NO811630L

NO811630L - Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number: NO811630L
Application number: NO811630A
Authority: NO
Inventors: Horst Meyer; Harald Horstmann; Eike Moeller; Bernward Garthoff
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1980-05-29
Filing date: 1981-05-13
Publication date: 1981-11-30
Also published as: IL62960A0; ES502573A0; FI811630L; HU186887B; DE3173607D1; US4444770A; PT73058B; IL62960A; EP0041215A3; CA1188690A; DK233281A; EP0041215A2; AU7090081A; EP0041215B1; PT73058A; GR74557B; FI70900B; ES8203897A1; AU543307B2; NO854688L

Description

Oppfinnelsen vedrører nye imidazoazolalkensyreamider, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, nye mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling og anvendelsen av imidazo-alken-syreamider i legemidler, spesielt i antihyperten siva, diuretika og uricosurica.

Det er allerede kjent at bestemte imidazotia-diaxoler har biologiske virkninger, spesielt antitrombotiske og antimikrobielle egenskaper, (sml. DE-OS 2 823 682).

Videre er det kjent at bestemte imidazo-tia-diazoler og imidazo-tiazolsulfonamider har serebrale virkninger, (J. med. Chem. 1 980, 1 17, I. C. Barnisch et al).

Oppfinnelsen vedrører imidazoazolalkensyreamider med den generelle formel I

hvori

X betyr N eller CH,

Y betyr S, 0, NH eller N-alkyl,

R 1 og R 2 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl, eventuelt substituert med fenyl, cyano, hydroksyl eller halogen, idet karbonkjeden av alkylresten eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-alkyl eller N-aralkyl, eller en fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl- eller pyridylring, som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl eller S0n-alkyl (n = 0 til 2), eller en SO -alkylgruppe, idet n betyr spesiélt tall fra 0 til 2,

eller resten

idet R' og R" er like eller forskjellige, og

hver betyr hydrogen, aralkyl, aryl eller alkyl, idet alkylrestene på sin side kan være avbrutt med 0, S NH eller N-alkyl, eller idet R' og R" sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 7-leddet ring som på sin side eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen 0, S eller NH, idet nitrogenet kan være substituert med alkyl, aryl eller aralkyl, eller

resten C0R,M , idet R"' betyr hydrogen, hydroksyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkenoksy, alkinyl, aralkoksy, aryloksy

eller

og idet R' og R" 'har overnevnte betydning,

R 3 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,

R^" betyr hydrogen, cyano, halogen, nitro eller S0n~alkyl, idet n betyr et helt tall fra 0 til 2, eller alkoksy eller

rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl idet karbonkjeden av alkylresten eventuelt er substituert med halogen eller cyano og eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl, eller resten C0R,<M>idet R"' har den ovenfor definisjon av R 1 og R<2>angitte betydning og kan være identisk eller forskjellig, og

R 5 beytr en aminogruppe med formel'

hvori

a) R betyr hydrogen, aryl eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl,

NH, N-aryl eller N-aralkyl og som eventuelt e.r substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl., trif luormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbruttimed et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse overnevnte alkyl- og f enyl - rester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller SC^-alkyl, eller b) R 6 sammen med R 7 danner med nitrogenatomet en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, idet denne 3- til 8-leddete ring kan være substituert med 1 til 4. like eller forskjellige substituenter fra gruppen akyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med eventuelt substituert aromatisk ring,

c) R n har den under punkt a) angitte betydning for

6 7 6

R , idet R og R kan være like eller forskjellige, eller

dR) . En av de to restene R 6 eller R 7 betyr gruppen

idet disse rester R 6' og R 7' har den under ) og b) an-

gitte betydning for R 6 og R 7 (hydraziner)

og deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter, samt deres stereoisomere former i form a v en enantiomere, diastereomere og Z/E-isomere.

Fremstillingen av imidazo-alken-syreamider med den generelle formel (I) fåregår idet

a) Karbonylforbindelser med den generelle formel

II

hvori

X, Y, R 1 , R<2>o' g R<3>har overnevnte betydning

omsettes i nærvær av sterke baser og inerte organiske opp-løsningsmidler ved temperaturer mellom -20°C og +40°C med fosfonatforbindelser med den generelle formel (III)

hvori

R^ og R^ har overnevnte betydning, og R^ og R^ betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl,eller

b) karbonylforbindelser med den generelle formel (II) omsettes i nærvær av sure eller basiske katalysatorer

og eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 200°C med acetamidderivater med den generelle formel IV

hvori

R* L og R 5 har overnevnte betydning eller;c) alkensyre med den generelle formel V ; ; hvori;12 3L;X, Y, R , R , R og RH har overnevnte betydning;amideres eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over tilsvarende syrehalogenid på vanlig måte, eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler med temperaturer mellom 20 og 150°C med aminer med den generelle formel VI ; ; hvori;R og R har overnevnte betydning.;Alt etter valg av utgangsstoffer kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen eksistere i stereoisomere former som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enatantiomere) eller ikke forholder seg som bilde os speilbilde (diastereomere). Såvel antipodene som også racemformene som også diastereomerblandinger omfattes av oppfinnelsen. Racemformene lar seg likeledes som diastereomere på kjent måte opp-dele i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (sml, f. eks. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962). ;Dessuten omfatter de ved dobbeltbindingen av sidekjeden mulige Z/E-isomere som fremstilles etter kjente fremgangsmåter eller kan overføres i hverandre etter kjente fremgangsmåter. ;De som utgangsforbindelser anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) er hittil ikke kjent, men kan imidlertid fremstilles på analog måte etter følgende kjente metoder: ;Metode a);L. Pentiamalli et al, Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 181 (1965), se Chem. Abstr. 63»17848 e (196$). ;Metode b);D. Bower et al, J..Chem. Soc 1 955, 2834.;Metode c);A. Hetzheim et al, Chem.Ber. 103, 3533 (1970). ;Metode d);H. Beyer et al, Z. Chem. 2, 152 (1962).;Metode e);S. Kano, Yakugku Zasski 92, 935 (1982). ;Oppfinnelsen - vedrører således også nye forbindelser med den generelle formel II hvori X, Y, R 1 , R 2og R J har en betydning som er angitt for disse substituenter for forbindelser med den generelle formel I. ;De som utgangsforbindelser anvendbare alkensyre med den generelle formel V er nye. De kan fremstilles etter kjente- metoder idet ;a) Karbonylforbindelser med den generelle formel (II) ; ; hvori ;12 3 ;X, Y, R , R og R har overnevnte betydning;omsettes med fosfonatforbindelse med den generelle formel ; ; hvori;R\ L R 8 og R 9 har overnevnte betydning, og;R' betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl;til alkensyreestere, og disse kan i nærvær av baser forsåpes til de tilsvarende alkensyrer med den generelle formel V (sml. W. S. Wadsworth et al, Jacs 83»1733 (1961)), eller ;o. ;b) for det tilfellet at R betyr hydrogen, konden-serer aldehydet med den generelle formel VIII ; ; hvori;1 2 ;X, Y, R og R har overnevnte betydning ;med malonsyrer med den generelle formel IX ; ; hvori;R^ har overnevnte betydning,;i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler (sml. G. Jones, Org. Reactions, Vol. 15, s. 204 ff). ;Blandt forbindelsen ifølge oppfinnelsen skal det fortrinnsvis nevnes forbindelsene med formel I hvori X betyr N eller CH, ;Y betyr S, 0, NH eller N-alkyl med 1 til 4 karbonatomer,;R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med fenyl, cyano, hydroksyl, fluor, klor eller brom, idet karbonkjeden av alkylresten eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller N-benzyl, eller ;betyr en fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinoyl-, eller pyridylring som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, trifluormetyl, fluor, klor, brom, alkyl, alkoksy eller S0n -alkyl (n = 0, ;1 eller 2) idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver gang ;inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller;betyr en S0n-alkylgruppe idet n og alkyl har overnevnte be- ;tydning, eller ;betyr resten-. ; idet R' og R" er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, benzyl, fenyl eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer idet alkylrestene på sin side kan være avbrutt med 0, S eller N-alkyl (1-4 C-atomer) eller idet R' eller R" sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 7-leddet ring som på sin side kan inneholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, eller betyr resten C0R,<M>idet R"' betyr hydrogen, hydroksyl, alkyl, alkoksy med hver gang 1 til 6 C-atomer, fenoksy, benzyloksy, alkenoksy med inntil 4 C-atomer eller re sten ; idet R' og R" har overnevnte betydning, ;R^ betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, ;R^" betyr hydrogen, cyano, nitro, fluor, klor, brom eller S0n-alkyl (1-4 C-atomer, n = 0, 1 eller 2) ;eller betyr alkoksy med 1 til 4 C-atomer, eller betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang inntil 6 C-atomer, idet alkylresten ;eventuelt er substituert med fluor, klor, brom eller cyano og eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-benzyl eller N-alkyl (1-4- C-atomer) eller ;betyr resten C0R,<M>, idet R,<M>har den ovenfor i definisjonen ;1 2 ;av R og R angitte betydning, eller;kan være identiske eller forskjellige med denne, og R betyr en aminogruppe med formel ; ; hvori;a) R^ betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet, forgrenet, cyklisk, mettet eller umettet ali£atisk hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl (1-4 C-atomer) NH, N-fenyl eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, fluor, klor, brom, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkyl- ;og alkoksyresten idet de to alkylrester eventuelt med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med 0, S, NH eller N-alkyl (1-4 C-atomer) og idet overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, alkoksy eller SO^-alkyl med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkyl-og alkoksyresten, eller ;b) R<6>sammen med R<7>danner med nitrogenatomet en 4- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 ;ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl (1-4 C-atomer), fenyl eller benzyl, og idet den i 4- til 7-leddede ring kan.være substituert med 1 til 4 ;like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, tr if luormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, hydr oksyal kyl, alkoksyalkyl eller alkoksykarbonyl med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, eller idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt med fluor, klor, brom, nitro eller hydroksy substituert aromatisk•ring, ;c) R 7 har den under a) angitte betydning for R 6,;7 6 ;idet R og R kan være like eller forskjellige, eller ;d) en av de to rester R 6 eller R 7 betyr gruppen ; ; idet restene R 6' og R<7>'har den under a) og b) angitte betydning for R 6 og R 7 (hydraziner) ;samt deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter, samt deres stereoisomere former. ;Av spesiell interesse er forbindelse med den generelle formel I hvori ;X betyr N eller CH,;Y betyr S, 0 eller NH,;R 1 og R 2er like eller forskjellige og hver gang betyr hydrogen, tr if luormetyl, fenyl,' alkyl eller alkenyl med inntil 6 karbonatomer eventuelt substituert med fluor, klor, hydroksyl, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 2 karbonatomer eller pyridyl, tienyl, furyl, naftyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl eller isochinolyl, eller ;betyr resten ; idet R' og R" er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, benzyl, fenyl eller rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl med inntil 6 karbonatomer, idet alkylresten på sin side kan være avbrutt med 0, S eller N-alkyl (1-2 C-atomer) eller idet R' eller R" sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som på sin side kan inneholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra.gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1 til 2 karbonatomer, fenyl eller benzyl, eller betyr resten C0R,M , idet R"' betyr hydrogen, hydroksyl, alkyl, alkoksy med hver gang inntil U karbonatomer, fenoksy, benzyl.-oksy eller resten ; idet R' og R" har overnevnte betydning,;R 3 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, ;R* betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 karbonatomer, eventuelt avbrutt med oksygen og eventuelt substituert med fluor, klor eller cyano,eller

betyr cyano, nitro eller resten COR"idet RIM har den

1 2

ovenfor i definisjonen av R og R angitte betydning, eller betyr SO n -alkyl (n = 0 eller 2) med 1 ^til U karbonatomer i

alkyldelen, og

R 5 betyr en aminogruppe med formel

hvori

a) R betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet, forgrenet, cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest

med inntil 10 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, NH, N-fenyl eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, fluor, klor, brom,fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino med hver gang 1 til U C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, idet de to alkylrester eventuelt med N-atomet danner en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er avbrutt med 0, S.eller NH, og idet overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, trif luormetyl, alkyl, alkoksy eller S02~alkyl med hver gang 1 til U C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, eller

b) R 6 sammen med R 7 danner med nitrogenatomet en U- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2

ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl (1-2 C-atomer), fenyl eller benzyl, og idet denne 4- til 7-leddede ring kan være substituert med 1 til

4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, tr if luormetyl, alkyl, hydr oksyal kyl, alkoksyalkyl eller alkoksykarbonyl med hver gang 1 til A C-atomer i alkyl- .og alkoksyresten, eller

idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt med fluor,

klor, nitro eller hydroksy substituert aromatisk ring,

c) R 7 har den under a) angitte betydning for R 6, 7fi

idet R og R kan være like eller forskjellige, eller

d)

en av de to rester R eller R betyr gruppen

idet

restene R og R har den under aj og b) angitte betydning for R 6 og R 7 (hydraziner)

og deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter samt deres stereoisomere former.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utmerker seg overraskende med sterke biologiske virkninger. Spesielt har de utpreget diuretisk og saluretisk virkninger, og kan derfor anvendes som diuretika, saluretika og antihypertensiva. Ved dyreforsøk på mus, rotter, resp. hunder, viser det seg

at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ved oral applikasjon allerede ved doseringer under 10 mg/kg har en. utpreget diuretisk og saluretisk virkning med samtidig god tålbarhet. Ved kjennskap til teknikkens stand, kunne disse fordelaktige egenskaper ikke ventes.

De overraskende fordelaktige virkningene ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, lar seg påvise etter følgende prøvemåter:

A) Antihypertensiv virkning på rotter.

Blodtrykkvirkning ble fastslått på gullblad-høytrykksrotter ifølge Breuningér, H. Methode zur unblutingen Messung des Blutdruckes an Kleintiern, Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965).

B) Diuretisk virkning på rotter.

Fastende hanrotter i vekt fra 150 til 2 50 g (SPF, Wistar, hver gang n = U par) behandles med 10 ml/kg p.o.

.Tylose-suspensjon (0,5 %) som kontroller resp, med 100 mg/kg p.o. prøvestoff i 10 ml/kg p.o. Tylose-suspensjon ved hjelp av sliiksonde. Dyrene anbringes i stoffskiftebur, og urin-

og elektrolytutskillelse bestemmes over 6 timer (Na og K

bestemmelse: IL-flammefotometer)..

C) Diuretisk virkning på hund.

På fastende, våkne Beagle-hunder katetiseres urinblæren og urin- og elektrolytutskillelse bestemmes over 180 minutter (fraksjonert over hver gang 30 minutter).

Dyrene får i løpet av. denne tid over en perma-nent infusjon en elektrolytoppløsning intravenøst og ved begynnelsen av forsøket prøvstoffet i 1.ml/kg tylose-suspensjon ( 0, 5%) tilført oralt.

Urinen analyseres på Na<+>, K + , klor, bikarbonat

og pH.

D) Diuretisk virkning på mus.

Fastende han-SPF-mus i vekt fra 20 til 25 g

(n = 6x3 dyr/bur) får 100 ml/kg tylose-suspensjon (0,5$)

som kontroller, resp. 100 mg/kg prøvestoff i tylose suspensjon tilført oralt.

Utskillelse av urinen Na og K resp. urinsyre bestemmes over 2 og i timer i stoffskiftebur.

E) Fenolrød- retensjonsprøve på rotter.

Til påvisning av uricosurisk virkning, vises

på våkne fastende hanrotter (SPF-Wistar, vekt 180 til 250 g) innvirkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på fenolrød-blodspeilet. Etter metoden av Kreppel, E. (Med. exp. 1, (1 959), 285-289) og i hver gang 8 dyr 75 mg/kg fenolrød i 5 ml/kg kokesaltoppløsning intraperitonealt, etter at det til dem 30 minutter på forhånd enten var blitt administrert 10 mg/kg tylose suspensjon ( 0, 5%) som kontroller eller 100 mg/kg prøvestoff i tylose-suspensjon. Plasma utvinnes ved punksjon av den retroorbitale veneplexus 30, 60 og 120 minutter etter inngivning av fenolrød, resp. 60, 90

og 150 minutter etter stoffinngivning, blandes med NaOH

og ekstinks j onen bestemmes ved 54-6 nm i fotometer (Eppendorf).

En potensiell uricosurisk virkning foreligger

når ekstinksjonsverdiene er signifikant høyere enn i kontrollgruppen.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er stoffer anvendbare som legemidler. De bevirker ved oral og parenteral anvending en økning av vann- og saltut-skillelse, og kan derfor tjene til behandling av ødematøs og hypertone tilstander, og til utskillelse av toksiske stoffer.

Dessuten kan forbindelsen anvendes ved akutt nyresvikt. Spesielt viser de også en fordelaktig uricosurisk virkning.

De nye forbindelsene kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger linder anvendelse av inerte ikke-toksisk farma-søytiske egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt# i den samlede blanding, d.v.s. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.

Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler idet f. eks. i tilfelle anvendelse av vann.som fortynningsmiddel kan det eventuelt an-'vendes organiske oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsnings-middel.

Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres: Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner (f. eks. jordoljefraksjoner), planteoljer,

(f. eks. jordnøtt/sesamolje), alkoholer, (f. eks. etylalkohol, glycerol), glykoler, (f. eks. propylenglykol, polyetylen-glykol), faste bærestoffer som f. eks. naturlig stenmel,

(f. eks. kaolin, leirjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel, (f. eks. høydisperse kiselsyre, silikater), sukker, (f.eks. rør-, melke- og druesukker), e mulgering smiddel som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer, (f. eks. polyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkyl-sulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler, (f. eks. lignin, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrolidon) og

gjkidemidler (f. eks. magnesiumstearat,talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).

Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis, oralt eller parenteralt.

I tilfelle av oral anvendelse, kan tabletter selvsagt for uten i nevnte bærestoffer også inneholde til-setninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsium-fosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potet stivel se, gelatiner o.l. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabeletteringen. •I tilfelle vandigesuspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer for uten med de overnevnte hjelpestoffer blandes med forskjellig smaksforbedrere og farvestoffer.

For tilfellet parenteral anvendelse, kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer. Som spesielt fordelaktig for tilfellet parenteral anvendelse har det vist seg det faktum at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i vann formår å danne godt oppløselige salter. Disse salter fåes når man forener forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i et egnet oppiøsningsmiddel med den ekvimolare mengde av et ikke-toksisk uorganisk eller organisk base.

Som eksempler skal nevnes: Natronlut, kalilut, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, amino-tris-hydroksymetyl-metan, glukosamin, N-metylglukosamin. Slike salter kan også for den orale anvendelse av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ha øket betydning, idet de aksellerer, resp, for-sinker resorpsjonen alt etter ønske. Som eksempler skal det foruten de ovenfor allerede nevnte salter nevnes: Magnesiumsalter, kalsiumsalter, aluminiumsalter og jernsalter.

Vanligvis har.det vist seg fordelaktig ved parenteral applikasjon å administrere mengder fra ca. 0,05

til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt/dag for oppnåelse, av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,1 til 500 mg/kg, for-

trinnsvis 0,5 til 100 mg/kg legemsvekt/dag.

Likevel kan det eventuelt være nødvendig å av-vike fra de nevnte mengder, nemlig ved avhengighet av for-søksdyrets legemsvekt resp. applikasjonstypen, men også

på grunn av dyretypen og dens individuelle forhold over-

for medikamenter, resp. typen av dets formulering og tids-punktet, resp. intervallet, hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemengde mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfellet appliksajon av større mengder kan det være å anbefale å for-dele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.

Disse angivelser gjelder såvel for anvendelsen

av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i veterinær-som også i humanmedisin.

De ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte fosfonatforbindelsermed den generelle formel III er kjent, eller kan fremstilles etter kjente metoder (sml. I. Shahak et al, Isr. J. Chem. 7 585 (1969)).

Som sterke baser for anvendelse ved gjennom-føring av fremgangsmåtevariant a) skal det eksempelvis nevnes: alkalihydrider, som natriumhydrid, kaliumhydrid,. litiumhydrid og alkalialkoholater som natriumetylat, kalium-etylat eller kaliummetylat eller alkalimetallalkyler som metyllitium eller butyllitium.

De ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant

b) anvendte acetamidderivater med den generelle formel IV

er kjent, eller kan fremstilles etter kjente metoder (sml.

a) Brit. pat. 715 896 Chem. Ab. 49, 132 90d (1 955), b) Tysk pat.

1 U2 859 Chem, Ab. 59, 7377c0963))•

Ved denne fremgangsmåtevariant b) anvendes fortrinnsvis sure .eller basiske katalysatorer hvorav det eksempelvis skal nevnes: Basiske aminer som dialkylaminer, piperidin eller pyridin eller uorganiske syrer, spesielt saltsyre eller kondensasjonsmidler som karboksylsyreanhydrid.

De i henhold til fremgangsmåtevariant c) anvendte alkensyrer med den generelle formel V har hittil ikke vært kjent, lar seg imidlertid fremstilles etter ovenfor angitte fremangsmåte på i og for seg kjent måte. Ved den for. omsetning med aminer med den generelle formel VI hensikts-messig aktivering av den fri karboksylgruppe foregår fortrinnsvis over det tilsvarende syrehalogenid, spesielt over det tilsvarende syreklorid under anvendelse av halogenid-dannere som f. eks. tionylklorid, fosfortriklorid og fosfor-pentaklorid.

Ved alle fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen kan det som fortynningsmiddel anvendes vanlige inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis eter som di-etyleter, glykoletere som glykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol eller sulfoksyder som di-metylsulfoksyd, baser, som pyridin, chinolin, piccolin eller hydrokarboner som benzen, toluén, xylen, samt dimetylforrna-mid.

Ved fremstillingen av alkensyrene med den generelle formel V benyttes for forsåpning av de tilsvarende estere som baser, fortrinnsvis: Alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, jordålkalihydroksyd som bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd.

Ved fremstillingen over aldehydene av den generelle formel Vill med malonsyre med den generelle formel IX, anvendes fortrinnsvis som kondensasjonsmiddel: Pyridin, substituerte pyridinderivater som dialkylaminpyridin, chinolin, isochinolin, dialkylaminer, som dimetylamin, dibutyl-amin, pyrrolidin, piperidin og lignende nitrogenholdige organiske baser.

De følgende eksempler 1 til 17 k forklarer fremstillingen av de i følge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte karbonylforbindelser med den generelle formel II (tabell 1).

Eksemplene 18 til 33 m forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen anvendte alkenkarboksylsyre med den generelle formel V ( tabell 2).

De deretter følgende eksempler fra nr. 34- for klarer fremstillingen av imidazoazolalkensyreamidene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen ( tabell 3).

Eksempler for fremstilling av karbonylforbindelser med den generelle formel II.

Eksempel 1

2 -metyl -6-fenyl -imidazo /2, 1 -b_7-1 v' 3 - 4-tiadiazol-5-carbaldehyd

Etter avkjøling dryppes til 180 ml dimetylformamid 60 ml fosforoksyklorid. Deretter tilsetter man ytterligere 4-00 ml dimetylf or mamid og 130 g (0,6 mol) 2-metyl-6-fenyl-imidazo/2,1-b/-1,3»5-tiadiazol og oppvarmer 2 timer ved 1-00°C. Blandingen, helles på 3 kg is, blandes med 410 g 40#-ig natronlut og oppvarmes hurtig til 90oC. Etter 5 min. avkjøles og frasuges. Utbytte 132 g (90$ av det teoretiske) av sm.p. 152 til 153°C.

På analog måte gjennomføres eksemplene i følgende tabell 1 ved omsetning av hver gang ekvivalente mengder av reaksjonsdeltagere.

Eksempler for fremstilling av alkensyrer med den generelle formel V.

Eksempel 18

90 g 2-metyl-6-fenyl-imidazo [ 2, 1 - bj-1, 3» 4-tiadiazol-5-karbaldehyd kokes med 60 g malonsyre og 3 ml piperidin i 95 ml pyridin i 2 timer under tilbakel.øp. Man av-

kjøler til 5°C, omrører 2 timer ved denne temperatur, og frasuger. Residivet vaskes med vann og tørkes. Man får 92 g (48 % av det teoretiske) av 3- (2-metyl-6-fenyl-imidazo £2, 1 -b7-1» 3» 4-tiadiazol-5 -yl -propensyre av sm.p. 278-280°C under spaltning.

På analog måte ble det foretatt fremstillingen i følge eksemplene i følgende tabell ved omsetning av hver gang ekvivalente mengder av reaksjonsdeltagere.

Forbindelsen av tabelleksemplet 26 fåes idet

15 g a-metyl-3-(2-metyl-6-fenylimidaso-/2, 1 -b_7-1, 3» 4-tiadiazol-5-yl -propensyreetylester i 2, 8 g kaliumhydroksyd, i 200 ml etanol og 20 ml vann, kokes 1 time under tilbakeløp.

Det avkjøles, og inndampes i vakuum. Residivet oppløses

i 300 ml vann, og filtreres. Filtratet surgjøres med en konsentrert saltsyre, utfellingen frasuges, og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Etter tørkning får manot-metyl-3-(2-metyl-6-fenylimidazo/2,1-b/-1,3» 4-tiadiazol-5-yl-propen syre av sm.p. 298 til 300°C (Utbytte 79,5 % av det teoretiske).

Eksempel 34- ( Fremgangsmåtevariant b)

0, 03 Mol 2-metyl-6-fenylimidazo/2, 1 -b_7-1, 3, 4-tiadiazol-5-karbaldehyd oppvarmes i 0,1 Mol (13,Og) aceteddik-syredimetylamid og 0,6 ml piperidin i 4 timer ved 120°C Deretter avkjøler man og omkrystalliserer den dannede ut-felling fra 30 ml eddiksyreetyle ster. Etter tørkning får man a-acetyl-3-(2-metyl-6-f enyl-imidazo/2, 1 -b_7-1, 3» 4-tiadiazol-5-yl-propensyredimetylamid av smeltepunkt 185 til 187°C.

Utbytte: 43 % av det'teoretiske.

N-/~ 3- (2-metyl-6-fenyl-imidazo-/2, 1 -b7~1, 3, 4-tiadiazol- 5 - yl - propeonylj- 2 - etyl - piperidin..

143 g (0,5 Mol) 3- (2-metyl-6-f enyl-imidazo/2, 1 - bj-1,3,4-tiadiazol-5-yl-propensyre suspenderes i 5,5 1 absolutt

toluen ved 60 til 70°C. Man tildrypper 15 ml tionylklbrid idet det fremkommer en klar oppløsning.

Deretter oppvarmer man 2 timer under tilbake-løp, og avkjøler deretter til værelsestemperatur. Det til-dryppes 220 ml (1,5 Mol) 2-etylpiperidin, og kokes 1 time under tilbakeløp. Den avkjølte blanding f raf il treres (re - sidivet kastes), filtratet ekstraheres to ganger med 300 ml vann. Toluenfasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes destillativt. Residivet omkrystalliseres fra 400 ml eddiksyreetylester. Utbytte 115 g ( 60% av det teoretiske) av sm.p. 143 til 144°C.

N-O-(2-metyl -6-f enylimidazo/_2, 1-b/-1, 3, 4-tiadiazol - 5- ylj/ propenoylpyrrolidin.

Til 30 ml absolutt benzen settes 0,6 g natriumhydrid (8 % i olje). Deretter tildrypper man 5.5 g dietyl-fosfonoeddiksyrepyrrolidid, idet temperaturen holdes ved 20°C. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ved værelsestemperatur, settes ytterligere 40 ml absolutt benzen og porsjonsvis 4» 8 g 2-metyl-6-f enyl-imidazo/2, 1-b_/-1, 3» 4-tiadiazol-5-karbaldehyd, kokes 1 time under tilbakeløp. Deretter avkjøles og krystallgrøten blandes med vann. Utfellingen frasuges og omkrystalliseres av propanol-2. Utbytte 48 % av det teoretiske, sm.p. 210 til 211°C.

(-)-R-trans-N-/£-(2-metyl-6-fenyl-imidazo / 2, 1- b7- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl- propenoyl7- 2- etyl- piperidin

5,7 g trans-B-(2-metyl-6-f enyl-imidazo/2, 1-b_7-1 3, 4-tiadiazol-5-yl)-propensyre (eksempel 18) blandes i 60 ml toluen med 2 ml tionylklorid /dryppetrakt) ved 65°C Man koker 2 timer under tilbakeløp (klar oppløsning). Deretter drypper man til 40 C 8 ml (-)-R-2-etyl -piperidin

(H. Frese, Ber. Deutsh. Chem. Ges. 33, 3483 (1900), H.C. Beyerman et. al, Ree. Trac. Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) og koker videre i 60 minutter under tilbakeløp. Man av-kjøler til værelsestemperatur, frasuger utfellingen, og ekstraherer filtratet to ganger med 30 ml vann. Den •<> toluenske oppløsning tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Residivet (9,0 g) kromatograferes på kiselgelsøyle(eluering med kloroform). Fraksjonene sammenbringes etter tynnsjiktkromatografering og omkrystalliseres ved cyklohexan. Utbytte: 7,2 g (94$ av det teoretiske) av sm.p. 113-114°C, spesifikt dreining (i CHC13) [ olJ25°q9 = - 34, 89°.

C12H24N40S (380'

Ber. C 66, 3 H 6,4 N 14, 7 S 8,4

Funnet. C 66, 0 G 6, 4 N 14,6 S 8, 7

Eksempel 230

( + )-S-trans-N-/~3- (2-metyl-6-f enyl-imidazo/J2, 1 -b_7~ 1, 3, 4- tiadiazol - 5 - yl) - propeon. yl_ 7- 2- et. yl - piperidin

8, 7 g trans-6-(2-metyl-6-fenyl-imidazo/2, 1-b_7-1, 3, 4-tiadiazol-5 -yl) -propensyre (eksempel 18) blandes i 90 ml toluen med 3 ml tionylklorid (dryppetrakt) ved 65°C. Man. koker to timer under tilbakeløp (klar oppløsning). Deretter tildrypper man ved 40°C 12 g (+)-S-2-etylpiperidin (H. Frese, Ber. Dtsch.Chem. Ges. 33, 3483 (1900), H. C. Beyerman et al, Ree. Trac. Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)) og koker videre i 60 minutter under tilbakeløp. Man avkjøler til værelsestemperatur, frasuger utfellingen, og ekstraherer filtratet 3 ganger med 30 ml vann. Den tolueniske opp-løsning tørkes over natriumsulfat, og inndampes på rotasjonsfordamper. Residivet omkrystalliseres fra cyklohexan.

Utbytte 5,0 g (44$ av det teoretiske) med sm.p. 112-113°C,

Spes. dreining (i CHC13) /«7^g9= +33, 02°.

C21H24N40S (380.15)

Beregnet: C 66, 3 H 6, 4 N 14, 7 S 8,4

Funnet: C 65, 9 H 6,3 N 14, 7 S 8,6

Claims

1 Imidazoazolalkensyrearaider med den generelle

hvori X betyr N eller CH, Y betyr S, 0, NH eller N-alkyl,

12 R og R er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl, eventuelt substituert med fenyl, cyano, hydroksyl eller halogen, idet hydrokarbonkj eden av alkylresten even-, tuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-alkyl eller N-aralkyl, eller betyr en fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl- eller pyridylring, som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, alkoksy, halogen, nitro, trif luormetyl eller SC^ -alkyl (n = 0 til 2) eller betyr en S0n -alkylgruppe, idet n betyr et helt tall fra 0 til 2, eller betyr resten i <;>

idet R' og R" er like eller for skjellige, og hver betyr hydrogen, aralkyl, aryl eller alkyl, idet alkylrestene på sin side kan være avbrutt med 0, S, NH eller N-alkyl, eller idet R' og R" sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 7-leddet ring som på sin side eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen 0, S eller NH, idet nitrogen kan være substituert.med alkyl, aryl eller aralkyl, eller betyr resten COR11', idet R"' betyr hydrogen,, hydroksyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkenoksy, alkinyl, aralkoksy, aryloksy eller

og idet F <J> og R" har overnevnte betydning, R <3> betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl, R^ betyr hydrogen, cyano, halogen, nitro eller SOn-alkyl, idet n betyr et helt tall fra 0 til 2, eller betyr alkoksy eller betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl, idet alkylrestens karbonkjede eventuelt er substituert med halogen eller cyano, eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-alkyl, N-aryl eller N-aralkyl, eller betyr resten C0R,<M> , idet R"' har den ovenfor under defini-12 sjonen R og R angitte betydning og kan være identisk eller forskjellige med denne, og R betyr en aminogruppe med formél hvori

a) R^ betyr hydrogen, aryl eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl NH, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto r eller S0o -alkyl, eller b) R 6 sammen med R 7 med nitrogenatomet danner en 3-til 8-leddet mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, idet denne 3- til 8-leddete ring kan være substituert med 1 til i like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være substituert med en eventuelt substituert aromatisk ring, c) R 7 har den under a) angitte betydning- av R 6, 7 r> idet R og R kan være like eller forskjellige, eller 6 7 en av de to rester R eller R betyr gruppen idet restene R og R har den under a) og b) angitte betydning for R 6 og R 7 (hydraziner) og deres farmasø ytiske tålbare syreaddisjonssalter, såvel som deres stereoisomere former i form av en antiomere, diastereomere og Z/E-isomere.

2. Forbindelse med den generelle formel (i) ifølge krav 1, hvori X betyr N eller CH, Y betyr S, 0, NH eller N-alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R 1 og R 2 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet,: forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med fenyl, cyano, hydroksyl, fluor, klor eller brom, idet alkylrestens karbonkjede eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, <N-alkyl med inntil 4 karbonatomer, eller med N-benzyl, eller betyr en fenyl-, naftyl-,. furyl-, tienyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl- eller pyridylring, som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, trifluormetyl, fluor, klor, brom, alkyl, alkoksy eller S0n -alkyl (n= 0, 1 eller 2), idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver inneholder 1 til 4 karbonaotomer, eller betyr en S0n -alkylgruppe, idet n og alkyl har overnevnte betydning, eller. betyr resten

idet R' og R" er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, benzyl, fenyl eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, idet alkylrestene på sin side kan være avbrutt med 0, S, eller N-alkyl (1-4 C-atomer) eller idet R <1> eller R" sammen med nitrogenatomet kan danne 5- til 7-leddet ring som på sin side kan inneholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, eller betyr resten COR"' idet R"' betyr hydrogen, hydroksyl, alkyl, alkoksy med hver gang 1 til 6 C-atomer, fenoksy, benzyloksy, alkenoksy med inntil 4 C-atomer eller resten idet

R' og R" har overnevnte betydning, Rv 3 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R^ betyr hydrogen, cyano, nitro, fluor, klor, brom eller SOn-alkyl (1-4 C-atomer, n = 0, 1 eller 2), eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, eller betyr rettlinjet, ^forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang inntil 6 .C-atomer idet alkylresten eventuélt er substituert med fluor, klor," brom "eller cyano, og eventuelt er avbrutt med 0, S, NH, N-benzyl'eller N-alkyl (1-4 C-atomer) eller resten CQR1 ", idet RIM har den ovenfor i definisjonen av R 1 og R 2 angitte betydning, eller kan være identiske eller forskjellige med den, og R 5 betyr en aminogruppe med formel hvori

a) R6 betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl (1-4 C-atomer), NH, N-fenyl eller N-benzyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, fluor, klor, brom, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino med hver gang inntil 4 C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, idet de to alkylrester eventuelt med N-atomet danner en 5-til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med 0, S, NH eller N-alkyl (1 til 4 C-atomer) og idet overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, alkoksy eller S02~ alkyl med hver gang inntil 4 C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, eller b) R <6> sammen med R <7> danner med nitrogenatomet en 4- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl (1-4 C-atomer), fenyl eller benzyl, og idet denne 4- til 7-leddete ring kan være substituert med 1 til 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, fenyl, benzyl, alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller alkoksykarbonyl med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, eller idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt med fluor, klor, brom, nitro, eller hydroksy substituert aromatisk ring,- c) R 7 har den under a) angitte betydning for R 6 idet

7 6 R og R kan være like eller forskjellige, eller 6 7 en av de to rester R og R betyr gruppen idet L I n I restene R 6 ' og R 7 ' har den under a) og b) angitte betydning for R fi og R 7(hydraziner) og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter såvel som deres stereoisomere former.

3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori X betyr N eller CH, Y betyr S, 0 eller NH, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, trifluormetyl, fenyl, alkyl eller alkenyl med inntil 6 karbonatomer eventuelt substituert med fluor, klor, hydroksyl, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 2 karbonatomer, eller pyridyl, tienyl, furyl, naftyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl eller isochinolyl, eller betyr resten

idet R <1> og R" er like--eller forskjellige og hver betyr hydrogen, benzyl, fenyl eller rettlinjet, forgrenet eller cykliske alkyl med inntil 6 karbonatomer, idet alkylrestene på sin side kan være avbrutt med 0, S eller N- alkyl (1-2 C-atomer), eller idet R' og R" sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som på sin side kan inenholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller, nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1 til 2 karbonatomer, fenyl eller benzyl, eller betyr resten COR'", idet R"' betyr hydrogen, hydroksyl, alkyl, alkoksy med hver gang inntil 4 karbonatomer, fenoksy, benzyloksy eller resten idet

R' og R" har overnevnte betydning, RJ betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl med . 1 til 4 karbonatomer, R^ betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 karbonatomer eventuelt avbrutt med oksygen og eventuelt substituert med fluor, klor eller cyano, éller betyr cyano, nitro eller resten COR"', idet R"' har cb.ver-nevnte i definisjonen R 1 og R 2angitte betydning, eller betyr SO n -alkyl (n•= 0 eller 2) me/d 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, og R betyr en gruppe med formel hvori

a) R^ betyr hydrogen, fenyl eller en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, NH, N-fenyl eller N-benzyl som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, fluor, klor, brom, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkyl-og alkoksyresten idet de to alkylrester eventuelt med N-atomet danner en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er avbrutt med 0, S eller NH idet overnevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl, alkyl, alkoksy eller SO^ -alkyl med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, eller b) R sammen med R danner med nitrogenatomet en 4-til 7-leddet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytter ligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svojvel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl (1-2 C-atomer), fenyl eller benzyl, og idet den 4- til 7-leddete ring kan være substituert med 1 til k like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, trifluormetyl, alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, eller alkoksykarbonyl med hver gang 1 til k C-atomer i alkyl- og alkoksyresten, eller idet denne ring kan være kondensert med eventuelt med fluor, klor, nitro eller hydroksy substituert aromatisert ring, c) R 7 har den under a) angitte betydning av R 6 idet 7 6 R og R kan være like eller forskjellige, eller 6 7 En av de to rester R og R betyr gruppen idet restene R <6> ' og R <71> har den under a) og b) angitte betydning for R og R (hydraziner) og deres farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter såvel som deres stereoisomere former.

4. Fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisertvedat a) karbonylforbindelse med den generelle formel II hvori 12 3 X, Y, R , R og R har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av sterke baser og inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20°C og +40°C med fosfonatforbindelser med den generelle formel III

hvori R^ L " og R 5 har overnevnte betydning, og R 8 og R 9 betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl, eller b) karbonylforbindelse med den generelle formel II omsettes i nærvær av sure eller basiske katalysatorer, eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler med temperaturer mellom 20 og 200°C med acetamidderivater med den generelle formel IV .

hvori L 5 R og R har overnevnte betydning, eller c) alkensyre med~ den generelle formel V

hvori 12 3 4 X, Y, R , R , R og R har overnevnte betydning åmideres med aminer med den generelle formel VI

hvori

6 7 R og R har overnevnte betydning eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over de tilsvarende syrehalogenider på vanlig måte, eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C.

5. Karbonylforbindelser med den generelle formel

hvori X, Y, R 1, R 2 og R 3 har den i krav 1 angitte betydning.

6. Alkensyre med den generelle formel V hvori■ 12 3 L X, Y, R , R , R og R <*> har den i krav 1 angitte betydning.

7. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.

8. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til anvendelse av bekjempelse av sykdommer.

9. Fremgangsm åte til fremstilling, av legemiddel, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applikasjonsform.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av alkensyre med3 L den generelle formel V R R^

hvori 12 3 4 X, Y, R , R , R^ og RH har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved ata) karbonylforbindelser med den generelle formel

hvori 12 3 X, Y, R , R og R-^ har overnevnte betydning omsettes med fosfonatforbindelse med den generelle formel VII

hvori R / , R 8 og R 9 har overnevnte betydning, ogR' betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl til alkensyreestere,og disse forsåpes deretter i nærvær av baser til de tilsvarende alkensyrer med den generelle formel V (sml W.S. Wadsworth et al, Jacs 83 1733 (1961)), eller b) for det tilfellet at R -2 betyr hydrogen, konden-seres aldehydet med den generelle formel VIII

hvori 12 X, Y, R og R har overnevnte betydning med malonsyre med den generelle formel IX hvori R^" har overnevnte betydning i nærvær av inerte organisk oppløsningsmidler og eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler.