HU186887B - Process for the preparation of beta-square bracket-imidazo-thiadiazolyl-, oxidiazolyl-, -thiazolyl- or -triazolylasquare bracket closed alkene acids and amides - Google Patents

Process for the preparation of beta-square bracket-imidazo-thiadiazolyl-, oxidiazolyl-, -thiazolyl- or -triazolylasquare bracket closed alkene acids and amides Download PDF

Info

Publication number
HU186887B
HU186887B HU811597A HU159781A HU186887B HU 186887 B HU186887 B HU 186887B HU 811597 A HU811597 A HU 811597A HU 159781 A HU159781 A HU 159781A HU 186887 B HU186887 B HU 186887B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
optionally
compounds
Prior art date
Application number
HU811597A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Meyer
Harald Horstmann
Eike Moeller
Bernward Garthoff
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803020421 external-priority patent/DE3020421A1/de
Priority claimed from DE19803043158 external-priority patent/DE3043158A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU186887B publication Critical patent/HU186887B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű β-limidazo-tiadiazolil-, -oxadiazolil-, -triazolilés -tiazolil]-alkénsavak és amidok, valamint ezek izomer alakjainak előállítására. E vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásuknál fogva, továbbá diuretikumként és húgysavcsökkentő szerként nyernek a gyógyászatban alkalmazást.
Ismeretes, hogy bizonyos imidazo-tiadiazol-származékok biológiai hatással, elsősorban antitrombotikus és antimikrobás hatással rendelkeznek (lásd a 2823682 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot).
Ismeretes továbbá, hogy bizonyos imidazo-liadiazol-szulfonamidok cerebrális hatást fejtenek ki flásd J. Med. Chem. 1980, 117, í. C. Barnish et al.].
A találmány tárgyát képező új vegyületek az (í) általános képlettel jellemezhetők. A képletben X jelentése N= vagy amennyiben Y jelentése íL
X jelentése =CH-csoport is lehet, Y jelentése i vagy—NH csoport,
R1 hidrogénatom, egyenes szénláncú vagy elágazó 2-5 szénatomos alkenil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenil-, egy hidroxi- vagy egy 1?4 szénatomos alkiltiocsoporttal van szubsztituálva, vagy trifluor-meíilcsoport, vagy feniiesoport, amely egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, továbbá egy (a) általános képletű csoport, ahol R' és R azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyik feniiesoport, másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R' és R a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú telített heterogyűrüt képezhet, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoportta! lehet helyettesítve és amely adott esetben egy további oxigénatomot tartalmazhat, vagy —COR' csoport, ahol R' jelentése 1-4 szénatomoR alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy 1-2 halogénnel szubsztituált fenilcsoport, vagy egy (s) vagy (t) képletű csoport
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, továbbá egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy—COR' csoport, ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidroxiesoport vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonos /agy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes 'agy elágazó telített vagy telítetlen alifás max. 5 szénatomos szénhidrogéncsoport, vagy ω-hidroxi(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk 6-8 szénatomos alkil-csoport, fenil- vagy benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi(1—4 szénatomos)-alki!-csoport, di-(l— 4 szénatomos)alkil-aminocsoport, piperidino-csoport vagy co-morfolino-(l-5 szénatomos)-alki!csoport, vagy
R6 és R7 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt egy pirazolil- vagy dihídropiridino- vagy egy 4-7 tagú telített heterociklusos gyűrű, amely adott esetben a nitrogénen kívül egy további heteroatomot, így például oxigén-, vagy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a nitrogénatom adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal lehet 5 szubsztituálva, és a 4-7 tagú gyűrű szénatomjai 1-4 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportot, egy hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazhatnak, továbbá ez a gyűrű adott esetben egy 10 fenilgyürüvel lehet kondenzálva.
Az izomer alakok közül megemlítjük a sztereoizomereket, az enantiomereket, a diasztereomereket és a Z/E-izomereket.
A találmány szerinti (I) általános képletű alkén5 savak és amidok előállítását oly módon végezzük, hogy
a) valamely (II) általános képletű karbonilvegyüietet - ahol X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - valamely (III) általános kép0 letü foszfonát-vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése a fenti és R8, továbbá R9 jelentése adott esetben egy szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport - valamely erős bázis vagy közömbös, szerves oldószer jelenlétében -20 és + 40 °C közötti hőmérsékleten ö reagáltatunk, vagy
b) R5 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R!, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott - valamely (II) u általános képletű karbonil-vegyüietet - ahol X, Y, R’, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű acetamid-származékka! - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - reagáltatunk, savas vagy bázikus katalizátorok jelenlétében és adott esetben vala5 mely közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten, vagy
c) R5 helyében —OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R’, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott - valamely (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol a képletben X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - valemly (VIí) általános képletű foszfonát-származékkal - ahol a képletben R4, Rs és R9 jelentése a fenti és R' 1-4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport - reagáltatunk, majd a kapott alkénsav-észtert valamely bázis jelenlétében elszappanositjuk, vagy
d) R5 helyén—OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (vili) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a fenti - valamely (IX) általános képletű malonsavval - ahol R4 jelentése a fenti - kondenzálunk, valamely közömbös, szerves oldószer, továbbá adott esetben egy kondezáló55 szer jelenlétében, majd kívánt esetben egy c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű alkénsavat - ahol X, Y, R!, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott - valamely (VI) általános képletű aminvegyülettel _ ahol R6 és R7 jelentése a fenti - amidálunk, adott esetben a karboxilcsoport savkloridon keresztül történő aktiválása után és adott esetben valamely közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, majd kívánt esetben a ka65 pott transz konfigurációjú vegyületeket ultraibolya
-2186 88 besugárzással cisz konfigurációjú vegyületekké alakítjuk.
A kiindulási vegyüíetektől függően a találmány szerinti vegyületek különféle sztereoizomer formában fordulhatnak elő, amelyek egymás tükörképei (enantiomerek) vagy nem tükörképei (diasztereomer). A találmány tárgyához tartoznak az antipodok, a racém'alakok, továbbá a diasztereomer elegyek előállítása is. A racém alakokat éppen úgy, mint a diasztereomer alakokat ismert módon szétválaszthatjuk komponenseikre [lásd: Eliel e. L.: . Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, (1962)].
Ezen túlmenően az oldalláncban lévő kettőskötés következtében Z/E-izomerek állíthatók elő, ezek előállítása is a találmány tárgyához tartozik.
E vegyületek ismert módon állíthatók elő, illetőleg ismert megoldással egymássá átalakíthatok.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű karbonil-származékok nem ismertek, de analóg módon állíthatók elő ismert megoldásokkal:
a) módszer:
Pentimalli L. és társai: Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 181 (1965); Chem Abstr.: 63, 17848 e (1965).
b) módszer
Bower D. és társai: J. Chem. Soc. 1955, 2834.
c) módszer:
Beyer H. és társai: Z. Chem. 2, 152 (1962).
d) módszer:
Kano S.: Yakugu Zasski 92, 935 (1972).
Az (V) általános képletű vegyületek közbenső termékként alkalmazhatók egyéb, (I) általános képletű vegyületek előállításához. E vegyületek maguk is vérnyomáscsökkentő hatást, ezenkívül diuretikus és húgysavesökkentő hatást mutatnak. E vegyületeket előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (VII) általános képletű foszfonát-vegyülettel, ahol R4, R8 és R9 jelentésen a fenti és R' jelentése adott esetben szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport, alkénsav-észterré alakítunk, majd e vegyületeket bázis jelenlétében elszappanosítjuk a megfelelő (V) általános képletű alkénsavakká [lásd: Wadsworth W. S. és társai: JACS 83, 1733 (1961)]; vagy valamely (VIII) általános képletű aldehid-vegyületet, ahol X, Y, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (IX) általános képletű malonsavval, ahol R4 jelentése a fenti, közömbös szerves oldószer jelenlétében és adott esetben valamely kondenzációs szer jelenlétében kondenzálunk [lásd: Jones G.: Org. Reactions, 15, 204 ff],
A találmány szerinti vegyületek közül elsősorban azokat az (I) általános képletű vegyületeket, illetőleg gyógyászatilag megfelelő sókat és sztereoizomer alakokat említjük meg, melyek a példák között is szerepelnek.
Az új találmány szerinti vegyületek meglepő módon erős biológiai hatást mutatnak. A vegyületek kifejezett diuretikus és só-hajtó hatással rendelkeznek, ennélfogva diuretikumként és só-hajtó szerként, továbbá magas vérnyomás elleni szerként kerülnek felhasználásra. Az egereken, patkányokon és kutyákon végzett állatkísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeket orálisan adva már 10 mg/kg dózis alatt kifejezett diuretikus és só-hajtó hatással rendelkeznek, ugyanakkor e vegyületet az állatok jól tolerálják. A technika állása alapján ezek az előnyök nem voltak várhatók.
A találmány szerinti vegyületek meglepő és előnyös hatását az alábbi kísérleti módszerekkel ellenőrizhetjük.
A) Vérnyomáscsökkentő hatás patkányokon
A vérnyomásra kifejtett hatást Breuniger szerint, magas vérnyomással rendelkező patkányokon (aranyfólia) vizsgáljuk. [H. Breuniger: Kisállatok vérnyomásának mérése, Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965)].
B) Diuretikus hatás vizsgálata patkányokon
150-250 g súlyú hím patkányoknak (SPF, Wistar törzs, n értéke 4 pár állat) éhgyomorra 10 ml/kg 0,5%-os tilóz-szuszpenziót adunk be per orálisan. 100 mg/kg vizsgálati anyagot 10 ml/kg tilóz-szuszpenzióhoz adunk, majd ezt per orálisan adjuk be. Az állatoknak a vizsgálati anyagot nyelőcsőszondával juttatjuk be. Az állatokat ezután anyagcserevizsgáló ketrecbe visszük, és a vizelet-, továbbá elektrolit-kiválasztást 6 órán keresztül vizsgáljuk. (A NA+ és K+-ion meghatározása lángOtometriásan történik.
C) Diuretikus hatás vizsgálata kutyákon
Nőstény vizslákon éhgyomorra hólyag-katéterezést végzünk, a vizelet- és elektrolit-kiválasztást 180 percen keresztül ellenőrizzük (30 percenként frakcionálva).
Az állatok eközben intravénás elektrolit-infúziót kapnak; a vizsgálat elején a vizsgált vegyületet 0,5%-os tilóz-szuszpenzióban feloldva 1 ml/kg-os dózisban adjuk be orálisan.
A vizeletet Na.- és K-ionokra, klórtartalomra és bikarbonát-tartalomra vizsgáljuk, ellenőrizzük továbbá a vizelet pH-ját.
D) Diuretikus hatás vizsgálata egereken
20-25 g súlyú SPF egereknek (n = 6x3 állat/ ketrec) 100 ml/kg dózisban 0,5%-os tilóz-szuszpenziót adunk be kontrollként. A vizsgálati anyagot tilóz-szuszpenzióban feloldva 100 mg/kg dózisban adjuk be orálisan.
A vizelet-, a nátrium- és káliumion-, illetőleg a húgysav-kiválasztást 2 és 4 órán keresztül anyagcsereketrecben ellenőrizzük.
E) Fenolvörös-retenció vizsgálata patkányokon Az emelkedett húgysavtartalom elleni hatást
185887
180-250 g súlyú SPF-Wisíar törzshöz tartozó hím patkányokon vizsgáljuk éhgyomorra, ellenőrizzük a vizsgálati vegyületeknek a fenolvörös vérszintre kifejtett hatását. A vizsgálatot Kreppel módszere szerint végezzük [lásd: E. Kreppel: Med. exp. 1, (1959), 285-289]. 8-8 állatnak 75 mg/kg fenolvöröst adunk be 5 ml/kg konyhasóoldatban intraperitoneálisan,·· mintegy 30 perccel ezt megelőzően az állatoknak vagy 0,5%-os tilóz-szuszpenzóból 10 mg/kg-ot adunk be (kontrollként) vagy a tilózszuszpenzió segítségével 100 mg/kg vizsgálati anyagot juttatunk be az állatoknak. A fenolvörös beadását követő 30, 60 és 120 perc elteltével a retroorbitális vénaplexusból plazmát veszünk is. A vizsgálatot a kísérleti anyag beadását követő 60,90 és í 50 perc után megismételjük. A levett plazmához nátrium-hidroxidot adunk, majd az extinkciót 546 nmen fotométerrel (Eppendorf) ellenőrizzük.
Emelkedett húgysavtartalom elleni hatásról beszélünk abban az esetben, ha az extinkció értéke lényegesen magasabb a vizsgálati csoportban mint az összehasonlító csoportban.
A találmány szerinti új vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Orális vagy parenterális alkalmazás esetében a vegyületek fokozott víz- és sókiválasztást idéznek elő, ezért a vegyületek ödémás és magas vérnyomású állapotok kezelésére alkalmasak, továbbá használhatók toxikus vegyületek kimosására is. A vegyületek alkalmazhatók akut veseelégtelenség esetében is. E vegyületek különösen előnyös hatást mutatnak magas húgysavíartalom ellen.
A találmány szerinti új vegyületeket ismert módon alakíthatjuk át készítménnyé: előállíthatunk tablettákat, kapszulákat, drazsét, granulátumot, szirupot, emulziót, szuszpenziót, oldatokat. Ezek előállításához közömbös, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk. A készítmények a terápiásán hatásos vegyületeket 0,5-90 súly% koncentráció tartalmazzák.
A készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal, adott esetben egy emulgálószer és/vagv diszpergálószer igénybevételével hígítjuk; amennyiben hígítószerként vizet használunk, adott esetben az oldás elősegítésére szerves oldószert is alkalmazhatunk.
Segédanyagként alkalmazhatjuk például az alábbiakat: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint például paraffinok (például kőolajfrakciók), növényolaj (például földimogyoró/szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, mint például természetes kőzetzúzalék (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nem ionos vagy anionos emulgeátorok (például politetilén-zsírsavészterek, polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok vagy aril-szulípnátok), diszpergálószerek (mint például lignin, metilceílulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon), csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurin-szulfát).
A készítmények felhasználása szokásos módon történik, célszerűen orálisan vagy parenterálisan.
Az orális alkalmazásra szánt tabletták az említett hordozóanyagokon kívül tartalmazhatnak adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, különféle segédanyagokat, mint keményítő, célszerűen burgonyakeményítő, zselatin, satöbbi. Ezen túlmenően a tablettákhoz adhatunk csúsztatószereket, mint magnéziumszlearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot. Orális felhasználásra szánt vizes szuszpenziók és/ vagy elíxírek esetében a hatóanyaghoz a fent említett segédanyagokat, továbbá különféle ízjavítókat és színezékeket adhatunk.
Parenterális célokra szánt oldatokhoz megfelelő, folyékony hordozóanyagot alkalmazunk. A parenterális felhasználás előnye, hogy a találmány szerinti vegyületek sói vízben jól oldódnak. A sókat oly módon állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületekből megfelelő oldószer segítségével oldatot készítünk és ehhez ekvimoláris mennyiségű nem toxikus, szervetlen vagy szerves bázist adunk. Példaként említjük meg a nátronlúgot, kálilúgot, etanoíamint, dietanolamint, trietanol-amint, aminotri-hidroximetil-metánt, glukoz-amint, N-metilglukoz-amint. Ezek a sók orális célra is felhasználhatók, amennyiben a sók a fölszívódást kívánság szerint gyorsítják vagy lassítják. A fentieken túlmenően az alábbi sókat említhetjük meg' magnézium-, kalcium-, alumínium- és vassó.
Általában előnyös, ha parenterális célra 0,05-100 mg/kg, célszerűen 0,1-10 mg/kg testsúly dózist adunk. Orális célra a célszerű napi dózis 0,0-500 mg/kg, célszerűen 0,5-100 mg/kg testsúly.
Némely esetben a fent megadott mennyiségtől el kell térni, 'például a kísérleti állatok súlyától, a beadás módjától, az állat fajtájától, individuális különbségekből, a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni eltérésektől, a beadás időpontjától és időközeitől függően. Némely esetben előfordul, hogy a fent megadott mennyiségeknél kisebb dózis is elegendő, egyes esetekben a felső határértékeket is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetében célszerű azt kisebb adagokra, egy napon belül elosztva beadni. A fent megadott dózisértékek kellő útbaigazítást adnak mind a humán, mind az állatgyógyászatban.
A találmány szerinti eljárásnál felhasznált (III) általános képletű foszfonát-vegyúietek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [lásd: Shahak I, és társai, Isi. J. Chem. 7, 585 (1969)].
Az a) eljárásnál alkalmazott erős bázisként az alábbiakat említhetjük meg: alkáli-hidridek, mint nátrium-hidrid, káiium-hidrid, lítium-hidrid, alkáli-alkoholátok, mint nátrium-etilát, kálium-etilát vagy kálium-metilát vagy alkálifém-alkilek, mint metil-lítium vagy butil-lítium.
A b) eljárásnál felhasznált (IV) általános képletű aceíamid-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [lásd: a) Brit. Pat 715896 (1954); C. A. 49, 13290 d (1955); b) DBP 1 142859 (1960); C. A, 59, 7377 c (1963)].
A d) eljáráshoz célszerűen savas vagy bázikus katalizátorokat alkalmazunk, ezek közül megemlítjük a bázikus aminokat. mind a dialkil-amino-4186887 kát, a piperidínt vagy piridint, vagy például szervetlen savakat, célszerűen a sósavat, továbbá a kondezálószereket, mint a karbonsav-anhidridek.
A (VI) általános képletű aminokkal való utólagos reakciónál a szabad karboxilcsoport aktiválása $ a megfelelő savhalogeniden, célszerűen savkloridon keresztül történik, ehhez halogénképzőket, mint például tionil-kloridot, foszfor-trikloridot, foszforpentakloridot alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárásnál hígítószerként a 10 szokásos közömbös, szerves oldószereket alkalmazhatjuk. Ezek közül említjük meg az étereket, mint dietil-éter, glikol-éter, glikol-dimetil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzil-alkohol vagy szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, bázisokat, mint a piridin, kinolin, pikkolin vagy szénhidrogéneke, mint a benzol, toluol, xilol, továbbá a dimetil-formamidot.
Az (V) általános képletű alkénsavak előállításánál a megfelelő észter c) eljárás szerinti elszappanosításához bázisként az alábbi vegyületek jöhetnek figyelembe: alkálifém-hidroxidok, mint nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, fölalkáli-hidroxid, mint bárium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid.
A (Vili) általános képletű aldehideknek a (IX) általános képletű malonsavakkal való d) eljárás szerinti reakcióját kondenzálószerek jelenlétében végezzük; célszerűen az alábbi kondenzálószerek jönnek figyelembe: piridin, szubsztituált piridin- 30 származékok, mint dialkilamino-piridinek, kinolin, izokinolin, dialkil-aminok, min dimetil-amin, dibutil-amin, pirrolidin, piperidin és egyéb nitrogéntartalmú szerves bázisok.
Az alább következő 1-17. példa a találmány szerinti megoldáshoz felhasznált (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását ismerteti.
A 18-33. példa az (V) általános képletű alkénkarbonsavak előállítását írja le.
A 34. példától kezdődően az (I) általános képletű imidazo-azol-alkénsav-amidok előállítása van leírva.
(II) általános képletű karbonil-származékok előállítása
I. példa
2-metil-6-fenil-inüdazo[ 2 ,l-b ]-l ,3,4-tiadiazob5- <
karbaldehid [(1) képle tű vegyület]
180 ml dimetil-formamidhoz hűtés közben 60 ml í 20 foszforoxidkloridot csepegtetünk. Ezt követően to- i vábbi 400 ml dimetil-formamidot és 130 g (0,6 mól) !
2-meti!-6-fenil-imidazo[2,l-b]-l,3,4-tiadiazolt ( adunk az elegyhez, majd ezt 2 óra hosszat 100 °C j hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután 3 kg 5 2“ jégre öntjük, majd 410 g 40%-os nátrium-hidroxid- j dal hozzuk össze, és gyorsan 90 °C-ra felmelegítjük. i perc eltelte után az elegyet lehűtjük, majd leszívat- í juk. Hozam: 132 g (90%). Olvadáspont: 152-153 ’C. j
Fentiek szerint eljárva és a reakcióhoz ekvivalens I mennyiségű kiindulási anyagot alkalmazva állít- 7 hatjuk elő az alábbi vegyületeket: i
1. táblázat (HA) képletű vegyület
Pcldaszám X Y R*. Rz R3 Ορ. CO Hozam (%)
2. CH s H —CeHs Η 128-9 25
3. N s -cf, - c6Hs H 186-8 32
4. N s -c2h, -C4H, Η 101-2 28
5. N s (d) képletű csoport -CSH, Η 140-2 40
6. N s —CH=CH—CH, -c6h, Η 164-5 33
7. N s (c) képletű csoport -c6h, Η 149 29
8. N s H —CtH, Η 234-8 34
9 N o -CH, -c4h5 . Η 165 38
10. N NH -CH, -cen, Η 270 36
11. N S —CH, (c) képletű csoport Η 109-11 56
12. N S —CH, (f) képletű csoport Η 139-41 « 64
13. N S -CH, (g) képletű csoport Η 120-22 48
14. N S —CH, (h) képletű csoport Η 175-77 71
15. N S —CH, (i) képletű csoport Η 203-05 69
16. N S -CH, (j) képletű csoport Η 168-70 66
17. N S -CH, (k) kcpletü csoport Η 160-62 65
17a N S —SO,CH, —CeH< Η 250 52
17b N s -(CH2)2-O-C2HÍ -C.H, Η 57 40
17c N s -(CH2)zs—CH, —c6h5 Η 83 66
17d N s —CO.n —C6Hs Η 74 85
—C4Hq
17c N s (1) kcplctű csoport CJ1, Η 180 82 83
17Γ N s (vn) képletű csoport - c„ll, Η 200 02 95
I7g N s (n) képletű csoport -c„h5 Η 142-44 87
17h N s _N<CH, n^ch, -c6h5 Η 167-69 96
17i N s (r) kcpletü csoport —c6h, Η 128-30 91
17j N s —CH, (s) képletű csoport Η 184 86 73
17k N s —CH, (t) képletű csoport Η 181-83 95
186 887 ( V) általános képletű alkénsavak előállítása
18. példa (18) képletű vegyület g 2-metil-6-fenil-imidazo[2,l-b]-l,3,4- tiadíazol-5-karbaldehidet, 60 g malonsavat, 3 ml piperidint és 95 mi piridint elegyítünk, és az elegyet 10 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően az elegyet 5 °C-ra lehűtjük, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A maradékot vízzel mossuk, majd szárítjuk.
g (84%) B-(2-metil-6-feni!~imidazoÍ2,l-b}l,3,4-tiadiazol-5-il)-prooénsavat kapunk. Olvadáspont: 278-280 ’C (bomlás).
Fentiek szerint eljárva és az eljáráshoz ekvivalens mennyiségű kiindulási vegyületet alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi származékokat (II. táblázat).
II. táblázat (V) általános képletű vegyület
Példa- szám X V RJ R2 R? R4 Oldószer (átkrisíályositáshoz) Olvadáspont (’C) Hozam (%)
19. CH s H -c6hs H H dimelil-formamid 260 1 45
20. N s - CF., -c6h5 H II etanol, dimetil formamid 340-2 77
21. N s ~CJ15 -c6ii5 :i H etanol, dimetil-formamid 270-2 81
Λ *3 N s (d) képietü csoport -c6hs H H etanol, dimetil-formamid 274-6 66
N s —CH==CH—CH, -C(,HS Η H etanol, dimetil-formamid 278-80 24
04 N s (c) képletű csoport -c6h5 H H etanol, dimetil-formamid 297-300 53
* c 4. >. N s H -c„h5 Ί II etanol, dimetil-formamid 272-3 46
26, N s -cib -Cftll, 1 -CH, etanol, dimetil-formamid 298-300 79,5
27. N s -CH, (c) kcpletű csoport H H etanol, dimetil-formamid 251-53 49
28. N s —CH, (f) kcpletű csoport H H etanol, dimetil-formamid 260-62 58
29, N s -CH, (g) kcpletű csoport H H etanol, dimetil-formamid 235-37 63
30. N s —CH, (h) kcpletű csoport H H etanol, dimetil-formamid 272-24 75
31. N s —CH, (i) kcpletű csoport H H etanol, dimetil-formamid 255-57 81
32. N s -CH, (j) képietü csoport i H etanol. dimetil-formamid 273-75 58
33. N s -CH, (k) kcpletű csoport H H etanol, dimetil-formamid 279-81 62
33a N s (!) kcpleiű csoport -CrtHs 1 H etanol, dimetil-formamid 272-74 85
33b N s (ni) képletű csoport -c6h5 I H etanol, dimetil-formamid >280 73
33c N s (11) képiclü csoport -C6H5 H H etanol, dimetil-formamid 230-32 81
33d N s NC1I, -c6h5 :I H etanol, dimetil-formamid 288-90 80
C Η,
3.3c N s —CH, -CCH 1 Π H etanol, dimetil-formamid 245-47 20
CCH,
33f N s _n/C2h5 ' CjH5 —C6H5 H H etanol, dimetil-formamid 225-27 . 60
33g N s (a) kcpletű csoport -c4h, Í i H etanol, dimetil-formamid 248-50 58
m/CH,
33h N s CH, -CoH, H H etanol, dimetil-formamid 243-45 57
33i N s (i) kcpletű csoport -c6h5 it H etanol, dimetil-formamid 225-27 93
33j N s ~CH, —CH, TI H etanol, dimetil-formamid 260-62 50
33k N s -CH, (s) kcpletű csoport .1 H etanol, dimetil-formamid >280 78
331 N s —CH, (i) képletű csoport H H etanol, dimetil-formamid >280 73
N s -CH, -c6h5 H H etanol, dimetil formamid 328 50
A 26. példa szerinti vegyületet oly módon kapjuk iiieg, ha 15 g α-metiI p-(2-metü-6-fenil-imidazoi[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-5-il-propénsav-eíi iésztert
2,8 g kálium-hidroxidot, 200 ml etanollal és 20 ml 50 vízzel elegyítünk, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kapott elegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml vízben feloldjuk, majd szűrjük. A szürletet koncentrált sósavval megsavanyíljuk, a csapadékot 55 leszűrjük, dimeiilformamidból átkristályosítjuk.
A szárítás után a-metil-p-(2-metil-6-fen!l-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-propénsavat kapunk. Olvadáspont: 298-300 ’C. Hozam: 79,5%.
példa (b) eljárás; (34) képletű vegyület β
0,03 mól 2-metil-6-fenil-imidazol[2,l-b]-l,3,4tiadiazol-5-karbaldehidet 0,1 mól (13,0 g) acetecetsav-dimetilamiddal és 0,6 ml piperidinnel elegyítünk, majd 4 óra hosszat 120 ’C-on forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd a keletkező csapadékot 30 ml etilacctálból átkristályosítjuk. Szárítás után a-acetil-P-^-metil-ó-fenil-imidazo[2,1 -b]-1,3,4- íiadiazol-5-il)-propénsav-dimetilamidót kapunk. Olvadáspont: 185—187 C. Hozam: 43%.
186 887
35. példa (35) képletű vegyület
N-[$-(2-metil-6-feml-iinidazo[2,l-b]-l,3,4-liadiazol-5-U) -propenoilJ-2-etil-piperidin
143 g (0,5 mól) P-(2-metil-6-fer.í!-imidazo[2,l-b]l,3,4-tiadiazol-5-il)-propénsavat 1,5 1 abszolút toluolban 60-70°C hőmérsékleten szuszpendálunk.
A szuszpenzióhoz 50 ml tionilkloridot adunk, ekkor tiszta oldatot kapunk. Ezt követően visszafo- 1 lyató hűtő alkalmazásával az elegyet 2 óra hosszat forraljuk, s utána szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyhez 220 ml (1,5 mól) 2-etiI-piperidint csepegtetünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 1 óra hosszat forraljuk. A lehűtött elegyet 1 leszűrjük (a maradékot elöntjük), a szűrletet 300300 ml vízzel kétszer extraháljuk. A toluolos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd desztillációval betőményítjük. A maradékot 400 ml etilészterből átkristályosítjuk. Hozam: 115 g (60%). 2 Olvadáspont: 143-144 °C.
36. példa (36) képletű vegyület
N-[ β- (2-metil-6-fenil-imidazo[ 2,l~b]-l,3-4-tiadiazol-5-il) -propenoil]-pirrolidin ml abszolút benzolhoz 0,6 g nátriumhidridet (80%-os olajos elegy formájában) adunk. Ezt követően 5,5 g dietil-foszfono-ecetsav-pirrolidint csepegtetünk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. Ezt követően az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml abszolút benzolt és részletekben 4,8 g 2-metil-6íeni!-imidazo[2,l-b]-l,3,4-tiadiazol-5-karbaldehidet adunk hozzá. A kapott elegyet 1 óra hosszat 5 visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezuán az elegyet lehűtjük, majd a kristályos szuszpenziót vízzel meghígítjuk. A csapadékot leszűrjük és propanol-2-ből átkristályosítjuk. Hozam: 48%. Olvadáspont: 210-215 ’C.
ΙΠ. táblázat (I) általános képletű vegyület
Példa- szám X Y RJ R2 R3 R4 R5
37. N s -ch, -c6h, H H (v) képletű vegyület
38. N S — CH, -c6h, H H (1) kcplctű vegyület
39. N S —CH, -CeHs H H íz) képletű vegyület , «Vb
40, N S ~CH, -C»HS H H
41. N S —CH, -CeHs H H (x) képletű vegyület
42. N S - CH, -C,H, H H (y) képletű vegyüld
43. N S —CH, lí 11 (v) képletű vegyüld
44. N S —Cll, -C6II, Ii 1! (aa) képletű vegyüld
45. N S —CH, -c6h5 H II (ab) képletű vegyüld
46. N S - CH, -C6Hs H II (ac) kcplctű csoport
47. N S —CH, -CeH, H 11 (ad) kcplctű csoport
48. N S —CH, -CJ15 H 11 (ac) képletű csoport
49. N S - CH, —c„h, H H (af) kcplctű csoport
50. CH S H -c6h, H H (v) kcplctű csoport
51. N S —CF, -c6h5 H H (v) kcplctű csoport
52. N S —CF, -CeH, H H (1) képletű csoport
53. N S -CF, -C.H, 11 11 —Níf*· 3l’5 ,CÍI —CH,—OH
54. N S —CH, -c6h5 N H N^cn', „ /CH,- CI I,—OH
55. N S -CH, -c4h5 H H -N<C!I;-CH2-OH -CH (Cll,),
56. N S -CH, —c6h5 H H H H ’N<-CH~ (CH,), /CH-CH-CHj
57. N S —CH, -c6h5 n-ch;-ch;-<h,
58. N S —CH, -c6h5 H H (ag) kcplctű csoport
59. N S -CH, —c6h5 H H (ah) képletű csoport
60. N s —C2H5 -c«h5 H H (v) képletű csoport
61. N S —C2H, -c6h5 H H (1) kcplctű csoport
62. N s —c2ns -CóH5 H H (hí) kcplctű csoport
63. N S —CH, -CJ1, H I! (aj) képletű csoport
64. N S —CH, -c6H5 H H (aki kcplctű csoport
65. N S -CH, -C6Hs H H (al) kcplctű csoport
66. N S (d) kcplctű csoport -CtHs H H (v, kcplctű csoport
67. N S (d) képletű csoport —cöH, H 11 (1) kcplctű csoport
68. N S (d) képletű csoport -C»Hs H II — n<'C2,í' ' c,h5 (v) képletű csoport
69. N S H C6i i5 H 11
70. N S (e) képletű csoport —C6II, H H (v) kcplctű csoport
71. N „ -CH'— =CH-CH, -C6H5 H H (v) képletű csoport
72. N S H -c6h5 H II (1) kcplctű csoport
73. N S H —C»H, H H (ai) képletű csoport
Oldószer (átkristályositáshoz)
Olvadáspont
CC)
Hozam (%)
Analóg példák
etilacetát 188-91 62 35
etilacetát 217-19 54 36
etilacetát 242-43 46 35
etilacetát 154-5 57 35
etilacetát 194-6 49 35
etilacetát 196-7 54 35
etilacetát 148-50 49 35
etilacetát 206 58 35
etilacetát 151 59 35
propanol-2 258-9 ' 28 35
etilacetát 138-40 61 35
propanol-2 238-40 64 35
dilacdát 170-1 46 36
etilacetát 175-6 49 35
etilacetát 202tá 68 35
etilacetát . 248-51 62 35
propanol-2 144-7 55 36
etilacetát 187-8 47 35
etilacetát 179-180 49 35
etilacetát 194-6 58 35
dilacdát 168-71 61 35
etanol 203-4 62 35
etanol 155-60 49 35
etilacetát 181-2 54 36
etilacetát 180-2 54 36
etilacetát 100-4 62 35
dilacdát olaj 24 35
etilacetát 218-9 52 35
etilacetát 237-9 65 35
etilacetát 155 24 36
etilacetát 160-3 42 36
etilacetát 124-5 48 36
etilacetát 183-5 61 36
etilacetát 228-30 52 36
etilacetát 216-8 54 36
etilacetát 222-3 61 36
etilacetát 160-1 42 35
-7.186887 ///. íáhláza^.
Példa- szám X Y R‘ R2 R’ ιυ R Oldószer (átkristályosítá Olvadás- ihoz) Ho-‘ zam (%) Ana- lóg pél- dák
74. N S (c) képletű csoport -cji, 11 II (!) képletű csoport etilacetát 253-6 42 36
75. N S o-mctil-fcnil - COH, Η Η (ai) képletű csoport etilacetát 84-8 55 35
—CH=
76. N S —CH- -c6Hs Η Η (1) kcpletű csoport etilacetát 188-90 42 36
—CH,
77. N S — CH, -C5H, Η -CH, (a:) kcpletű csoport elilacetát 109-10 29 3?
78. N S -CH, -c4h, Η <π, - N^2”5 n-c3h5 etilacetát 129-30 49 35
79. N S -CH, -QII, Η -CH, (1) kcpletű csoport etilacetát 135-8 49 35
80. N S -CH, p-nctoxí-fenil Η II (1) képletű csoport etilacetát 190-92 52 35
81. N S —CH, p-mctoxi-fcnil Η Η (v; képletű csoport etilacetát 210-12 42 35
32. N S — CH, p-metoxi-lcnil Η Η (a!) képletű csoport etilacetát 135-37 53 35
83. N S -CH, p-meíoxi-fenii Η Η (?,;} képletű csoport etilacetát 83-85 49 35
84. N S -CH, p-inetoxi-fenil Η Η (an) képletű csoport etilacetát 166-68 52 35
85. N S -CH, p-fluor-fenil Η Η («un) képletű csoport toluol 223-25 67 35
86. N S -CH, p-fluor-fcnil Η Η (11 kcpletű csoport etilacetát 184-86 25 36
87. N S -CH, p-fluor-fenil Η Η (v; kcpletű csoport etilacetát 173-75 48 36
33. N S -CH, p-fluor-fenil Η Η (<:f) képletű csoport elilacetát 155-57 51 35
'Ά. N S -CH, p-fluor-fcnil Η Η (art képletű csoport etilacetát 135-37 63 ac
A N S —CH, p-fluor-fenil Η Η (an) képletű csoport etilacetát 171-73 45 35
91. N S —CH, p-fluor-fcnil Η Η ,ain) kcpletű csoport etilacetát 195-97 58 35
92, N S -CH, fi) képletű csoport Η Η (1) kcpletű csoport etilacetát 197-99 62 35
93. N S —CH, (i) kcpletű csoport Η Η (v; kcpletű csoport etitacctát 155-57 51 36
N S --<11, (i) kcpletű csoport Η Η (af) képletű csoport etilacetát 158-60 46 35
95. N S —CH, (i) képletű csoport Η H í«í, kcpletű csoport etilacetát 117-19 49 35
96. N S ......CH, (h) kcpletű csoport Η Η (!) kcpletű csoport etilacetát 176-78 49 35
97. N S —CH, (h) képletű csoport Η Η (v) kcplclü csoport etilacetát 180-82 57 36
98 M S -CH, (h) kcpletű csoport Η Η (al) képletű csoport etilacetát 140-42 54 35
99. N S — CH, (h) képletű csoport Η Η í; ’ kcpletű csoport etilacetát 125-27 48 35
100. N S —CH, (b) képletű csoport Η Η (an) képletű csoport etilacetát 128-30 55 35
10!. N S -CH, (h) képletű csoport Η Η (ara) kcpletű csoport etilacetát 238-40 29 35
102. N S —CH, (g) kcpletű csoport Η Π (!) kcpletű csoport elilacetát 210-12 25 36
103- N S —CH, (g) kepiclu csoport Η Η (v) kcpletű csoport etilacetát 160-62 29 36
‘ A 4 N S -CH, (g) képletű csoport Η Η t.n) képletű csoport etilacetát 138-40 31 35
105. N S -CH, (g) kcpletű csoport Η Η (a)) képletű csoport etilacetát 145-47 48 35
N S —CH, (e) kcpletű csoport Η Η (!) képletű csoport etilacetát 189-91 49 36
; J7. N S -CH3 (e) képletű csoport 11 Η (v) képletű csoport etilacetát 178-80 44 36
ió8. N S —CH, (e) kcpletű csoport Η Η (afj képletű csoport etilacetát 136-38 c 54 35
• N S - CH, (c) képletű csoport Π Η (ai) képletű csoport etilacetát 77-80 59 35
110. N S - CH, (e) kcpletű csoport Η Η (an) képletű csoport elilacetát 143 44 53 35
1; l. N S —CH, (e) kcpletű csoport Η Η (am) kcpletű csoport etilacetát 180-82 61 35
• 7: N S CH, (Γ) képletű csoport Η II (1) kcpletű csoport etilacetát 160-62 64 36
113. N S -CH, (f) kcpletű csoport Η Η (v) képletű csoport eíilacctái 178-80 50 36
!! 4. N S —CH, (f) kcpletű Η Η (af) kcpletű csoport etilacetát 118-2! 61 35
csoport
115. 116. N N S —CH, S —C'H, (f) kcpletű csoport —Cell, Η Η Η Η (ai; képletű csoport - nhc4h. etilacetát etilacetát 125-27 126 42 52 35 35
117. N S —CH, -c6lí5 Η Η CH,- -CH=CH, ^'<.’!í,--CH-=CH2 etilacetát 135 60 35
118. N S -CH, -CJL Η Η -nh-ch<£“’ etilacetát 200 71 35
186 887
A /11. táblázat folytatása
Pclda- szam X Y R1 R2 R3 R* R5 Oldószer (álkristályositáshoz) Olvadás- pont CC) Ho- zam (%) Ana- lóg Pél- dák
119. N s -CH, -c6h5 H Η -NH-Níg;. etilacetát 201 47 35
120. N s —CH, -c6h, H H —NH, etilacetát 260-1 47 35
121. N s -hzh, -c6h5 H —CN —NH, etilacetát 195-8 80 34
122. N s —CH, -c«h5 H —CN _N-'-'CH, n^ch, etilacetát 199-201 65 34
123. N s -CH, -c6h5 H H (ao) képletű csoport etilacetát 185-6 32 35
124. N s —CH, -CSHS H —CN (v) képletű csoport etilacetát 237-8 75 34
125. N s - CH, -c«h5 H 11 (ai) kcpletü csoport etilacetát 170-1 45 35
126. N s —CH, —CeHs H H —n; nch, etilacetát 215 54 35
127. N s —CH, -C«H, H H (ap) képletű csoport etilacetát 210 39 35
128. N s -CH, —C6Hj H H (ar) képletű csoport etilacetát 166 28 35
129. N s -CH, -CeHs H 11 X?H,—<=CH *'<Ή, C -CH etilacetát 277 55 35
130. N s -CH, -c6h5 H H (as) képletű csoport etilacetát 219 43 35
131. N s -CH, -C6Hs H H CH,-OCH etilacetát 230-31 61 35
132. N s —CH, —C0Hj H H (at) képletű csoport etilacetát 110 29 35
133. N 0 -CH, C6H5 H H ah, etilacetát 168-70 41 36
134. N NH —CH, c6h. H H _N'^-2HS N ΆΗ, dimctil-formamid 270-72 18 36
135. N S (1) képletű csoport -c4h, H H (1) képletű csoport izopropanol 203-05 66 35
136. N S (m) képletű csoport —c6h, H H (i) kcpletü csoport izopropanol 288-90 83 35
137. N S (n) képletű csoport -c4hs H H (1) kcpletü csoport izopropanol 163-65 61 35
138. N S —CH, —CH, H H (1) kcpletü csoport izopropanol 130-32 19 35
139. N s — \CH, —c6h5 H H (1) kcpletü csoport izopropanol 233-35 79 35
140. N s — : \.c,h, —c»h5 H H (1) kcpletü csoport izopropanol 133-35 70 35
141. N s (n) képletű csoport -ν<5η’ ^CH, (r) képletű csoport -CeH, H H (l) kepletű csoport izopropanol 125-27 71 35
142. N s -C«H, H H (1) kepletű csoport izopropanol 133-35 80 35
143. N s -c6h5 11 H (1) képletű csoport izopropanol 188-90 54 35
CH,
144. N s —CH, 1 —CH | H H (1) képletű csoport izopropanol 240-42 58 35
CH,
145. N s —CH, (s) képletű csoport H H (1) kcpletü csoport izopropanol 185-87 70 35
146. N s -CH, -CH, H H (v) kcpletü csoport izopropanol 100-2 26 35
ch3 I
147. N s —CH, 1 -CH H H (v) képletű csoport izopropanol 135-37 19 35
CH,
148. N s -CH, 2-tctrahidro- tiofcnil H H (v) képletű csoport izopropanol 185-87 48 35
149. N s (1) képletű csoport —C6H5 H 11 (v) képletű csoport izopropanol 205-07 22 35
150. N s (m) képletű csoport -QH, H H (v) kcpletü csoport izopropanol 275-77 75 35
151. N s (n) képletű csoport -€6H5 H H (v) kcpletü csoport izopropanol 143-45 54 35
152. N s —n<ch’ -CeNs H II (v) képletű csoport izopropanol 198-200 85 35
153. N s _N<CA A2h5 -CeHs H H (v) képletű csoport izopropanol 113-15 63 35
154. N s (n) képletű csoport .ΓΗ -c6h, H H (v) képletű csoport izopropanol 170-72 23 35
155. N s —N+1 C4I1, -C.H, H 11 (v) kcpletü csoport izopropanol 123-25 88 35
156. N s (r) képletű csoport -c6h5 H H (v) képletű csoport izopropanol 170-72 84 35
157. N s -CH, (s) képletű csoport H H (ai) képletű csoport izopropanol 140-2 74 35
158. 159. 160. N N N s (m) képletű csoport —C.H, H H (ai) képlelű csoport izopropanol 165-67 76 35
s (1) kepletű csoport (n) képletű csoport -N<CH3 ^CH, —C6Hj H H (ai; képletű csoport izopropanol 175-77 56 35
o —C4Hj H H (ai) kcpletü csoport izopropanol 155-57 85 35
161. N s -C6Hs H H (ai) képletű csoport izopropanol 143-45 86 35
162. N s -n<ch-’ ^c4h, -CoH5 H H (ai) képletű csoport izopropanol 118-20 56 35
-9186887 ____A III. táblázat folytatóra
Ho- ‘ Ária·
Pclda- X γ R1 R2 R3 R* R5 Oldószer Olvadáspont lóg
szám (átkristályosításhoz) ( C) (*) pél- dák
163. N S -ch. (s) kcplctü csoport H H (ai) képletű csoport izopropanol 130-32 67 35
164. N , s —CHj (s) képletű csoport H H (aí) képletű csoport izopropanol 166-68 75 35
165. N s —ch. (s) kcpletű csoport H II (af> kcpletű csoport izopropanol 168-70 26 35
i 66, N s (1) képletű csoport -CeHs H H (af) képletű csoport izopropanol 168-70 35 35
167. N s (v) kcplctü csoport —CeHj 11 H (af) kcplctü csoport izopropanol 210-12 16 35
- 58. N s —n<ch’ ντί 1, —CJi5 íí H (af) kcpletű csoport izopropanol 160-62 37 35
.9. N s -n<ch’ -C6H5 H H (af) kcplctü csoport izopropanol 138-40 95 35
í70. N s (r) képlclű csoport -ejt. 11 11 (af) kcpletű csoport izopropanol 148-50 81 35
i 7Ί N s (1) képletű csoport -CJ1, il 1! (an) képlclű csoport izopropanol 203-05 34 35
72. N s (ni) képlclű csoport -CJI5 il 11 (an) kcpletű csoport izopropanol 123-15 60 35
.73. N s (n) képletű csoport -C6H, H H (an) kcplctü csoport izopropanol 165-67 84 35
í N s ......m<ch’ -c6h5 H 11 (an) képletű csoport izopropanol 205-07 44 35
-?: N s __N<C;H5 -c6h5 H 11 • a ·' kcplctü csoport izopropanol 127-29 77 35
:76. N s (n) képlclű csoport -c6h5 H II (an) kcplctü csoport izopropanol 148-50 83 35
, 77. N s —n<ch’ -c6h5 H H (uh) kcplctü csoport izopropanol 125-27 93 35
i 78 N s (r) képlclű csoport -CJI, 11 II tan) képlclű csoport izopropanol 187-89 77 35
CHj
N s —CH, 1 —C—CH, I H H (an) kcpletű csoport izopropanol 147-49 69 35
CH,
ISO. N s CHj (s) kcplctü csoport H H (an) képletű csoport izopropanol 160-62 60 35
í 0 ΐ. N s Clij (t) képlciű csoport H H (v; kcplctü csoport izopropanol 203-05 87 35
*82. N s ^CHp-CH, (v) képlciű csonort -ceii5 11 11 (ai) képlclű csoport izopropanol 146 45 35
T,3. N s -c6h5 H ll (ai) képletű csoport izopropanol 185 - 30 35
T4. N s —C02nC4H9 —CeH, H H (ai) kcplctü csoport etilacetát 120 50 36
185. N s —COOH —CÖHS H H (v) kcpletű csoport etilacetát 160 80 36
! 86. N s —COOH —CflHj 11 H (ai) képletű csoport etilacetát 148 80 36
,7. N s - ClljOH -CeHs H 11 (v) képletű csoport etilacetát 194 48 36
88. N s - CH2OH -C6H5 H H (ai) kcplctü csoport etilacetát 163 50 36
589. N s (1) kcplctü csoport -c6h5 H H (v) kcplctü csoport etilacetát 230 60 36
i ?G. N s ^Α,Η, CHj ^CHj-CH, (v) kcplctü csoport -C6H$ H H (v) képletű csoport etilacetát 170 65 36
191. N s -C6H5 H H (v) ki pici ű csoport etilacetát 220 60 36
CH,
>92. N s —CHj -CsH5 H H | -NH—C—CH3 toluol 253 31 35
j CH, 36
193. N s —CHj —c6hs H —OC2HS (' ) kcpletű csoport izopropanol 178 25
í94. N s —CO2CHj —c6hs H H (vj kcpletű csoport etilacetát <60 55 36
‘5 N s “CO2CHj -C6Hj H H (ai) képletű csoport etilacetát 142 50 36
’ 96. N s —CO2nC4H, -C.H, H H (v) képlclű csoport etilacetát 114 60 36
197. . N s —COjC-Hj —C.H, H H (v) képlciű csoport etilacetát 146 80 36
•30 : 3Ό, N s -CO2CH(CHj)2 -C6H5 H H (v) kcplctü csoport etilacetát 135 90 36
:59.. N s -CHj —C„Hj H H . -UHjCHj ‘ CHjCHjCHjCH, ciklohexán 140 55 35
200. N s — CHj -CeH, H H CH,CH2 NCH,CH2CHj toluol 152 65 35
20 í. N s —CH, —c6h3 H H -n<CHi '-CHjCFj toluol 180 45 35
202. N s —CH, —C6Hs H H (ay) képletű csoport (ay) képletű csoport toluol 230 50 35
203. N s -CHj —C4Hj H 11 toluol 200 70 35
204 N s “CHj -CtH, H 11 — NH-CHjCHjCH, toluol 190 30 35
205. N s —CH, —c6h. H H —N- CH2CH<^^[3 toluol 165 33 35
206. N s -(CH2)2 SCH, -c6h5 H H (ai) képletű csoport izopropanol 96 15 36
207. N s —CH, -C6Hs H H —N< •CH,CH,CHj toluol 156 51 35
-10186 «87
A III, táblázat folytatása
Példa- szám X Y R1 R2 R3 R4 R5 Oldószer (átkristályosításhoz) Olvadáspont 'CO ,, Ana-
zam (%) lóg pél- dák
208. N S -ch, —C6H5 H H -n<ch’ ^CH2CH2CH2CH, toluol 128 60 35
209. N S —CH, -C6H5 H H -n<ch’ ^CH.CH, toluol 190 55 35
210. N S —CH, —c6h, H 1' (ai) kcpletű csoport izopropanol 130 34 35
CH,
211. N S —CH, —C„H, H H —n<ch—ch<£”’ toluol 1 131 50 35
CH,
212. N S -CH, —C„H, H 11 N< ΧΊΙ, v CHj— CH, toluol 131 55 35
CH,
213. N S -CH, —CeH, H H -N< /CH, ?KCH, toluol 160 40 35
214. N S —CH, - CeH5 H H —n<5CI1’ n-CH, izopropanol 215 80 35
215. N S —CH, -c6h5 H H - NH- CHjCHjOCH, izopropanol 95 67 35
216. N S —CH, -c6h5 H H (az) képletű csoport izopropanol 153 50 35
217. N S —CH, -ceH, H H —NH- (CH,),—CH, etanol 112 75 35
218. N S —CH, -c6h5 H H (an) képletű csoport izopropanol 167 65 35
219. N S —CH, -c6h, H —CN (1) kcpletű csoport etanol 239 78 34
220. N NH —CH, -c6h5 H H (m) képletű csoport dimetil-formamid »280 25 36
221. N NH —CH, -C6Hs H H (1) kcpletű csoport dimetil-formamid »280 30 36
->?2. N S —Cll, -CH, H H (af) képletű csoport izopropanol 149-51 x HCl 18 35
CH,
223. N S -CH, | —c—ch3 H H (af) képletű csoport izopropanol 173-75 x HCl 23 35
| CH,
CH.
224. N S -CH, —c—ch3 I H H (ai) képletű csoport izopropanol 180-82 x HCl 37 35
CH,
225. N S -CH, —CH, H H (ai) kcpletű csoport izopropanol 139-41 x HCl 42 35
226. N S (r) kcpletű csoport —CaH, H H (ai) képletű csoport izopropanol 133-35 x HCl • 52 35
227. N S -CH, -CH, H H (an) képletű csoport Izopropanol 300-02 x HCl 37 35
228. N S (af) képletű csoport —CeHs H H (af) képletű csoport izopropanol 158-60 x HCl 47 35
-11186887
229. példa (229) képletű vegyület (-)-R-transz-N-[^>~(2-metil-6-fenil-imidazo[ 2,1b ] -1,3,4-tiadiazol-5-il) -propenoil]-2~etil-piperidin
5,7 g transz-p-(2-metil-6-fenil-imidazo[2,l-b]l,3,4-tiadiazol-5-il)-propénsavat (18. példa vegyülete) 60 ml toluolban oldunk, majd 2 ml tionilkloríddal (csepegtető tölcséren keresztül adagolva) 65 ’C hőmérsékleten reagáltatunk. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk (ekkor tiszta oldatot kapunk), ezt követően 40 ’C hőmérsékleten 8 ml (-)-R-2-etil-piperidint [lásd: Frese H.: Bér. Dtsch. Chem. Ges. 33, 3483 (1900); Beyerman H. C. és társai: Rec. Trac. Chirn. Pays-Bas 90, 755 (1971)] adunk hozzá; vísszafolyató hűtő alkalmazásával 60 percig tovább forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre iehütjük, a csapadékot leszűrjük, és a szűrletet 30-30 ml vízzel kétszer mossuk. A toluolos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A maradékot 8,0 g szilikagélleí töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroformot alkalmazunk). A frakciókat a vékonyrétegkromatogzáfiás vizsgálat eredménye alapján egyesítjük, majd ciklohexánból áíkristályosítjuk. Hozam: 7,2 g (94%). Olvadáspont: 113-4 ’C. Forgatóképesség (klorofromban): [α]3θ9 = —34,89°.
Analízis a C21H24N4OS képletre (Mo.: 380,15): Számított: C: 66,3%; H: 6,4%; N: 14.7%; S: 8,4%; Talált: C: 66,0%; H: 6,4%; N: 14,6%; S: 8,7%.
230. példa (230) képletű vegyület ( + )-S-transz-N-[$-( 2-metil-6-fenil-imidazo[ 2,7b]-1,3,4-tiadia:ol~5-il) -propenoilJ-2-etil-piperidin
8,7 g transz-P-(2-metil-6-fenil-imidazo[2,l-b]! ,3,4-tiadiazol-5-i')-propénsavat (18. példa vegyülete) 90 ml toluolban oldunk, majd 3 ml tionilkloriddal (csepegtető tölcséren adagolva) 65 ’C hőmérsékleten reagáltatunk. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (tiszta oldatot kapunk). Ezt követően 40 ’C hőmérsékleten 12 g ( + )-S-2-etil-piperidint [lásd: Frese H.: Bér. Dtsch. Chem. Ges. 33; 3483 (1900); Beyerman H. C. és társai: Rec. Trac. Chim. Pays-Bas 90, 755 (1971)] csepegtetünk az elegyhez, majd további 60 percig vissza folyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet forraljuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, a szürletet 30-30 ml vízzel háromszor extraháljuk. A toluolos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Hozam: 5 g (44%). Olvadáspont: 112-3’C. Forgatóképesség (klorformban): [a]^9 = +33,02°.
Analízis a C21H24N4OS képletre (Mo.: 380,15): Számított: C: 66,3%; H: 6,4%; N: 14,7%; S: 8,4%; Talált: C: 65,9%; H: 6,3%; N: 14,7%; S: 8,6%.
231. példa
5,0 g alkénkarbonsavamidot (35. példa szerinti) 1 liter etanolban oldunk, majd nitrogénatrnoszférában, 75 ’C hőmérsékleten 5 óra hosszat besugározzuk. Ezután az oldatot lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk; 5,3 g izomer elegyet kapunk. A kapott anyagot oszlopkromatográfiás módszer segítségével szétválasztjuk. 4,0 g N-[P-(2-metil-6-fenilimidazo[2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il)-cisz-propenoil]2-etil-piperidint kapunk. Op: 155 ’C.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás az (I) általános képletű β-pmidazotiadiazolil-, -oxadiazolil-, -triazolil- és -tiazolil-]alkénsavak és amidok és e vegyületek izomer alakjainak - ahol a kéoletben l . I
    X jelentése N= vagy amennyiben Y jelentese S,
    X jelentése =CH-csoport is lehet, ! I
    Y jelentése S, O vagy —NH csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, egyenes szénláncú vagy elágazó 2-5 szénatomos alkenil-csoport, vagy
    1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy feni!-, egy hidroxi- vagy egy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal van szubsztituálva, vagy trifluormetilcsoport, vagy fenilcsoport, amely egy 1^4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, továbbá egy (a) általános képletű csoport, ahol R' és R azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyik fenilcsoport, másik 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy R' és R* a nitrogénatommal együtt egy 5-7-tagú telített heterogyűrűt képezhet, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve és amely adott esetben egy további oxigénatomot tartalmazhat, vagy-—COR' csoport, ahol R'jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy 1-2 halogénnel szubsztituált fenilcsoport, vagy egy (s) vagy (t) képletű csoport
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése hidrogénatom, ciarfocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, továbbá egyenes vagy elágazó 14 szénatomos alkil-csoport, vagy —COR' csoport, ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidroxicsoport vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó telített vagy telítetlen alifás max. 5 szénatomos szénhidrogéncsoporí, vagy ω-hidroxi-í 1-4 szénatomos)alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk 6 -8 szénatomos alkil csoport, fenil- vagy benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(í-4 szénatomos)alkil-csoport, di-(l—4 szénatomos)alkil-aminocso12
    -12186 887 port, piperidino-csoport vagy G)-morfolino-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, vagy
    R6 és R7 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt egy pirazolil- vagy di'nidropiridino- vagy egy 4-7 tagú telített heterociklusos gyűrű, amely adott esetben a nitrogénen kívül egy további heteroatomot, így például oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a nitrogénatom adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, és a 4-7 tagú gyűrű szénatomjai 1-4 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-. csoportot, egy hidroxi-(l-4 szénaatomos)-alkilvagy 1-4 széntomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazhatnak, továbbá ez a gyűrű adott esetben egy fenilgyűrűvel lehet kondenzálva, - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű karbonilvegyületet - ahol X, Y, R1, Rz ésR3 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (ΪΓ) általános képletű foszfonát-vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése a fenti és R8, továbbá R9 jelentése adott esetben egy szubsztituáit alkil- vagy aralkilcsoport valamely erős bázis vagy közömbös, szerves oldószerjelenlétében — 20 és +40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
    b) R5 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű acetamid-származékkal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - reagáltatunk, savas vagy bázikus katalizátorok jelenlétében és adott esetben valamely közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten, vagy
    c) R5 helyén —OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol a képletben X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (VII) általános képletű foszfonát-származékkal - ahol a képletben R4, R8 és R9 jelentése az a) eljárásnál megadott és R' 1-4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport - reagáltatunk, majd a kapott alkénsav-észtert valamely bázis jelenlétében elszappanositjuk, vagy
    d) R5 helyén —OH csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a fenti - valamely (IX) általános képletű malonsavval - ahol R4 jelentése a fenti - kondenzálunk, valamely közömbös, szerves oldószer, továbbá adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében, majd kívánt esetben egy c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű alkénsavat - ahol X, Y, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (VI) általános képletű aminvegyüiettel ahol R6 és R7 jelentése a fenti - amidálunk, adott esetben a karboxilcsoport savkloridon keresztül történő aktiválása után és adott esetben valamely közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 ’C közötti hőmérsékleten, majd kívánt esetben a kapott transz konfigurációjú vegyületeket ultraibolya besugárzással cisz konfigurációjú vegyületekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 15.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű β-jjmidazoliadiazolil-, -oxadiazolil-, -triazolil- és -tiazolii-]alkénsav-amidok előállítására, ahol a képletben
    I I
    X jelentése N— vagy amennyiben Y jelentése S,
    X jelentése ==CH-csoport is lehet,
    Y jelentése S, Ó vagy—NH csoport,
    II 1
    R1 jelentése hidrogénatom, egyenes szénláncú vagy elágazó 2-5 szénatomos aíkenil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenil-, egy hidroxi- vagy egy 1-4 szénatomos aikiltiocsoporttal van szubsztituálva, vagy írifiuormetilcsoport, vagy fenilcsoport, amely egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, továbbá egy (a) általános képletű csoport, ahol R' és R azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyik fenilcsoport, másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R' és R'f a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú telített heterogyűrűt képezhet, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve és amely adott esetben egy további oxigénatomot tartalmazhat,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicscporttal, vagy 1-2 halogénnel szubsztituáit feniícscport, vagy egy (s) vagy (t) képletű csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, továbbá egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy —COR' csoport, ahol R'jelentése 1-4 szénatomcs alkilcsoport,
    R5 jelentése hidroxiesoport vagy egy (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó telített vagy telítetlen aljfás max. 5 szénatomos szénhidrogéncsoport, vagy ö)-hidroxi-(l-4 szénatomos)alk ilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk 6-8 szénatomos alkil-csoport, fenil- vagy bénzilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(l -4 szénaíomos)alkil-csoport, di-(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoport, piperidino-csoport vagy cü-morfolino-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, vagy
    R6 és R7 jelentése a szomszédos nitrogénatomm; l együtt egy pirazolil- vagy dihidropiridino- vagy egy 4-7 tagú telített heterociklusos gyűrű, amely adott esetben a nitrogénen kívül egy további heteroatomot, így például oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a nitrogénatom adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, és a 4-7 tagú gyűrű szénatomjai 1-4 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportot, egy hidroxi-(í—4 szénatomos)-alkil- vagy 1-1 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazhatnak, továbbá ez a gyűrű adott esetben egy
    -13’ I fenilgyűrüvel lehet kondenzálva, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű karbonil,vegyületet - ahol X, Y, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű foszfonát-vegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése a fenti és R8, továbbá R9 jelentése adott esetben egy szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport -valamely erős bázis vagy közömbös, szerves oldószerjelenlétében — 20 és +40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
    b) R5 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására-a képletben X, Y, R1, R2, R3, R4, Rö és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol Xr Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű acetamid-származékkal - ahol RJ és R5 jelentése a fenti - reagáltatunk, savas vagy bázikus katalizátorok jelenlétében és adott esetben valaneíy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és
    00 °C közötti hőmérsékleten, vagy
    c) R5 helyén—OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű karborní-vegyületet - ahol a képletben X, Y, R’, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (VII) általános képletű foszfonát-származékkal - ahol a képletben R4, R8 és R9 jelentése az a) eljárásnál megadott és R' 1-4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport - reagáltatunk, majd a kapott aikénsav-észtert valamely bázis jelenlétében elszappanosítjuk, vagy
    d) Rs helyén—OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X, Y, R’, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X, Y, Rl és R2 jelentése a fenti - valamely (IX) általános képletű maíonsavva’í - ahol R4 jelentése a fenti - valamely közömbös, szerves oldószer, továbbá adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk, majd kívánt esetben egy c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű alkénsavat - ahol X, Y, R’, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (VI) általános képletű laminvegyülettel ahol Rö és R7 jelentése a fenti - amidálunk, adott esetben a karboxilcsoport savkloridon keresztül >88/ 2 történő aktiválása után és adott esetben valamely közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1980. 05. 29.) 5
  3. 3. A 2. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás az (I) általános képlet alá tartozó, (35) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy p-(2-metil-6~ fenil-imidazo[2,l-b]-l,3,4-tiadiazol-5-il-propénsavat tionilkloriddal majd 2-etil-piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 05. 29.)
  4. 4. Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetőleg diuretikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárással és adott esetben utólagos átalakítással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati szempontból elfogadható, folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 15.)
  5. 5. Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetőleg diuretikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárással és adott esetben utólagos átalakítással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R’, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadott - gyógyászati szempontból elfogadható, folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyaggal, továbbá kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. 05. 29.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményben hatóanyagként olyan (í) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a képletben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése kénatom, R1 jelentése—CO2CH3 csoport, R2 jelentése fenilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom. R5 jelentése piperidino-csoport. (Elsőbbsége: 1980. 11. 15.)
HU811597A 1980-05-29 1981-05-28 Process for the preparation of beta-square bracket-imidazo-thiadiazolyl-, oxidiazolyl-, -thiazolyl- or -triazolylasquare bracket closed alkene acids and amides HU186887B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803020421 DE3020421A1 (de) 1980-05-29 1980-05-29 Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE19803043158 DE3043158A1 (de) 1980-11-15 1980-11-15 Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186887B true HU186887B (en) 1985-10-28

Family

ID=25785736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811597A HU186887B (en) 1980-05-29 1981-05-28 Process for the preparation of beta-square bracket-imidazo-thiadiazolyl-, oxidiazolyl-, -thiazolyl- or -triazolylasquare bracket closed alkene acids and amides

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4444770A (hu)
EP (1) EP0041215B1 (hu)
AU (1) AU543307B2 (hu)
CA (1) CA1188690A (hu)
DE (1) DE3173607D1 (hu)
DK (1) DK233281A (hu)
ES (1) ES8203897A1 (hu)
FI (1) FI70900C (hu)
GR (1) GR74557B (hu)
HU (1) HU186887B (hu)
IL (1) IL62960A (hu)
NO (2) NO811630L (hu)
PT (1) PT73058B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3208437A1 (de) * 1982-03-09 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3329621A1 (de) * 1983-08-17 1985-02-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT1213175B (it) * 1984-06-06 1989-12-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati imidazotiazolmetilen-acetidrazidi, loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'diuretica.
DE3542662A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazothiadiazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
DE3542661A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
WO2004111060A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Aegera Therapeutics Inc. IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
DE102005010215A1 (de) * 2005-03-05 2006-09-07 Bayer Cropscience Ag Heterobicyclische Acrylamide
US8563550B2 (en) 2007-09-27 2013-10-22 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazolothiadiazoles for use as protein kinase inhibitors
US8318928B2 (en) * 2008-12-15 2012-11-27 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators
EP2414369B1 (en) 2009-04-02 2015-08-12 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives
EP2488533B1 (en) * 2009-10-13 2014-07-23 Council of Scientific & Industrial Research Imidazothiazole-chalcone derivatives as potential anticancer agents and process for the preparation thereof
EP2558099A4 (en) * 2009-11-16 2013-07-17 Univ California San Francisco Kinase Inhibitors
CN104540835B (zh) 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
SG11201406757SA (en) 2012-04-26 2014-11-27 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
ES2617879T3 (es) 2012-04-26 2017-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de imidazotiadiazol e imidazopiridazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para el tratamiento de la agregación plaquetaria
CN109715615A (zh) 2016-06-29 2019-05-03 蒙特利尔大学 联芳甲基杂环
BR112022007404A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasíticas

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3615639A (en) * 1967-10-23 1971-10-26 Eastman Kodak Co Direct positive silver halide emulsions containing dyes as electron acceptors and spectral sensitizers
US3804823A (en) * 1972-02-15 1974-04-16 Eastman Kodak Co Heterocyclic containing monoazo compounds
US4042583A (en) * 1973-09-20 1977-08-16 Pfizer Inc. Imidazo[2,1-b]thiazole and thiazolo[3,2-a]-benzimidazole quaternary salts as hypoglycemic agents and growth promotants
DE2361451C2 (de) * 1973-12-10 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Triazolothiazolyl-(thiono)-phosphor (phosphon)-säureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von Insekten, Milben und Zecken
AT340414B (de) * 1975-02-18 1977-12-12 Plantex Ltd Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(2,1-b)thiazolderivaten und ihren salzen
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles
DE2823686A1 (de) * 1978-05-31 1979-12-06 Bayer Ag Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole
DE2902763A1 (de) * 1979-01-25 1980-08-07 Basf Ag Basische farbstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
US4444770A (en) 1984-04-24
DE3173607D1 (en) 1986-03-13
IL62960A (en) 1986-04-29
PT73058A (en) 1981-06-01
ES502573A0 (es) 1982-04-01
ES8203897A1 (es) 1982-04-01
FI70900C (fi) 1986-10-27
GR74557B (hu) 1984-06-29
AU543307B2 (en) 1985-04-18
DK233281A (da) 1981-11-30
CA1188690A (en) 1985-06-11
IL62960A0 (en) 1981-07-31
NO811630L (no) 1981-11-30
FI70900B (fi) 1986-07-18
PT73058B (en) 1982-07-01
EP0041215B1 (de) 1986-01-29
NO854688L (no) 1981-11-30
EP0041215A2 (de) 1981-12-09
FI811630L (fi) 1981-11-30
AU7090081A (en) 1981-12-03
EP0041215A3 (en) 1982-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186887B (en) Process for the preparation of beta-square bracket-imidazo-thiadiazolyl-, oxidiazolyl-, -thiazolyl- or -triazolylasquare bracket closed alkene acids and amides
US4721721A (en) 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
JP4276074B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
EP0511610B1 (en) Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments
US6437143B2 (en) Thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same
JP5290996B2 (ja) テトラヒドロキナゾリン化合物、ならびに、ウィルス疾病を処置および予防するための薬を調製することにおけるその使用
EP0249407B1 (en) Antiallergy and antiinflammatory agents
EP0234011B1 (en) 4-(1,2,5,6-tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines
RU2236405C2 (ru) Полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины, содержащие их лекарственные средства и способ получения лекарственного средства
HU199124B (en) Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds
HU191167B (en) Process for preparing 2-hydroxymethyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid lactones and pharmaceutical compositions containing thereof
US4880824A (en) Phenyl and benzoyl substituted imidazo-fused heterocyclic calcium channel blockers
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
HU207086B (en) Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4177272A (en) Disubstituted piperazines
AU644496B2 (en) Heterocyclically substituted piperazinoalkylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds and processes for their preparation and medicaments containing these compounds
US3723466A (en) Tricyclic compounds
US5283243A (en) Piperidinoalkylbenzoxazine and piperidinoalkylbenzothiazine compounds, and medicaments containing them
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
JP2986184B2 (ja) 二環性トリアゾール誘導体
Franke et al. 2-(Isoxazolylethenyl) phenoxypropanolamines: a new class of. beta.-receptor antagonists with antihypertensive activity
CZ280445B6 (cs) Dihydropyrimidothiazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP1403256A1 (en) Fused imidazole derivative
US4356302A (en) 4H-1,4-Benzothiazine derivatives
AU5569700A (en) Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same