 famoyl]-5-trifluormethylthiophen-2-carboxylsyre-methylester i 1,7 liter absolut tetrahyd rof uran afkøles til 3°C, og ved denne temperatur sættes der i løbet af 20 minutter portionsvis i alt 62,9 g (0,562 mol) kalium-tert.butylat. Derefter fjernes kølebadet, den tyktflydende røde grød omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter der ved højst 30°C i 30 vakuum afdestilleres så meget tetrahyd rof uran som muligt. Den pulver-agtige remanens optages i 1,4 liter isvand, tilsættes under omrøring 10 g aktivkul og afsuges over kiselgur. Filtratet indstilles på pH-værdi 2-3 med ca. 185 ml 3N saltsyre ved højst 5°C. Der omrøres i 0,5 time, hvorved det i starten olieagtigt forekommende råprodukt krystalliserer (efter 35 tilsætning af noget ether). Det udfældede råprodukt frasuges, vaskes 8
DK 155009 B
neutralt med vand, tørres natten over i vakuum ved 50°C og omkrystalliseres af methanol. Der fås 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-trifluormeth-yI-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid, smeltepunkt 168-170°C.
e) Til en til -2°C afkølet opløsning af 5,65 g (0,0172 mol) 4-hydroxy~3-5 methoxycarbonyl-6-trifluormethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1 -dioxid i 62 ml absolut dimethylformamid sættes under kraftig nitrogenstrøm portionsvis 0,87 g (0,0362 mol) natriumhydrid (vasket med benzen), der omrøres i yderligere 1 1/2 time ved 5°C, hvorefter blandingen på én gang tilsættes 1,49 ml (0,024 mol) methyliodid, hvorved temperaturen stiger til 10 ca. 5°C, og der omrøres i yderligere 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum. Remanensen fordeles mellem 2N saltsyre og methylenchlorid, den vandige fase udrystes yderligere tre gange med methylenchlorid, og de samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes. Den brune krystallinske remanens digereres med 15 ca. 50 ml ethanol, og de næsten farveløse krystaller frasuges og vaskes med methanol. Efter omkrystallisation af ethanol fås 4-hydroxy-3-meth-oxycarbonyl-2-methyl-6-trifluormethyl-2H-thieno[2,3-e] -1,2-thiazin-l, 1 -dioxid, smeltepunkt 178-180°C.
f) 4,25 g (0,0124 mol) 4-hydroxy-3-methoxycarbony!-2-methyl-6-trifluor-20 methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1 -dioxid opvarmes til kogning under tilbagesvaling under omrøring sammen med 1,54 g (0,0163 mol) 2-amino-pyridin i 192 ml xylen i 5 timer, hvorhos opløsningsmidlet langsomt afdes-tilleres og suppleres med frisk xylen. Der inddampes derefter i vakuum, den halvkrystallinske remanens digereres i ca. 40 ml dioxan, og de vund-25 ne gule krystaller frasuges og vaskes med dioxan. Råproduktet fordeles mellem 30 ml methylenchlorid og 40 ml vand, som indeholder 3 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning, faserne adskilles, til den vandige fase sættes 0,5 g aktivkul, og der filtreres gennem kiselgur, og filtratet opvarmes til 30°C og indstilles på pH-værdi 2 med ca. 2,7 ml 3N saltsyre (under 30 omrøring i 1 time). De udfældede gule, fine krystaller frasuges, vaskes med rigeligt vand og tørres i 8 timer i høj vakuum (0,1 mm Hg) ved 105°C. Der fås 4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-6-trifluormeth-yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid, smeltepunkt 230°C (sønderdeling).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-3-(2-py-ridylcarbamoyl)-6-trifiuormethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l, 1-dioxid med formlen I _/S02v /CH3 jrf i N=x F3C s ^ N:o—NH—{x \ i 5 eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II S°2 yCH3 i—il 'N /5 JL JL- f3c ^S- ^coor OH hvor R betegner lavere al kyl, omsættes med 2-aminopyridin, og den vundne forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk tolerabelt salt.
2. 4-Hydroxy-2-methyl-6-trifluormethyl-2H~thieno[2,3-e] -1,2-thiazin-l, 1 -10 dioxid-3-carboxylsyrederivater med den almene formel II _ .S°2^/CH3 ^coor OH hvor R betegner lavere alkyl, til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
DK381283A 1982-09-09 1983-08-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden DK155009C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH537782 1982-09-09
CH537782 1982-09-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK381283D0 DK381283D0 (da) 1983-08-19
DK381283A DK381283A (da) 1984-03-10
DK155009B true DK155009B (da) 1989-01-23
DK155009C DK155009C (da) 1989-06-05

Family

ID=4292544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK381283A DK155009C (da) 1982-09-09 1983-08-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4544655A (da)
EP (1) EP0103142B1 (da)
JP (1) JPS5967292A (da)
AT (1) ATE26720T1 (da)
AU (1) AU560973B2 (da)
CA (1) CA1217187A (da)
DE (1) DE3371082D1 (da)
DK (1) DK155009C (da)
IE (1) IE55942B1 (da)
IL (1) IL69628A (da)
NZ (1) NZ205475A (da)
PH (1) PH19692A (da)
ZA (1) ZA836546B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87951A (en) * 1987-10-29 1992-03-29 Chem Pharm Forsch Gmbh Carbonic acid esters of 6-chloro-4-(1-hydroxyethoxy)-2-methyl-n-(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATA39088A (de) 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT399880B (de) * 1992-07-03 1995-08-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
PT1401825E (pt) * 2001-06-11 2009-10-23 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
AT413944B (de) * 2003-05-27 2006-07-15 Binder Eva Dkfm Verwendung von oxicam-verbindungen
US7109232B2 (en) * 2004-03-08 2006-09-19 Simpson Biotech Co., Ltd. Compounds from Antrodia camphorata having anti-inflammatory and anti-tumor activity
CN105384676B (zh) * 2008-12-16 2019-05-07 桑诺维恩药品公司 三重再摄取抑制剂及其应用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47877A (en) * 1974-08-26 1978-10-31 Sparamedica Ag Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1217187A (en) 1987-01-27
ATE26720T1 (de) 1987-05-15
IL69628A0 (en) 1983-12-30
US4544655A (en) 1985-10-01
EP0103142A1 (de) 1984-03-21
DE3371082D1 (de) 1987-05-27
PH19692A (en) 1986-06-13
IE832108L (en) 1984-03-09
EP0103142B1 (de) 1987-04-22
AU1900783A (en) 1984-03-15
IE55942B1 (en) 1991-02-27
ZA836546B (en) 1984-04-25
DK381283D0 (da) 1983-08-19
IL69628A (en) 1986-09-30
NZ205475A (en) 1985-08-30
DK381283A (da) 1984-03-10
DK155009C (da) 1989-06-05
AU560973B2 (en) 1987-04-30
JPS5967292A (ja) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
FI63587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
US3962261A (en) 2,3,4,5-tetra hydro-5-oxo-1-benzothiepi n-4-carboxamide 1,1-dioxides
FI67378C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat
PL106076B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
US4230873A (en) Thiophene derivatives
NO743186L (da)
PL116596B1 (en) Process for preparing novel/1,3-diazacyclopent-2-en/-/2,1-b//1-thia-3-azacycloalkanes/
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
CA1312870C (en) Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents
US4127585A (en) Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US4187303A (en) Thiazine derivatives
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
JPH0246035B2 (da)
US3303191A (en) Novel 4-ketodihydro-2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides
US4177193A (en) Thienothiazine derivatives
SU797580A3 (ru) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
US4348519A (en) Thiazine derivatives
US4134898A (en) N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters
NO830611L (no) Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed