NO830611L - Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler - Google Patents

Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler

Info

Publication number
NO830611L
NO830611L NO830611A NO830611A NO830611L NO 830611 L NO830611 L NO 830611L NO 830611 A NO830611 A NO 830611A NO 830611 A NO830611 A NO 830611A NO 830611 L NO830611 L NO 830611L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
different
optionally
general formula
halogen
Prior art date
Application number
NO830611A
Other languages
English (en)
Inventor
Axel Ingendoh
Horst Meyer
Bernward Garthoff
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO830611L publication Critical patent/NO830611L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Nye imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider med den. generelle formel I. hvori R kan bety hydrogen, fenyl eller en hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt en gang med oksygen, NH, N-alkyl eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med halogen, R 2 betyr hydrogen eller resten CXR 8, idet 8 1 R har den for R angitte betydning, og idet X betyr 9 10 9 10 oksygen eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige, og har den for Rangitte betydning, 1 2 eller R og R betyr sammen en gruppe med den generelle formel =()(Y-R), idet Y betyr resten N-alkyl, 12 13 og R og R er like eller forskjellige og har den for Rangitte betydning. Rkan ha den for R^ angitte betydning eller kan bety fenyl, furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substi-4 5. tuert, R og R er like eller forskjellige og kan bety hydrogen eller alkyl, og Rogkan ha den for RT angitte betydning eller kan sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt ved et oksygen eller nitrogenatom, idet nitrogen even-. tuelt er substituert, og idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert, eller idet denne ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 eller 10 C-atomer. Det omtales forskjellige. fremgangsmåter til forbindelsenes fremstilling, nye mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling og deres .anvendelse i legemidler, spesielt i antihypertensiva, diuretika og uricosurika.

Description

Oppfinnelsen vedrører nye imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, forskjellige fremgangsmåter til deres fremstilling, nye mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, spesielt i antihypertensiva, diuretika og uricosurica..
Det er allerede kjent at bestemte imidazotiadiazoler har bio-logisk virkning, spesielt antitrombotiske og antimikrobielle egenskaper (sammenlign DE-OS 30 20 421).
Videre er det kjent at bestemte imidazotiadiazoler og imida-zotiazolsulfonamider har cerebrale virkninger (J.med. Chem., 1980, 117, IC. Barnisch et al.).
Den antihypertensive, diurétiske og uricosuriske virkning
av andre imidazoalkenkarboksylsyreamider er likeledes allerede nevnt (DE-OS 3 043 158).
Oppfinnelsen vedrører nye imidazotiadiazolalkenkårboksyl-syreamider med den generelle formel (I)
hvori
R"*" betyr hydrogen, aryl, substituert aryl eller en rettlinjet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen = , S, NH eller N-alkyl og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller SO~-alkyl,
8^8 1
R 9 betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R
angitte, betydning og med R 1 er lik eller forskjellig og
9 10
idet X betyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet
9 10
R og R er like eller forskjellige og hver gang har betydningen av R . og er lik eller forsjellig med R<1>eller betyr resten SOnR^'"'', idet n betyr 1 eller 2 og R"'""'' har den for R"*" angitte betydning og er lik eller forskjellig med R1 eller
12
R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R<12>)(Y-R<13>), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller 12 13 alkyl og R og R har hver den for R angitte betydning, er like eller forskjellige med hverandre og med R"<*>" og eventuelt med hverandre dannet under innbefatning av =C-Y en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et
heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl,
R 3 har den for R 1 angitte betydning og er lik eller forskjellig med B?~, eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituerte med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter av gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = 0, 1 eller 9 10 9 10 n
2) eller NR R , idet R og R har ovennevnte betydning,
R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
R^ betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl
8 8 n
(n = 0, 1 eller 2) eller CXR , idet X og R har den ovenfor angitte betydning og
6*7 1
R og R hver har den for R angitte betydning og er lik
eller forskjellig med B?~ eller sammen med nitrogenatomet danner et 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl,
og idet denne 3- til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3! eller 4 like eller forskjellige substi-
tuenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl
eller
idet denne ring kan være substituert med en eventuelt substituert aromatisk ring,
samt deres stereoisomere former av forskjellige enantiomere, diastereomere pg E/Z-isomere samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Fremstillingen av imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) foregår, idet
a) karbonylforbindelser med den generelle formel (II)
hvori
14
R -R har ovennevnte betydning,
omsettes med fosfonatforbindelser med den generelle formel (III)
hvori
5 7
R -R har den ovennevnte betydning,
og
14 15
R og R betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl, i nærvær av sterke baser og i inerte organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom -20 og 110°C, idet i tilfellet R 8 = CH-, og X = 0 fåes alkenkarboksylsyreamider
2
med den generelle formel (I) med R = H,
eller
b) alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel (I),
1 7 ,L ' 2
hvori R -Rhar ovennevnte betydning og R = hydrogen, omsettes i inerte organiske oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av en organisk base med egnede acyleringsmidler med den generelle formel (IV)
hvori
2' 2
R- har den ovenfor for R angitte betydning unntatt hydrogen eller
c) karbonylforbindelser med den generelle formel (II) omsettes i nærvær av sure eller basiske katalysatorer og
eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 200°C med acetamidderivater med den generelle formel (V)
hvori
R 5 , R 6 og R 7h'ar ovennevnte betydning,
eller
d) alkenkarboksylsyrer med den generelle formel (VI)
hvori
R -R har ovennevnte betydning,
amideres eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over det tilsvarende syreklorid, f.eks. (ved hjelp av tionylklorid) på vanlig måte i organiske inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom.20 og 150°C,
med aminer med den generelle formel (VII)
hvori
R og R har ovennevnte betydning.
Alt etter valg av utgangsstoffer.kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i stereoisomere former som forholder seg enten som bilde og speilbilde (enatiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Såvel antipodene som også racematene og diastereomerenblandingene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Racematene lar seg likeledes som diastereomerene på kjent måte oppdele i de rene stereoisomere (sammenlign E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Dessuten omfattes forbindelsen de ved dobbeltbindingen av sidekjeden mulige E/Z-isomere som fremstilles etter kjente fremgangsmåter eller kan overføres i hverandre etter kjente fremgangsmåter. Som kjent fremgangsmåte skal det f.eks. nevnes bestrålingen med UV-stråler.
De som utgangsforbindelser anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) er tidligere ikke kjent,
kan imidlertid fremstilles på analog måte etter kjente metoder fra imidazotiadiazoler med den generelle formel
(VIII)
hvori
13
R -R har ovennevnte betydning,
idet man omsetter de med dimetylformamid i nærvær av fosforoksyklorid ved temperaturer fra. 20-170°C (sammenlign f.eks. L. Pentimalli et al., Boll. Sei. Fac. Chim. Ind.. Bologna 23, 181 (1965), CA. 63, 17848 e (1965), D. Bower et al., J. Chem. Soc. 1955, 2834, A. Hetzheim et al., Chem. Ber. 103, 3533 (1970), H. Beyer et al., Z. Chem.
2, 152 (1962) og S. Kano, Yagukagu Zasski 92, 935 (1972)).
De som utgangsforbindelser anvendbare alkenkarboksylsyrer med den generelle formel (VI) er likeledes nye. De kan fremstilles etter kjénte metoder, idet
a) karbonylforbindelser med den generelle formel (II), 14
hvori R -R har den ovennevnte betydning, omsettes med fosfonatforbindelser med den generelle formel (IX)
hvori
5 14 15
R , R og R har ovennevnte betydning og
16
R betyr H, trialkyl- eller triarylsilyl eller betyr
14
en rest med samme betydning som R ,
i nærvær av sterke baser i inerte organiske oppløsningsmidler til alkenkarboksylsyrederivatene og disse forsåpes deretter med syrer eller lut til frie karboksylsyrer (sammenlign
W.S. Wadsworth et al., JACS 83, 1733 (1961)),
eller
b) karbonylforbindelser med den generelle formel (II), hvori 13 4
R -R har ovennevnte betydning, R. er lik hydrogen (alde-hyder)-, omsettes med malonsyrer med den generelle formel R<5->CH(COOH)2
hvori R^ har ovennevnte betydning, eller med meldrumsyre ' i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler (sammenlign C. Jones,
Org. Reactions, bind 15, s. 204 ff).
De som utgangsforbindelser anvendbare imidazotiadiazoler med den generelle formel (VIII) er kjent eller kan f.eks. fåes ved omsetning av 2-brom-5-amino-l,3,4-tiadiazol med a-halo-3 3 genketoner med den generelle formel Y-Cr^-CO-R , idet R har ovennevnte betydning og Y betyr Cl, Br eller J i organiske oppløsningsmidler og etterfølgende behandling med et over-skudd av aminer med den generelle formel I^N-R fulgt av en omsetning med acyleringsmidler med den generelle formel 8 18
R CXC1, idet R , R og X har ovennevnte betydning.
Hvis det ikke uttrykkelig er angitt annet betyr i foreliggende beskrivelse aryl en aromatisk hydrokarbonrest med 6-14 C-atomer, spesielt fenyl eller naftyl.
Den alifatiske hydrokarbonrest betyr en rettlinjet, forgrenet, cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 12 C-atomer, spesielt med inntil 6 C-atomer.
Alkyl betyr en mettet, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkylrest med inntil 10 C-atomer, spesielt med inntil 6 C-atomer.
Aralkyl inneholder fortrinnsvis en alkylengruppe med 1-4 C-atomer som er substituert med fenyl eller naftyl.
Alkoksy betyr fortrinnsvis en alkoksyrest med 1-12 C-atomer, spesielt med 1-6 C-atomer, som kan være rettlinjet eller forgrenet.
Halogen betyr fortrinnsvis fluor, klor eller brom.
Oppfinnelsens gjenstand er fortrinnsvis forbindelse med den generelle formel (I), hvori
R betyr hydrogen eller fenyl, som.eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, alkylmerkapto, alkylamino med hver gang 1-4 karbonatomer i alkyl- og alkoksyrestene eller med amino
eller
betyr en rettlinjet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer, spesielt med inntil 6 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt en eller to ganger med 0, N, NH, N-alkyl (1-4 C-atomer), N-fenyl eller N-benzyl og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkyl (1-4 C-atomer), trifluormetyl, halogen, fenyl eller alkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer eller med en dialkylaminorest, idet de to
alkylrester hver gang inneholder 1-4 karbonatomer eller idet de eventuelt med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, NH eller N-alkyl (1-4 C-atomer) og som eventuelt er substituert med halogen eller alkyl med 1-4 C-atomer,
2 8 8
R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for
R angitte betydning og er lik eller forskjellig med denne, og idet X betyr oksygen, svovel eller resten
9 10 9 10
NR R , idet R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fenyl, benzyl eller alkyl med 1-6 karbonatomer, "idet alkyl- og fenylresten eventuelt er substituert med halogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer eller betyr resten SO R 1, idet n betyr 1 eller
11 1 n 2 og R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"^, eller 1 2
R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel
12 13
=C(R )(Y-R ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller
12 13
N-alkyl med 1-4 C-atomer, og R og R hver er like eller forskjellige og har den for R^ angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"<*>" og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder: et heteroatom av gruppen oksygen, svovel, NH eller N-alkyl med 1-4 C-atomer,
3 1-
R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"<*>" eller betyr furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3
like eller forskjellige substituenter av gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n = 0, 1 eller 2), idet de nevnte alkyl-og -alkoksyrestene hver inneholder 1-4 karbonatomer,
R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
R^ betyr hydrogen, cyano, halogen, nitro, alkyl, SO -alkyl 8 n eller CXR , idet de nevnte alkylrester inneholder 1-4 karbonatomer og idet n, X og R 8 har ovennevnte betydning og
6 7 1
R og R har hver den for R angitte betydning og er lik
eller forskjellig med R"<*>",
eller
danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 7-leddet
mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1
eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl og idet denne 5- til 7-leddede ringen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl eller alkoksykarbonyl, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver inneholder 1-4 C-atomer eller
idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6-10 karbonatomer som på sin side kan være substituert med halogen, trifluormetyl, nitroalkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer,
samt deres stereoisomere former og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Spesielt å fremheve er forbindelser med den. generelle formel (I) , hvori
R?~betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt en gang med oksygen, NH, N-alkyl med 1-4 C-atomer eller N-benzyl og som eventuelt er substituert med halogen,
2 8 8 1 R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R
angitte betydning (lik eller forskjellig) og. idet X betyr
9 10 9 10
oksygen eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige og hver gang har den for R"*" angitte betydning,
eller
1 2
R og R sammen bétyr en gruppe med den generelle formel =C(R<12>)(Y-R<13>), idet Y betyr resten N-alkyl med 1-4 C-<12><13>atomer og R og R er like eller forskjellige og hver har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med r\ 3 1
R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"'" eller betyr fenyl, furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n = 0 eller 2), idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1-4 karbonatomer,
4 5
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
og
6 7 1
R og R har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R"*"
eller
danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med et oksygen- eller nitrogenatom, idet nitrogen eventuelt er substituert
med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller benzyl, og idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, benzyl, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver gang 1-4 karbonatomer,
eller
idet denne ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 eller 10 C-atomer,
samt deres stereoisomere former av de forskjellige enatiomere, diastereomere og Z/E-isomere samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsens gjenstand er også de som mellomprodukter anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) og alkenkarboksylsyrene med den generelle formel (VI) samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utmerker seg overraskende ved sterke biologiske virkninger. Spesielt har de utpregede diuretiske og saluretiske virkninger og kan derfor anvendes som diuretika, saluretika og antihypertensiva.
Ved dyreforsøk på mus, rotter resp. hunder viser det seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved oral applikasjon allerede ved doseringer under 10 mg/kg har en utpreget diuretisk og saluretisk virkning ved samtidig god tålbarhet. Ved kjennskap til teknikkens stand kunne disset fordelaktige egenskaper ikke ventes.
De overraskende og fordelaktige virkninger av forbindelsen ifølge oppfinnelsen lar seg fastslå etter følgende prøve-metoder: Blodtrykkvirkningen fastslås på gullbladhøytrykksrotter ifølge Breuninger, H. "Methoden zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforsch'.' 6, 222-225 (1965) .
<B>) 2iu£etisk_virknin2_E§_rotter
Fastende hannrotter i vekt på 150-250 g (SPF, Wistar, hver gang n = 4 par) behandles med 10 ml/kg p.o. tylose-suspersjon (0,5%) som kontroller resp. med 100 mg/kg p.o. prøvestoff i 10 ml/kg p.o. tylose-suspensjon ved hjelp av sluksonde. Dyrene bringes i stoffskiftebur og det bestemmes urin- og elektrolyttutskyllelse over 6 timer (Na + og K<+>bestemmelse: IL-flammefotometer).
C) 5iuretisk_virjcning_p_å_hunder
På fastende, våkne hunn-Beagle-hunder katetiseres urin-blæren og urin- og elektrolyttutskillelse bestemmes over 180 minutter (fraksjonert over hver "gang 30 minutter) . Dyrene får i løpet av denne tid over en permanent infu-sjon en elektrolyttoppløsning intravenøst og ved begynn-elsen av forsøket tilføres prøvestoff oralt i 1 ml/kg tylose-suspensjon (0,5%). Urinen analyseres på Na+, K<+>, klor, bikarbonat og pH.
°) 3iyE§£i§]S_YiE^Qi?12_Eå_Sy§
Fastende hann-SPF-mus i vekt på 2 0-25 g (n = 6x3 dyr/ bur) får 100 ml/kg tylose-suspensjon (0,5%) som kontroller resp. 100 mg/kg prøvestoff i tylose-suspensjon oralt tilført.
Utskillelsen av urin, Na<+>og K<+>resp. urinsyre bestemmes over 2 og 4 timer i stof f skif tebur."
E) ?§52iS^^_lE§t§S§222§EE^Y§_Eå_E2£ter
Til påvisning av uricosurisk virkning vises på våkne, fastende hannrotter (SPF-Wistar, vekt 180-250 g) inn-virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på fenol-rød-blodspeile. Etter metoden av Kreppel, E. (Med. exp. 1 (1959), 285-289) får hver gang 8 dyr 75 mg/kg fenolrødt i 5 ml/kg koksaltoppløsning intraperitonealt. etter at det på den 30 minutter på forhånd enten var administrert 10 mg/kg tylose-suspensjon (0,5%) som kontrolle eller 100 mg/kg prøvestoff i tylose-suspensjon. Plasma utvinnes ved punksjon av det retroorbitale veneplexus 30, 60 og 120 minutter etter inngivning.;av fenolrødt resp.- 60, 90 og 150 minutter etter stoffinngivning, blandes med NaOH og ekstinksjonen bestemmes ved 546 nm i fotometer (Eppendorf).
En potensiell uricosurisk virkning foreligger, når ekstink-sjonsverdiene er tydelig høyere enn i kontrollgruppen.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendbare som legemidler. De bevirker ved oral eller parenteral anvendelse en økning av vann- og saltutskillelse og kan derfor tjene til behandling av ødematøse og hypertone tilstander
og til utskylling av toksiske stoffer.
Dessuten kan forbindelsene anvendes ved akutt nyresvikt. Spesielt viser de også en fordelaktig uricosurisk virkning.
De nye forbindelser kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved skal
den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være til stede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-% av den samlede blanding, dvs, mengder som er tilstrekkelig til
å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer~med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle av anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt organisk oppløs-ningsmiddel anvendes som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis anføres:
vann, ikke-toksisk organisk oppløsningsmiddel som parafiner (f.eks. jord-oljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkoholglycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, leirjord, talkum, kritt) syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rørsukker, melkesukker og drue-sukker) , emulgeringsmidler som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer, f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol - etere, alkylsulfonater og arylsulfonater) , dispergeringsmiddel (f .eks., lignin-,; metylcellulose, stivelse og pol-yvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt.
I tilfelle oral anvendelse kan tabletter selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natrium-citrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelser, gelatin og lignende. Videre kan det medan-vendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eleksirer: som er tenkt for oral anvendelse kan de virksomme stoffer blandes foruten med de overnevnte hjelpestoffer med forskjellig smakforbedrere og fargestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes oppløs-ninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnde flytende bærematerialer som spesielt fordelaktig for tilfelle med parenteral anvendelse har det vist seg det faktum at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne i vann godt oppløselige salter. Disse salter fåes når man forener forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et egnet oppløs- ningsmiddel med den ekvimolare mengde av en ikké-toksisk uorganisk eller organisk base. Som eksempler skal nevnes: natronlut, kalilut, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, amino-tris-hydroksymetyl-metan, glukosamin, N-metylglukosamin. Slike salter kan også ha en øket betydning for den orale anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, idet de aksel-ererer eller forsinker resorbsjon alt etter ønske. Som eksempler skal det foruten de ovenfor allerede nevnte salter nevnes: magnesiumsalter, kalsiumsalter, aluminiumsalter og jernsalter.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved parenteral applikasjon å administrere mengder fra ca*. 0,05 til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,1 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 100 mg/ kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt, applikasjonsmåtens type, men også på grunn av dyre-typen og dens individuelle forhold overfor medikamenter respektiv typen av dets formulering og tidspunktet respektiv intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i få tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.
Disse angivelser gjelder såvel for anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i veterinær- som også i humanmedisin.
De ved gjennomføring av fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte fosfonatforbindelser med den generelle formel III er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder
Som sterke baser til anvendelse ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant a) skal det eksempelvis nevnes: Alkalihydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, li-tiumhydrid og alkalialkoholater soirv natriumetylat, kaliumetylat eller kaliummetylat eller alkalimetallalkyler som metyllitium eller butyllitium.
De ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant c) anvendte acetamidderivater med den generelle formel V er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (sml. a) Brit. Patent 715 896 (1954) CA. 49, 13290d (1955), b) Tysk patent 1 142 859
(1960), C. A. 59, 7377c (1963)).
Ved denne fremgangsmåtevariant c) anvendes fortrinnsvis sure eller basiske katalysatorer, hvorav det eksempelvis skal nevnes: basiske aminer som dialkylaminer, piperidiner eller pyridin eller uorganiske syrer, spesielt saltsyre eller kondensasjonsmidler som karboksylsyreanhydrider.
I henhold til fremgangsmåtevariant d) anvendte alkensyre med den generelle formel VI er tideligere ikke vært kjent,
lar seg imidlertid fremstille etter de ovenfor angitte fremgangsmåter på i og for seg kjent måte. Den for omsetningen med aminer hensiktsmessig aktivering av den fri karboksylgruppe foregår fortrinnsvis over det tilsvarende syrehalogenid, spesielt over det tilsvarende syreklorid under anvendelse av halogeniddannere som f. eks. tionylklorid, fosfortriklorid og fosforpentaklorid.
Ved alle fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen kan det
som fortynningsmidler anvendes de vanlige inerte organiske opp-løsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere, dietyleter, glykol-eter som glykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller alkoholer, som metanol, etanol, propanol, butanol, bensylalkohol eller sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, baser, som pyridin, chinolin, picolin eller hydrokarboner som bensen, toluen, xylen, samt dimetylformamid.
Ved fremstilling av alkensyre med den generelle formel VI benyttes for forsåpning av de tilsvarende estere som baser, fortrinnsvis: Alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, ka-liumhydroksyd, jordalkalihydroksyd som bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd.
Ved fremstillingen over aldehydene med den generelle formel II med R 4 lik hydrogen med malonsyre med den generelle formel R^-CHfCOOH^ anvendes fortrinnsvis som kondensasjons-middel: Pyridin, substituerte pyridinderiyater som dialkyl-aminopyridin, chinolin, isochinoliri,. dialkylaminer som dimetyl-amin, dibutylamin, pyrrolidin, piperidin, og tilsvarende nitrogen-holdige organiske baser.
De følgende eksempler A til G forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte imidazotiadiazoler med den generelle formel VIII (tabell 1).
Eksemplene H til L forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen anvendte karbonylforbindelser med den generelle formel. II (tabell 2).
De deretter følgende eksempler forklarer fremstillingen av imidazotiadiazolalkensyreamidene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I (tabell 3).
UtføreIseseksempler
Eksempler for fremstilling av imidazotiadiazoler med den generelle formel VIII
Eksempel A
2- metylamino- 6- fenylimidazo /~ 2, l- b7~ l, 3, 4- tiadiazol.
18,0 g 2-brom-5-amino-l,3,4-tiadiazol (0,1 mol) og 20,0 g w-bromacetofenon (0,1 mol) oppvarmes i 250 ml dimetylformamid 4,5 time ved 100°C. Etter avkjøling ved værelsestemperatur blandes med 100 ml isvann og utfellingen frasuges. Etter tørkning opptas i kloroform og etter tilsetning av eter omkrystalliseres. Rå 2-brom-6-fenylimidazo / 2,l-b/-l,3,4-tiadiazol oppvarmes deretter i 250 ml etanol med 25 ml 30 %-ig metyl-aminoppløsning i to timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utfeller man ved tilsetning av 200 ml vann, frasuger utfellingen og omkrystalliserer fra kloroform/eter.
Utbytte 12,6 g (55 %), sm.p. 177°C.
Eksempel B
N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-fenylimidazo £~ 2,l-b7-l,3,4-tiadiazol.
23,0 g 2-metylamino-6-fenyl-imidazo-/~2,l-b7-l,3,4-tiadiazol (0,1 mol) oppvarmes i 200 ml acetanhydrid til tilbake-løp. Etter avkjøling tilsetter man 200 ml eter, frasuger utfellingen og tørker. Utbytte 25,8 g (99 %) Sm.p. 280°C.
Eksempler for fremstilling av karbonylforbindelse med den generelle formel II
Eksempel H
N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-fenyl-imidazo- /~2,l-b7~l r 3,4-tiadiazol- 5- karbaldehyd.
27,2 g N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-fenyl-imidazo-/ 2 , l- b/- l, 3 ,4-tiadiazol (0,1 mol) haes ved vær el ses temperatur til en kald fremstilt oppløsning av 18 ml fosforoksyklorid i 300 ml tørr dimetylformamid og oppvarmes 4 5 minutter ved 80°C. Etter av-kjøling tilsetter man 25 0 ml isvann, frasuger og oppløser utfellingen i kloroform. Etter tørkning over natriumsulfat inn-dampes og omkrystalliseres etter tilsetning av eter.
Utbytte: 27,0 g (90 %), sm.p. 237°C.
Eksempler for fremstilling av imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I Eksempel 1
N-/ 8-(2-metylamino-6-fenylimidazo / 2,l-b/-l/3,4-tiadiazol-5-yl) - E- propenoyl/ piperidin.
Til 0,33 g natriumhydrid 80 .% (0,011 mol) (avoljet
med petroleter) i 100 ml toluen (vannfri) settes 2,9 g dietyl-fosfonoeddiksyrepiperidid (0,011 mol) og oppvarmes til 6 0°C inntil hydrogenutviklingen er avsluttet. Ved værelsestemperatur tilsettes 2,6 g N-acetyl-N-metyl-2-amino-6-f enyl-imidazo-/~2 , 1- b/-1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehyd og omrøres i en time ved 5 0°C.
Etter avkjøling blandes med 20 ml etanol og etter 3 0 minutter med 100 ml vann. Den organiske fase adskilles, den vandige fase ekstra-heres ennå to ganger med kloroform, og den organiske fase tør-
kes over natriumsulfat. Etter inndampning omkrystalliserer man fra kloroform/eter.
Utbytte 2,4 9 g (68 %) sm.p. 264°C.
Eksempel 2
N-/~B-(N-acetyl-N-metyl-2-amino-5-fenyl-imidazo-/~2,l-b/-l,3,4-tiadiazol- 5- yl) - E- propenoyl/- piperidin.
2,67 g N-3-(2-metylamino-6-fenyl-imidazo-/~2,l-b7-l,3,4-
tiadiazol-5-yl)-E-propenoyl-piperidin (0,01 mol) oppvarmes i 50 ml acetanhydrid i en time ved tilbakeløp. Etter avkjøling blandes med 50 ml eter og utfellingen frasuges.
o
Utbytte: 2,94 g (72 %) sm.p. 209 C.

Claims (11)

1. Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider med den
hvori R <1> betyr hydrogen, aryl, substituert aryl eller.en rettlinjet eller syklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S0„-alkyl, 8 8 1 R~ betyr hydrogen, eller resten CXR , idet R har den for R. angitte betydning og er lik eller forskjellige med R 1, idet X be- 9 10 9 10 tyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige, og hver gang har betydningen av R"<*>" og er lik eller forskjellig med R <1> , eller betyr resten SO R11, idet n 11 ~ 1 n betyr 1 eller 2, og R har den for R angitte betydning, og lik eller forskjellig med R" <*> ", eller
12 12 R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R ) (Y-R "13 ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller N-alkyl, og R <12>
13 1 og R hver.gang -har den for R angitte betydning, er like eller forskjellige med hverandre og med R" <*> " og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, R <3> har den for R"<1>" angitte betydning, og lik eller forskjellig med R , eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chino- linyl, isochinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = 0, 1 eller 2) eller NR9R10, idet 9 10 n ■ " R og R har overnevnte betydning, ' R 4 betyr hydrogen,trifluormetyl, eller alkyl, 5 R betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl (n = 8 8 ^ 0, 1 eller 2), eller CXR , idet X og R har overnevnte betydning, og R 6 og R 7 hver har den for R 1 angitte betydning, og er like eller forskjellige med R?-, eller sammen med nitrogenatomet danner en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3- til 8-leddet ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt substituert aromatisk ring, samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere, diastereomere og E/Z-isomere, samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R betyr hydrogen eller fenyl, som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, alkylmerkapto, alkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer i alkyl- og alkoksy-resten eller med amino, eller betyr en rettlinjet eller syklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer, spesielt med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt 1 eller 2 ganger med 0, N, NH, N-alkyl (1-4 C-atomer) N-fenyl eller N-bensyl og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkyl (1-4 C-atomer), trifluormetyl, halogen, fenyl eller alkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, eller med en dialkylaminorest, idet de to alkylrester hver inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller idet de eventuelt med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, NH, eller N-alkyl (1-4 C-atomer) og som eventuelt er substituert med halogen eller alkyl med inntil 4 C-atomer, 2 8 8 1 R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med denne, og ' 9 10 9 10 idet X betyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, fenyl, bensyl, eller alkyl med 1- 6 karbonatomer, idet alkyl- og fenylresten eventuelt er substituert med halogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller betyr resten SO R"*"1, idet n betyr 1 eller 2, 11 1 n og R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med , eller 12 12 R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R ) (Y-R<13> ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller N-alkyl (1-4 C-12 13 1 atomer), og R og R hver gang har deri for R angitte betydning, er like eller forskjellige fra hverandre og med R , og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl (1-4 C-atomer), 3 1 R har den for R angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R" '' , eller betyr fenyl, furyl, tienyi, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~ alkyl (n = 0, 1 eller 2), idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1-4 karbonatomer, R 4 betyr hydrogen,trifluormetyl eller alkyl, R <5> b8 etyr hydrogen, cyano, halogen, nitro, alkyl, SO^ -alkyl eller CXR , idet de nevnte alkylrester inneholder 1 til 4 karbonatomer, og idet n, X og R g har overnevnte betydning, og R 6 og R7 ' har hver gang den for R 1 angitte betydning, og er like eller forskjellige med R" <*> ", eller danner sammen med nitrogenatomet en 5- 7-leddet mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, og idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, eller alkoksykarbonyl, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang inneholder 1-4 C-atomer, eller -idet denne 5- til 7-leddete ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 - 10 karbonatomer, som på sin side kan være substituert med halogen, trifluormetyl, nitroalkyl eller alkoksy med hver gang 1 - 4 C-atomer, samt deres stereoisomere former og déres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter.
3. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R" <*> " betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt en gang med oksygen, NH, N-alkyl med 1 til 4 C-atomer eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med halogen, R <2> betyr hydrogen eller resten CXR <8> idet R <8> har den for R <1> angitte betydning, (like eller forskjellige) og idet X betyr oksygen eller 9 10 9 10 resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige og hver gang har den for R angitte betydning, eller R 1 og R <2> sammen ståo r for en gruppe med den generelle formel =C (R<12> ) 13 12 (Y-R ), idet Y betyr resten N-alkyl med 1 til 4 C-atomer, og R ogR<13> er like eller forskjellige, og hver gang har den for R <1> angitte betydning, og er like eller forskjellige med R"<*>" , R <3> har den for R <1> angite betydning, og er like eller forskjellige medR"<*>" , eller betyr fenyl, furyl, tienyl, pyrimidyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, fenyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n = 0 eller 2) idet de nevnte alkyl- eller alkoksyrester inneholder 1 til 4 karbonatomer, 4 5 R <p> g R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og 6 7-1 R og R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med R"'", eller sammen med nitrogenatomet danner en 5-7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med et oksygen- eller nitrogenatom eller nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller benzyl, idet denne 5- til 7-leddede ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, benzyl, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver 1-4 karbonatomer, eller idet denne ring eventuelt kan være kondensert med en aromatisk ring med 6 eller 10 C-atomer, samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere, diastereomere og Z/E-isomere, samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av imidazotiadiazol- alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I
hvori R <1> betyr hydrogen, aryl,. substituert aryl eller en rettlinjet eller syklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse forannevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S0_-alkyl, 2 8 8 1 R betyr hydrogen eller resten CXR , idet R har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med R"'", og idet 9 10 9 10 X betyr oksygen, svovel eller resten NR R , idet R og R er like eller forskjellige og hver gang har betydningen av R <1> og er like eller forskjellige med R1, eller betyr resten SG^R"*" , idet n betyr 1 eller 2, og R har den for R- <*-> angitte betydning, og er like eller forskjellige med R <1> , eller 12 12 R og R sammen betyr en gruppe med den generelle formel =C(R ) 13 12 (Y-R ), idet Y betyr oksygen, svovel, NH eller N-alkyl og R. 13 1 og R hver har den for R angitte betydning, er like eller forskjellige med hverandre og med R' '" , og eventuelt med hverandre under innbefatning av =C-Y danner en .5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, R 3 har den for R 1 angitte betydning, og er lik eller forskjellige med R"*", eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = o, 1 eller 2) eller NR9R10, idet 9 10 n R og R har den ovenfor angitte betydning, R<4> betyr hydrogen, trifluormetyl eller-alkyl, R^ betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl (n = 0, 8 8 n 1 eller 2) eller CXR ., idet X og R har overnevnte betydning, og 6 7 1 R og R hver har den for R angitte betydning, og er like eller forskjellige med R^", eller sammen med nitrogenatomet danner en 3 til 8-leddet mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder et eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3- til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt substituert aromatisk ring, samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere, diastereomere og E/Z-isomere, samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) karbonylforbindelser med den generelle formel II
hvori R 1 til R 4 har overnevnte betydning, omsettes med fosfonatforbindelse med den generelle formel III
hvori 5 7 R til R har overnevnte betydning, og
14 15 R og R betyr.eventuelt substituert alkyl eller aralkyl, i nærvær av sterke baser og inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 110°C, idet i tilfellet R <8> = CH3 og X = 0, alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I 2 med R = H, ellerb) alkankarboksylsyreamider med den generelle formel I, hvori R 1 til R7 ' har overnevnte betydning, og R 2 betyr hydrogen, omsetter inert oppløsningsmidde1 eventuelt i nærvær av en organisk base med egnede acyleringsmidler med.den generelle formel IV
hvori R 21 har den ovenfor for R 2 angitte betydning, men ikke betyr hydrogen, ellerc) Karbonylforbindelse med den generelle formel II omsettes i nærvær av sure eller basiske katalysatorer og eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 2 0 og 2 00°C med acetamidderivater med den generelle formel V
hvori r <5> , R og R har overnevnte betydning, eller d) Alkenkarboksylsyre med den generelle formel VI
hvori R"*" til R^ har overnevnte betydning, amideres med aminer med den generelle formel VII, hvori R 6 og R 7 har overnevnte betydning, eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over de tilsvarende syreklorid, f. eks. (med tionylklorid) på vanlig måte i organiske inerte oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 2 0 og 15 0°C, og de overføres eventuelt etter vanlige metoder til syreaddisjonssalter.
5. Forbindelser med den generelle formel I ifølae krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
6. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 overføres eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer i en egnet applikasjonsform.
8. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til bekjempelse av sykdommer.
9. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 i antihypertensiva, diuretika og urikosurika.
10. Karbonylforbindelse med den generelle formel II
14 hvori R til R har den i krav 1 angitte betydning.
11. Alkenkarboksylsyre med den generelle formel VI hvori r! til R^ har den i krav 1 angitte betydning.
NO830611A 1982-03-09 1983-02-22 Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler NO830611L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823208437 DE3208437A1 (de) 1982-03-09 1982-03-09 Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830611L true NO830611L (no) 1983-09-12

Family

ID=6157723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830611A NO830611L (no) 1982-03-09 1983-02-22 Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler

Country Status (12)

Country Link
US (4) US4585873A (no)
EP (1) EP0088323B1 (no)
JP (1) JPS58162593A (no)
AT (1) ATE26984T1 (no)
AU (1) AU1193483A (no)
CA (1) CA1215710A (no)
DE (2) DE3208437A1 (no)
DK (1) DK113283A (no)
ES (1) ES8401086A1 (no)
GR (1) GR77427B (no)
NO (1) NO830611L (no)
ZA (1) ZA831574B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005010215A1 (de) * 2005-03-05 2006-09-07 Bayer Cropscience Ag Heterobicyclische Acrylamide
PL2193133T3 (pl) 2007-09-27 2016-01-29 Fundacion Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazolotiadiazole do stosowania jako inhibitory kinazy białkowej
SI2414369T1 (sl) 2009-04-02 2015-12-31 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Derivati imidazo(2,1-b)(1,3,4)tiadiazola
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
CN114787167A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫病的化合物及组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946031A (en) * 1973-10-04 1976-03-23 Syntex Inc. 2-Substituted-1,2,4-thiadiazolo-[2,3-a]-benzimidazoles
DE2823686A1 (de) * 1978-05-31 1979-12-06 Bayer Ag Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole
NO811630L (no) * 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0088323A2 (de) 1983-09-14
US4709031A (en) 1987-11-24
ES520398A0 (es) 1983-12-01
US4585873A (en) 1986-04-29
JPS58162593A (ja) 1983-09-27
DK113283A (da) 1983-09-10
ES8401086A1 (es) 1983-12-01
EP0088323A3 (en) 1984-08-01
DE3371339D1 (en) 1987-06-11
US4703125A (en) 1987-10-27
DK113283D0 (da) 1983-03-08
DE3208437A1 (de) 1983-09-15
ZA831574B (en) 1983-12-28
US4657905A (en) 1987-04-14
CA1215710A (en) 1986-12-23
GR77427B (no) 1984-09-14
EP0088323B1 (de) 1987-05-06
AU1193483A (en) 1983-09-15
ATE26984T1 (de) 1987-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4252721A (en) Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same
US4399136A (en) Pyrazolopyridazine antihypertensives
WO2010132999A1 (en) Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
NO811630L (no) Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
US3472848A (en) 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
Thirtle 2-Mercaptopyridine
NO830611L (no) Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler
DK162999B (da) Imidazoquinazolinforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4054652A (en) Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
KR900004828B1 (ko) 페닐-나프티리딘의 제조방법
US4091105A (en) 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition
CS244145B2 (en) Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
US3787419A (en) N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
US4325952A (en) Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
US3752820A (en) Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives
US4397849A (en) Benzothiazine derivatives
CS227001B2 (en) Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives
US4588723A (en) Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments
KR840002139B1 (ko) 벤조퀴놀리진의 제조방법
US4399145A (en) Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use
US4167571A (en) Thiazoline derivatives