JPS58162593A - イミダゾチアジアゾ−ルアルケンカルボキサミド類、それらの製造法及び薬剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なイミダゾチアジアゾールアルケンカル
ボキサミド、その種々の製造法、その製造に使用される
新規な中間体生成物、及びその、特に抗高血圧剤、利尿
剤及び尿酸原剤の薬剤における使用法に関する。

ある種のイミダゾチアジアゾールが生物学的作用、特に
抗血栓及び抗微生物性も有することはすでに知られてい
る（参照、独国公開特許第八〇２０、４２１号）。

更にある種のイミダゾチアジアゾール及びイミダゾチア
ゾールスルホンアミドは脳への作用を有することが開示
されている（１．　Ｃ，Ｂａｒｎｉｓｃｈら、Ｊｏｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８０．１１７）。

他のイミダゾアルケンカルボキサミドが抗高血圧、利尿
及び尿酸縁の作用を有することも同様に言及されている
（独国公開特許第３，０４３，１５８号）。

〔式中、Ｒ１は水素、了り−ル、置換アリール或いは直
鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり
、これは随時Ｏ９Ｓ　、Ｎ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリー
ル又はＮ−アラルキルが介在していてよく且つ随時ヒド
ロキシル、アルコキシ、アルキル、トリフルオルメチル
、ハロゲン、フェニル、アルコキシカルボニル又はジア
ルキルアミノで置換されていてよく、但しこめ２つのア
ルキル基は音素原子と一一緒になって随時０、Ｓ、ＮＨ
又はＮ−アルキルよりなる群からのへテロ原子を含有し
ていてもよい５〜７員環を随時形成していてもよく、ま
た上述のアルキル及ヒフェニル基ｔｊ：随時ハロゲン、
トリフルオルメチル、アルキル、アリール、アラルキル
、アルコキシ、アルキルメルカプト又は５Ｏ１−アルキ
ルで置換されていてもよ−く、 Ｒ２は水素を表わすか、或いは基ＣＸＲ’を表わし、但
しＲ８はＲ１に対して示した意味を有し且つＲ１と同一
であっても異なっていてもよく、そしてＸは酸素、硫黄
又は基ＮＲ＠　Ｒ１（１を表わし、ここでＲ９及びＲ”
は同一でも異なってもよく且つ各々Ｒ１の意味を有し１
、しかもＲ１と同一でも異なっていてもよ〈；或いはＲ
２は基５ＯｎＲ”を表わし、ここでｎは１又は２を示し
及びＲ”はＲ，′ＶＣ対して示した意味を有し且つＲ１
と同一でも異なっていてもよく；或いは Ｒ１及びＲ２け−＃１′Ｃなって一般式＝（”（Ｒ”）
（Ｙ−Ｒ”）の基を表わし、但しＹは酸素、硫黄、Ｎ）
Ｉ又はＮ−アルキルを表わし及びＲ１１及びＨＩＳは各
々Ｒ１に対して示した意味を有し、互いに及びＨｔと同
一でも異なっていてもよくまた随時−緒になって＝Ｃ−
Ｙを含めて随時０　、　Ｓ　、　ＮＨ又はＮ−アルキル
よりなる群からのへテロ原子を含有する５〜７員環を形
成し； Ｒ８はＲ１に対して示した意味を有しそしてＲ１と同一
でも異なっていてもよく、或いはフリル、フェニル、チ
ェニル、ヒリミジル、ピラジニル、キノリニル、イソギ
ノリニル又は♂リジルを表わし、但し項は随時アルキル
、アリール、アルコキシ、ノーロゲン、ニトロ、トリフ
ルオルメチル、ＳＯローアルキル（ｎ＝＝ｏ、１又は２
）又はＮＲ”Ｒ”よシなる群からの１．２又は３個の同
一もしくは異なる置換基で置換されていてもよく、なお
Ｒｏ及びＲ１は上述の意味を有し； Ｒ４は水素、トリフルオルメチル又はアルキルを表わし
、 Ｒ＠は水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、５
ｏｎ−アルキル（ｎ＝ｅＱ、ｌ又は２）又はＣＸＲ’を
表わし、但しＸ及びＲ８は上述の意味を有し；及び Ｒ６及びＢ’ｌは各々Ｒ１に対して示した意味を有しそ
してＲ１と同一でも異なっていてもよく、或いは窒素原
子と一緒になって随時酸素、硫黄又は窒素よシなる群か
らの１又は２個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい
３〜８員環の飽和又は不飽和環を形成してもよく、但し
この窒素は随時水素、アルキル、了り−ル又はアラルキ
ルで置換されていてよくまたこの３〜８員環は随時アル
キル、アリール、アラルキル、ノ為ロゲン、アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
、アルコキシ又はトリフルオルメチルよりなる群からの
１．２．３又は４側の同一もしくは異なる置換基で置換
されていてよく、或いはこの環は随時置換されていても
よい芳香族環と縮合していてもよい〕 の新規なイミダゾチアジアゾールアルケンカルボキサミ
ド及びその種々の対掌体、ジアステレオマー及びＩ／Ｚ
異性体の立体異性体形及びこれらの製薬学的に許容しう
る酸付加塩に関する。

一般式（Ｉ）のイミダゾチアジアゾールアルケンカルボ
キサミドの製造は、 ａ）　一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１−Ｒ４は上述の意味を有する〕のカルボニ
ル化合物を、強塩基の存在下Ｋ及び不活性な有機溶媒中
において、一般式ｌ 〔式中、Ｒ”−Ｒ’は上述の意味を有し、及びＲ”及び
Ｒ１１は随時置換されていてもよいアルキル又はアラル
キルを表わす〕 のホスホネート化合物と一２０〜１１０℃の温度で反応
させ、但しＲ”＝ＣＨ，及びＸ＝０の場合にはＲ”＝ｔ
（の一般式（Ｉ）のアルケンカルボキサミドが得られ、
或いは ｂ）　Ｒ１−Ｒ７が上述の意味を有し及びＲ１が水素に
等しｈ一般式（１）のアルケンカルボキサミドを、不活
性有機溶媒中、随時有機塩基の存在下に、一般式（ＩＶ
） Ｒ”−ＣＩ　　−−−−−−−−（ＩＴ）〔式中、Ｒ２
′はＲ”　Ｋ対して上述した意味を有するが、水素を示
さなｈ〕 の適当なアシル化剤と反応させ、或いはＣ）　一般式（
Ｗ）のカルボニル化合物を、酸又は塩基性触媒の存在下
Ｋ及び随時有機溶媒の存在下に、一般弐閘 Ｒ’　−ＣＨ，−（”ＯＮＲ”Ｒ’　−−−−−−−（
Ｖ）〔式中、Ｒ”、Ｒ＠及びＲ？は上述した意味を有す
る〕 のアセ）’７ｊド誘導体と２０〜２０ｏ℃の温度で反応
書せ、或いは ｄ）　一般式（Ｖｆ） 〔式中、Ｒ’％Ｒ”は上述の意味を有する〕のアルケン
カルボン酸を、随時例えば常法により（塩化チオニルに
よシ）カルボキシル基を対応する酸クロライドに活性化
した後、一般式（■）ＨＮＲ’　Ｒ’　−−−−−−−
−−−（■）〔式中、、；、ｙ　Ｒ＠及びＲ？は上述の
意味を有する〕のアミンと、不活性有機溶媒中において
２０〜１５０℃の温度で反応させてアミドに転化する、
ことによって行なわれる。

出発物質の選択に依存して、本発明による化合物は、互
いに＠儂関係にある（対掌体）又は互いに鐘儂関係にな
い（ジアステレオマー）立体異性体の形で存在しうる。

従って本発明は対掌体Ｋ及びそのラセミ休及びジアステ
レオマーの８合物に関する本ので、ある。ラセミ体は、
ジアステレオマーの場合のように公知の方法によって純
粋な立体異性体に分離することができる（参照、Ｗ、Ｌ
。

Ｅ目ｅｌ　、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　
ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　、ＭｃＧｒａｗ　Ｈ
ｉ目、　１９６２）。

更に側鎖の二重績ののために可能であり、公知の方法で
製造でき或いは公知の方法で相互に転換できるＥ／Ｚ異
性体も特許請求される。言及しつる公知の方法の例はＵ
Ｖ光の照射である。

出廃化合物として使用で舞る一般式（ｗ）のカルボニル
化合物は従来開示されてｂないか、公知の方法と同機に
して一般式（■） 貸 〔式中、Ｒ’％Ｒ”は上述した意味を有する〕のイミダ
ゾチアジアゾールをオキシ塩化燐の存在下にジメチルホ
ルムアミドと２０〜１７０℃の温度で反応させることに
よって製造することができる（参照、例えばり、Ｐｅｎ
ｔｌｍａｌｌｉ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｏｌｌ、　Ｓｃｉ、　Ｆａｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉｎｄ
、　Ｂｏｌｏｇｎａ２３．１８１（１９６５）；　Ｃ，
Ａ、６３，１７８４８ｅ　　（１９６５）、Ｄ、　Ｂｏ
ｗｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、１９５５．２８３４、Ａ、　Ｈｅｔｚｈｅｉｍ
　ｅｔ　ａｌ、。

Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０３　、３５３３　（１９７
０）、ＨｏＲｅｙｅｒ　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｚ−Ｃｈｅ
ｍｅ　２　ｒ　　１５２（１９６２）及びＳ、　Ｋａ’
ｎｏ　、　Ｙａｇｕｋａｇｕ　Ｚａｓｓｋｉ　９２ｅ９
３５（１９７２））。

出発物質として使用しうる一般式（Ｖｌ）のアルケンカ
ルボン酸も公知である。それらは、公知の方法によね、
すなわち ａ）Ｒ”〜Ｒ４が上述の意味を有する一般式（ＩＩ）の
カルボニル化合物を、不活性な有機溶媒中強塩基の存在
下に、一般式（ｆｆ） ＯＲ１１ − ＯＲ” 〔式中　１１、Ｒ”及びＲ１１は上述した意味を有し、
及び Ｒ１“はＨ，）リアルキルシリル又はトリアリールシリ
ル或いはＲ１４と同一の基を表わす〕 のホスホネート化合物と反応させてアルケンカルボン陵
誘導体を與透し、次いでこれを酸又はアルカリで加水分
解して遊離のカルボン醗とする（Ｉｌ）照、Ｗ、Ｓ、Ｗ
ａｄｓｗｏｒｉｌｌら、ＪＡＣ８，８３，，１７３３（
１９６１））、或いは ｂ）Ｒ”〜Ｒ１が上述した意味を有し、Ｒ４が水素に等
しい一般式（Ｉｆ）のカルボニル化合物（アルデヒド）
を、不活性な有機溶媒の存在下に及び随時縮合剤の存在
下に一般式 ％式％） 〔式中、ＲＩは上述した意味を有する〕のマロン酸と又
はＭｅｌｄｒｕｍ酸と反応させる（参照、Ｇ、　Ｊｏｎ
ｅｓ、　Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　　１５巻、
２０４頁〜）、 ことにより製造することができる。

出発化合物として使用しうる一般式（■）のイミダゾチ
アジアゾールは公知であり、或いは例えば２−ブロム−
５−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを、ＲＩが上
述の意味を有し及びＹがＣ１、Ｂｒ又は夏を表わすα−
ハロゲノケトンと有機溶媒中で反応させ、次いで一般式
Ｈ，Ｎ−Ｒ”のアミンの過剰素で処理し、続りてＲ１、
Ｒ“及びＸが上述した意味を有する一般式Ｒ”　ＣＸＣ
ｔのアシル化剤と反応させることによって製造すること
ができる。

特に断らない限り、本明細書では、アリールは炭素数６
〜１４の芳香族炭化水素基、特にフェニル又はナフチル
を表わす。

脂肪族炭化水素基は炭素数１２．１％に６までの直鎖、
分岐鎖、環式の飽和又は不飽和炭化水素基を表わす。

アルキルは炭素数１０．４ＩＫ６ｆでの飽和の直鎖、分
岐鎖又は環式アルキル基を表わす。

アラルキルは好ましくはフェニル又はナツツチルで置換
された炭素数１〜４のアルキレン基を含む。

アルコキシは好ましくは直鎖でも分岐鎖でもよめ炭素数
１〜１２、特に１〜６０アルコキシ某を表わす。

ハロゲンは好ましくは弗素、塩素又は臭素を表わす。

本発明は、好ましくは Ｒ１が水素を表わすか、哉いは随時ハロゲン、トリフル
オルメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプ
ト、アルキルアミノ又はアミノによって置換さ九ていて
もよいフェニルを表わし、但し各アルキル及びアルコキ
シ基の炭素数はいずれも１〜４であり、或いはＲ１カニ
炭素数１２４で、特に６までの直鎖又は環式の、飽和又
は不飽和脂肪族炭化水素基を表わし、但しこれは随時０
．Ｎ、ＮＨ，Ｎ−アルキル（Ｆ［数１〜４）、Ｎ−フェ
ニル又はＮ−ベンジルが１つ又は２つ介在していてよく
、また随時ヒドロキシル、アルキル（炭素数１〜４）、
トリフルオルメチル、ハロゲン、７ヱニル又ハ炭素数５
までのアルコキシカルボニル或いは２つのアルキル基の
炭素数が１〜４であるジアルキルアミノ又は２つのアル
キル基が窒素原子と一緒になって、随時０゜ＮＨ又はＮ
−アルキル（炭素数１〜４）よりなる群からのへテロ原
子を含有していてよ〈且つ随時ハロゲン又は炭素数１〜
４のアルキルで置換されていてもよい５〜７員環を形成
した環式アミン、Ｋよって置換されていてもよく； Ｒ２が水素を表わすか或りは基ＣＸＲ”を表わし、但し
Ｒ１はＲＩＫ対して示した意味を有し１つこの基と同一
でも異っていてもよく、そしてＸは酸素、硫黄又は基Ｎ
ＲＩ　ｎ　ｌ　ｍを表わし、Ｒｓ及びＲ１＠は同一でも
異なっていて本よく且つ水素、フェニル、ベンジル又は
炭素数１〜６のアルキルであり、但しこのアルキル及び
フェニル基は随時ハロゲン又は炭素数１〜４のアルコキ
シで置換されていてよく；或いはＲ２が基５ＯｎＲ”を
表わし、但しｎは１又け２を示し、またＲ”はＲ″に対
して示した意味を有し１つＲ１と同一でも異なっていて
もよく、或いは Ｒ１及びＲ１が一緒になって一般式＝ｃ（Ｒ１１）（Ｙ
−Ｒ”）の基を表わし、但しＹは酸素、硫黄、ＮＨ又は
Ｎ−アルキル（炭素数１〜４）を表わし、またＲ１１及
びＲｌｍは各々Ｒ’に対して示した意味を有し且っＲ１
と同一でも異なっていてもよく、そして随時−緒になり
基＝ｃ−ｙを含めて、随時０　、　Ｓ　、　ＮＨ又はＮ
〜アルキル（炭素数１〜４）よりなる群からのへテロ原
子を含有していてよい５〜７員環を形成し； ＲｓがＲ’に対して示した意味を有し且っＲ１と同一で
も異なっていてもよく、或いはフェニル、フリル、チェ
ニル、♂リミシル又ハヒリジルを表わし、但しこれらの
環は随時ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル、フェ
ニル、アルキル、アルコキシ、シアルキルアミノ又は５
ｏｎ−アルキル（ｎ＝Ｑ、ｌ又は２）よりなる群からの
１．２又は３個の同一もしくは異なる置換基で置換され
ていてよく、なお上述のアルキル及びアルコキシ基は各
々炭素数１−４であり； Ｒ４が水素、トリプルオルメチル又はアルキルを表わし
、 Ｒ１が水素、シアノ、ノ１０ゲン、ニトロ、アルキル、
５Ｏｎ−アルキル又はＣ”ＸＲ”を表わし、但し上述の
アルキル基は炭素数１〜４を有し、及びｎＳＸ及びＲ１
は上述の意味を有し；及び Ｒｓ及びＲ７が各々Ｒ１に対して示し九意味を有し巨つ
Ｒ１と同一でも異なって論でもよく、或いは窒素原子と
一緒罠なって、随時酸素、硫黄又は窒素よりなる群から
の１又は２個の更なるヘテロ原子を含有していてもよい
５〜７員の飽和又は不飽和の環を形成し、（Ｆｉシこの
窒素は随時水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル又
はベンジルで置換されていてよくそしてこの５〜７員環
は随時ハロゲン、トリフルオルメチル、フェニル、ベン
ジル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒ
ドロキシアルキル又はアルコキシカルボニルよりなる群
からの１，２又は３個の同−屯しくけ異なる置換基で置
換されてｈてよく、なお上述の各アルキル及びアルコキ
シ基はいずれも炭素数１〜４を有し、また５〜７員堺は
ハロゲン、トリフルオルメチル又はそれぞれ炭素数１〜
４のニトロアルキル又はアルコキシで置換されていてよ
ｈ炭素数６〜１０の芳香族環と随時縮合してかてもよい
、 一般式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体及びこれらの
製薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

一般式（１）の化合物は、 Ｒ１が水素、フェニル或いは炭素数６までの直鎖、分岐
鎖又は環式の、飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、但
しこれは随時酸素、ＮＨ，炭素数１〜４のＮ−アルキル
又はＮ　−ベンジルが１つ介在していてよく且つ随時ハ
ロゲンで置換されていてよく、 Ｒ１が水素又は基ＣＸＲ”を表わし、但しＲ８はＲ１に
対して示した意味を有し且つ同一でも異っていてもよく
、及びＸは酸素又は基ＮＲ”Ｈｇｏを表わし、なおＲ”
及びＲ”は同一でも異なっていてもよく且つ各々Ｒ１に
対して示した意味を有し、或いは Ｒ１及びＲ３が一般式ミＣ（Ｒ’″）（Ｙ−Ｒ”ｌ）を
表わし、但しＹは炭素数１〜４の基Ｎ−アルキルを表わ
し及びＲ′！とＲ１ｌは同一でも異なっていてもよく且
つ各々Ｒ’に対して示した意味を有し、またＲ１と同一
でも異なっていてもよ〈； Ｒ８がＲ１に対して示した意味を有し且っＲ１と同一で
４異なってｈてもよく、或いはフェニル、フリル、チェ
ニル、ピリミジル又は♂リジルを表わし、但しこの環は
ハロゲン、ニトロ１．トリフルオルメチル、フェニル、
アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又は５ｏｎ−
アルキル（ｎ＝０又は２）よシなる群からの１又は２個
の同一もしくは異なる置換基で随時置換されていてよく
、なお上述のアルキル及びアルコキシ基は各々炭素数１
〜４であり； Ｒ４及びＲ１が同一でも芥なっていてもよくほつ水素又
は炭素数１〜４のアルキルを表わし；及び Ｒ６及びＲ７がＲ’に対して示した意味を有し巨つＲ１
と同一でも異なってもよく、或いは窒素原子と一緒にな
って５〜７員環を形成し、この環は随時１つの酸素又は
窒素原子が介在してもよく、但しこの窒素が水素、炭素
数１〜４のアルキル又はベンジルで随時置換されて匹て
よく、またこの５〜７員環はハロゲン、ベンジル、トリ
フルオルメチル、ソれぞれ炭素数１〜４のアルキル又は
アルコキシよルなる群からの１又は２個の同一もしくけ
異なる置換基で置換されていてもよく、或いはこのＩＪ
は随時炭素数６又は１０の芳香族環と随時縮合していて
もよい、 化合物、及びその種々の対掌体、ジアステレオマー及び
Ｅ／Ｚ異性体の立体異性体形及びこれらの製薬学的に許
容しうる酸付加塩が特に強調される、本発明は、中間体
生成物として使用できる一般式（ＩＩ）のカルボニル化
合物及び一般式的のアルケンカルボン酸、及びそれらの
製造法にも関する１、本発明による新規な化合物は、驚
くべきことに塩分排泄剤及び抗高血圧剤として使用する
ことができる。マウス、ラット及び犬での動物実験にお
いて、本発明による化合物は１０キ／Ｋｆ以下の低量で
経口投与したときに著るしい利尿及び塩分排泄作用を示
し、一方で良く許容されるということが観察される。こ
れらの有利な性質は、過去の知１において予想できるも
のではなかった。

本発明による化合物の驚くべき、また有利な作用は次の
試験法で示すことができる： Ｈ，Ｂｒｅｕｎｉｎｇｅｒ　６０方法（Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｚｕｒｕｎｈｌｕｔｉｇｅｎ　ＭｅｓＳｕｎｇ　ｄ
ｅｒ　Ｂｌｕｔｄｒｕｃｋｅｓａｎ　ＫＪｅｊｎ目ｅｒ
ｅｎ　、　ＡｒｚｎｅＪｍｉ　ｔ　ｔｅｌ　ｆｏｒｓｃ
ｈ。

６．２２２〜２２５（１９６５））により、Ｇｏｌｄｂ
ｌａｔｔの高血圧のラットに対し血圧への作用が発電さ
れた。

体重１５０〜２５０９の絶食した雄のラット（ＳＰＦ、
ウィスタ一種、各ｎ＝４対）を、対照とじｆ？”−−’
［濁液（０，５＊）ｌｏｌｄ、／Ｋｆの経口投与により
或いはチロース懸濁液１０ｄ／−中試験物質１００８９
／Ｋｔの経口投与により、摂食処置した。動物を代謝か
どの中に入れ、尿及び電解室の排泄を６時間に亘って測
定した（Ｎａ”及びに４の定１１：ＩＬフレーム・ホト
メータ）。

Ｃ）　犬における利尿作用 絶食した、意識のある雌のピーグル犬の吟胱（（カテテ
ールを入れ、尿と電解質の排泄を１８０分に亘って測定
した（各々３０分ずつ）。との期間中、動物は静聴点滴
によってｔＳ＊溶液が与えられた。実験の開始時に、試
験物質をチロースＲ濁液（０，５％）１ｍ／Ｋｐに入れ
て経口投与した。尿をＮａ”、Ｋ”、塩素、炭素水素イ
オン及びｐＨ番で関して分析した。

Ｄ）　マウスにおける利尿作用 体重２０〜２５．９の絶食した雄のマウス（ｎ＝６×３
匹／かと）に、対照としてチロース懸濁液（０，５憾）
　１００　ｄ／Ｋｔを、或いはチロース桿濁液中試験物
質１００〜／Ｖ４を経口投与した。代謝力・ご中におい
て、尿、Ｎａ”、Ｋ＋及び尿酸の排泄を２及び４時間に
亘って測定した。

））　ラットにおけるフェノールレッド保持試験尿酸尿
症への作用を決めるために、意識のある雉のラット（Ｓ
ＰＦ−ウィスターｆｆ、１８０〜２５０１１１１して、
本発明による化合物の、血中のフェノールレット°の景
に及ぼす作用を測定ｔ。

た。Ｅ、　Ｋｒｅｐｐｅｌの方法（Ｍｅｄ、　ｅｘｐ、
　１．２８５〜２８９　（１９５９））Ｋ従い、各々の
場合８匹の動物に、予じめ３０分前に対照としてチロー
ス懸ｆｆｉ液（０，ｓ％）１０ｖ／Ｋｐを或いはチロー
ス懸濁液中試験化合物ｔｏｏａｗ／に４を投与して、食
塩水５ｄ／９中フエノールレツド７５岬／すを腹腔内投
与した。フェノールレッドの投与から３０．６０及び１
２０分後或いは試験物質の投与から６０．９０及び１５
０分後に％後眼窩静脈叢の穿刺によって血漿を得、Ｎａ
ＯＨを添加し、５４６ｎｍ　　Ｋおける吸光度を分光機
（ｉ：ｐｐｅｎｄｏｒ　ｆ　）で決定した。

吸光値が対照群よりもかなり高い場合には潜在的な尿酸
尿症作用が存在すると言えた。

本発明による新規な化合物は薬剤として使用しうる物質
である。経口又は非経口使用において、それらは水の排
泄の増加をもたらし、従って水−及び高血圧状態の処置
に及び毒性物質の排泄に役立つ。

更に本化合物は急性腎臓疾患に使用することができる。

特にそれは有利な尿酸尿症作用を示した。

新規な化合物は、公知の方法により通常の処方物、例え
ば鍵剤、カプセル剤、塗嘆し九鋺剤、元側、顆拉剤、シ
ロップ剤、乳化液剤、懸濁液剤及び溶液剤に、不活性で
無毒性の、製薬学的に適当な賦形剤叉は溶媒を用いて転
化することができる。

治療ト活性な化合物は、各々の場合全混合物の約０．５
〜９０重ｔｔｓの濃度で、即ち表示の投与範囲を達成す
るのに十分な量で存在すべきである。

処方物は、例えば随時乳化剤及び／又は分散剤を用りて
、活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で増量すること釦
よって製造され、また水を希釈剤として用いる場合には
随時有機溶媒を補助溶媒として使用すること力；できる
。

言及しつる助剤の例は次の通りである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば南京豆油、ゴマ油）、アルコール（例Ｌ＋−１
エチルアルコール及びグリセロール）及びグリコール（
例えばプロピレングリコール及びポリエチシングリコー
ル）、固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリ
ン、アルミナ、滑石及びチョーク）、合成岩石扮末（例
えば高分散シリカ及び珪酸塩）及び砂糖（例えばスクロ
ース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤例えば非イ
オン性及びアニオン性乳化剤（例えばＩリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコー
ルエーテル、アルキルスルホネート及びアリールスルホ
ネート）、分散剤（例えばリグニン、メチルセルロース
、殿粉及びＩリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば
ステアリン啼マグネシウム、滑石、ステアリン嘴及びラ
ウリル硫酸ナトリウム）。

投与は常法により、好ましくは経口的に又は非経口的に
行なわれる。

経口的使用の場合、鋺剤は勿論上述の賦形剤のほかに、
添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び
燐酸カルシウムを、種々の更なる物質例えば殿粉、好ま
しくはジャガイモの殿粉、ゼラチンなどと一緒に含有す
ることもできる。更に旬剤を作る場合には、潤滑剤例え
ばステアリン嘴マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及び滑石も使用できる。経口的使用が意図された水性懸
濁液剤及び／又はエリキサ−剤の場合には、活性化合物
を上述の助剤の他に種々の眠味改良剤又は着色剤と混合
しうる。

非経口的投与の場合には、適当な液体賦形剤を用いた活
性化合物の溶液剤が使用できる。非経口的使用の場合、
本発明による化合物が容易に水に溶解する塩を形成しう
るという事実はとシわけ有利であることがわかった。こ
れらの塩は、本発明による化合物を適当な溶媒中（毛お
いて等モル量の無毒性の無機又は有機塩基と結合塔せた
時に得られる。言及しうる例は次の通ねである：水酸化
ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、エタノールアミ
ン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、アミ
ノトリスヒドロキシメチルメタン、グルコサミン及びＮ
−メチルグルコサミン。これらの種類の塩は、所望によ
り吸収を速め走り、遷延させたりしつるから、本発明に
よる化合物の経口的使用に対して本非常に重要である。

すてにト述した塩とは別に言及しうる例は次の通りであ
る：マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩及
び鉄塩。

一般に効果的な績果を得るため釦は、非経口的投与の場
合約０．０５〜１００岬／〜体ｊｔ／日、好ましくは約
０．１〜１０岬／Ｋｆ体＃／日の飛を投与することが有
利であると判明し、経口的投与の場合には投与量が約０
．１〜５００１９／Ｋ１体重／日、好ましくは０．５〜
１００Ｍｇ／Ｋｔ体重／日である。

しかしながら、時には上記投薬量から逸脱することが必
要であし、特に実験動物の体重又は投与方法の１数ばか
りでなく、動物の種類及びその薬剤に対する個々の反応
、薬剤の調製物の性質及び投与を行なう間隔に依存して
そうすることが必要である。すなわちある場合には上記
の最小投薬量よりも少ない竜を用いて十分であり、一方
他の場合忙は上記の上限を超えなければならない。比較
的多埼を投与する場合に′は、これらを−日に数回に分
割した投薬量で投与することが有利である。

上記のΣ述け、本発明による化合物を獣医薬及び人間医
薬の双方に使用する際に当てはまる。

本発明の製造法を行なうために使用される一般式（［１
のホスホネート化合物は公知であり、歳いは公知の方法
で製造することができる（参照、■。

５ｈａｈａｋら、Ｉｓｒ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、７，５８７（
１９６９））。

方法の変化ａ）を行なう際に用いるための強塩基の例は
次の通りである：アルカリ金属ヒドリド、例えばナトリ
ウムヒドリド、カリウムヒドリド及びリチウムヒドリド
、及びアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムエ
チレート、カリウムメチレート又はカリウムメチレート
、或はアルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム又
はブチルリチウム。

方法の変化Ｃ）を行なうために使用代れる一般式（Ｖ）
Ｑアセトアミド誘導体は公知であり或りは公知の方法で
製造することができる（参照ａ）英国特許第７１５．８
９６号（１９５４）、ｒ、＾、４９゜１３２４１）Ｏｄ
（１９５５）ｉｂ）種間特許第１，１４２．８５９号（
１９６０）：Ｃ，Ａ、　５９．７３７７ｃ（１９６３）
）。

この方法の変化Ｃ）において、好ましくは酸又は塩基性
触媒九使用される。言凌しつるその例は次の通秒である
：塩基性アミン、例えばジアルキルアミン、５ピペリジ
ン又はピリジン或いは無機酸、特に塩酸又は縮合剤、例
えばカルボン酸無水物。

方法の変化ｄ）に従って使用される一般式師のアルケン
酸は、従来開示されていなｈが、上述の方法による如く
公知の方法によって製造することができる。アミンとの
反応に有利である遊離のカルボキシル基の活性化は、好
ましくはノ・ライドを主伐する物質、例えば塩化チオニ
ル、三塩化燐及び五塩化燐を用いることにより、対応す
る酸ノ・ライド、特に対応する酸クロライドを通して行
なうことかで拠る。

本発明のすべての方法（（お＾て、通常の不活性な有機
溶媒は希釈剤として使用することができる。

これらは好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル
、クリコールエーテル、例、ｔｉｆグＩＪコールジメチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン或いはア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、グロパノー
ル、ブタノール又はベンジルアルコール、或いはスルホ
キシド、例えばジメチルスルホキシド、塩基、例えばピ
リジン、キ）　ＩＪン、ピコリン又は炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン又はキシレン及びジメチルホルムア
ミドを含む。

一般式（至）のアルケン酸の製造において、対応するエ
ステルを加水分解するために好適に使用虞れる塩基は次
の通抄である：アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水醜化物
、例えば水酸化ノ（リウム又は水酸化カルシウム。

Ｒ４が水素に等し匹一般式（幻のアルデヒドと−ｆｆ式
Ｒ’−ＣＨ（Ｃｏｏｔ（）、（Ｄマｏ７酸との反応（τ
よる製造において、好適に使用される縮合剤は次の通シ
である：ピリジン、置換ぎりジン誘導体、例えばジアル
キルアミノピリジン、キノリン、イソキノリン、ジアル
キルアミン、例えばジメチルアミン及びジブチルアミン
、ピロリジン、ピペリジン及び同様の含窒素有機塩基。

次の実施例Ａ−Ｇは本発明による出発物質として使用さ
れる一般式（■）のイさダシチアジアゾールの製造法を
例示する（第１表）。

実施例Ｈ−Ｌは本発明で使用される一般式（１）のカル
ボニル化合物の製造法を例示する（第２表）。

続〈実施例は本発明による一般式（１）のイミダゾチア
ジアゾールアルケンアミドの製造法を例示する（第３表
）。

実施例 一般式■のイミダゾチアジアゾールの製造例実施例Ａ ジメチルホルムアミド２５〇−中２−ブロム−５−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール１＆０．９　（０，１
モル）及び−一プロムアセトフェノン２０、０９　（０
，１モル）對４．５時間１００’Ｃまで加熱した。室温
まで冷却後、氷水１００ｄを添加し、沈殿を吸引炉遇し
た。乾燥後、これをクロロホルム中に入れ、エーテルを
添加して再結晶させた。

次いで粗２−ブロム−６−フェニルイミダゾ（２，１−
ｂ）−１，３，４−チアジアゾールを、３０チメチルア
電ン溶液２５ｄと共にエタノール２５０１１ｔ中で２時
間還流下に加熱した。冷却後、水２００−を添加して沈
殿させ、沈殿を吸引炉別し、クロロホルム／エーテルか
ら再結晶した。

収量：ＩＬ６，１５５１）、融点：１７７℃。

実施例Ｂ アジアゾール ２−メチルアミノ−６−フェニルイミダゾ〔２゜１−ｂ
　］−１、３、４−＋７ジアゾー１２３．０９（０，１
モル）を無水酢酸１ｏｏｙ中で還流下に加熱した。冷却
後、エーテル２００１１１ｇを添加し、沈殻を吸引炉別
し、乾燥した。

収量：２５．８．１９９％）、融点：２８０℃。

第１表 ＣＨｎｃ、Ｈ，ＣｓＨ＠　　　１７４℃　　８フｐ　　
ＣＨｓ　Ｃｏ　　ｆｌｃｓ　Ｈｙ　　Ｃｓ　Ｉｓ　　１
６０℃　７３Ｅ　　　ＨＣｍＨｍ　　　ＣｍＨｍ　　１
６２℃　８０ｐ　　ＣＨｓＣＯＣｍＨｍ　　Ｃ５Ｈｓ　
　２１５℃　６０Ｇ　　　ＨＨＣ，Ｉ（，１９２℃　９
〇一般式璽のカルボニル化合物の製造例 ５Ｊ！施例Ｈ Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−２−アミノ−６−７無水ジ
メチルホルムアミドａｏｏｍ中オキシ塩化燐１８１１７
の冷溶液に、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−２−アミノ−
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ〕−１，３，４−チ
アジアゾール２７．２９（０，１モル）を室温で添加し
、４５分間８０′ＣＫ加熱した。冷却後、氷水２５０ｄ
を添加し、沈殿を吸引炉別し、り四ロホルムに溶屏した
。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液・を蒸発させ、エーテ
ルを添加して再結晶させた。

収１：２７．０１９０チ）、融点：２３７℃。

第２表 ４ Ｉ　　ＣＩ’ｂＣＯＣｍＨｓ　　Ｃ＠Ｈｓ　　Ｈ９１１
８１１Ｃ実施例１ トルエン（無水）１０〇−中８０チナトリウムヒドリド
（石油エーテルを除去した油）α３３９（０，０１１モ
ル）にジエチルホスホノ酢酸ヒヘリジド１９．９（０，
０１１モル）を添加し、混合物を水素の発生が終るまで
６０℃に加熱した。Ｎ−アセチル−Ｎ−７’チル−２−
７ミノー６−フエエルイミダゾ（２，１−ｂ）−１，３
，４−チアジアゾール−５−カルバルデヒドＺ６ＪＦを
室温で添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。冷却
後にエタノール２０−を添加し、３０分してから水１０
０−を添加した。有機相を分離し、水性相をクロロホル
ムで２回以上抽出し、次すで有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した。蒸発後、クロロホルム／水から再結晶させた
。

咬量：２４９９（６８チ）、融点：２６４℃。

無水酢酸５０１１１ｊ中Ｎ−７−（２−メチルア建ノー
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］　−１，３゜４−
チアジアゾル−５−イル）　−Ｅ−プロペノイルピペリ
ジン＆６７、ｆ（０，０１モル）を１時間還流すゐまで
加熱した。冷却後、エーテル５９ｍを添加し、沈殿を吸
引炉別した。

収量：Ｌ９ｔｌ（７２チ）、融点：２０９℃。

ｐ　　　　　　　ＧＪ　　　　　　　ＧＪ　　　　　　
　ｐｕｐＦ−１−Ｃ１１３Ｎ　　　　　ｅＶＩＣ’Ｊロ
　　　　　の　　　　　０　　　　　ロ　　　　ｏ　　
　　。

ψ　　　　　　ト　　　　　　１　　　　　　ト　　　
　ヘ　　　　０閃　　　　　１）　　　　閃　　　　　
工　　　　エ　　　　田Ｉ！ｌ！Ｅ！！　　　　　　閃
　　　　工　　　田トａｏ　　　　　　■　　　　　　
０　　　−　　　　ヘーーーー　　　　　　　−へ ０　　　　０　　　　哨　　　　　鎖　　　　　　ψ　
　　　　ロψ　　　　　　−■　　　　　　トトト＝　
　　　　閃　　　０！　　　　　閃　　　　　閃　　　
　　田ｔｓＪ　　　　　　１）　　１）　　　　閃　　
　　　＝　　　　　ヱｅＶ１　　　　　〜　　　〜　　
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　　ヘ　　　　−　　　　へ　　　　−　　　　　　ヘ
ト　　　■　　　　　ψ　　　　■　　　　ω　　　　
Φ　　　　　　ロ閃　　　１）　　　　閃　　　エ　　
　−　　　１）　　　　田０：！＝　　　　　　１）　
　１）　　閃　　　＝　　　　　閃閃　　　閃　　　　
　１）　　１）　　＝　　　閃　　　　　　＝ｅＱ　　
　　　ｎ　　　　　　　門　　　　の　　　　　−〇　
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　　　■＝　　　　　　　１）　　　　　　製　　　　
　　　閃　　　　　　　閃＝　　　　　　１）　　　　
　ヱ　　　　　　−　　　　　　閃寸　　　　　　　　
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　　　　　　　　ＩＸ）　　　　　　　　　　０ト　　
　　　　　　へ　　　　　　　の　　　　　　　　の　
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ロ　　　　　　ロａｏ　　ｃｒ＋　ａｏ　　■ト １）　　　　　　　に　　　　　　　−閃　　　　　　
＝１）　　　　　　閃　　　　　　　頴　　　　　　　
　１）　　　　　ｆ寸　　　　　　　啼　　　　　　　
呻　　　　　　　啼　　　　　　寸ｗ　　　　　　　　
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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒ１は水素、アリール、置換アリール或いは直
   鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり
   、これは随時０゜Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール
   又はＮ−アラルキルが介在していてよく且つ随時ヒドロ
   キシル、アルコキシ、アルキル、トリフルオルメチル、
   ハロゲン、フェニル、アルコキシカルボニル又はジアル
   キルアミノで置換されていてよく、但、しこの２つのア
   ルキル基は窒素原子と一緒になって随時０、、　Ｓ　、
   　ＮＨ又はＮ−アルキルよシ成る群からのへテコ原子を
   含有していてもよい５〜７員環を形成してｈてもよく、
   また上述のアルキル及−びフェニル基は随時ハロゲン、
   トリフルオルメチル、アルキル、アリール、アラルキル
   、アルコキシ、・アルキルメルカプト又はＳＯ３−アル
   キルで置換されていてもよく； 、Ｒ２は水素を表わすか、或いは基ＣＸＲ”を表わし、
   但しＲ１はＲ１に対して示した意味を有し且つＲ１と同
   一であっても異なっていてもよく、そしてＸは酸素、硫
   黄又は基Ｎ　Ｒ＠　ＲＩ　＠を表わし、ここでＲｏ及び
   Ｒ１＠は同一でも異なってもよく且つ各々Ｒ１の意味を
   有ししかもＲ１と同一でも異なっていてもよく；或いは
   Ｒ１は基８０ｎＲ”を表わし、ここでｎは１又は２を示
   し及びＲ１１はＲ１に対して示した意味を有し且つＲ１
   と同一でも異なっていてもよく；或いは Ｒ１及びＲｆは一緒になって一般式＝Ｃ（Ｒ”）（Ｙ−
   Ｒ”）の基を表わし、但しＹは酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ
   −アルキルを表わし及びＲ１ｆｆ１及びＲ”は各々Ｒ’
   ＩＣ対して示した意味を有し、互いに及びＲ１と同一で
   も異なっていて４よく、また随時−緒になって＝Ｃ−Ｙ
   を含めて随時０　、　Ｓ、　Ｎｌ（又はＮ−アルキルよ
   シ成る群からのへテロ原子を含有する５〜７員環を形成
   し； Ｒ１はＲ１に対して示した意味を有しそしてＲ１と同一
   でも異なっていてもよく、或いはフリル、フェニル、チ
   ェニル、ヒリミシルー　ピラジニル、キノリニル、イン
   キノリニル又はピリジルを表わし、但し環は随時アルキ
   ル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフ
   ルオルメチル、ＳＯｎ−アルキル（ｎ＝ｏ　、１又は２
   ）又はＮ　ＲＤ　Ｒ１０より成る群からの１，２又は３
   個の同一もしくは異なる置換基で置換されていてもよく
   、なおＲ＠及びＲ”は上述の意味を有し； Ｒ４は水素、トリフルオルメチル又はアルキルを表わし
   ； Ｒｓは水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、５
   ｏｎ−アルキル（ｎ＝０．１又は２）又はＣＸＲ’を表
   わし、但しＸ及びＲ８は上述の意味を有し；及び Ｒ＠及びＲ７は各々Ｒ’に対して示した意味を有しそし
   てＲ１と同一でも異なっていてもよく、或いは窒素原子
   と一緒にな・つて随時酸素、硫黄又は窒素より成る群か
   らの１又は２個の更なるヘテロ原子を含んでいて龜よい
   ３〜８員環の飽和又は不飽和環を形成してもよく、但し
   この窒素原子は随時水素、アルキル、アリール又はアラ
   ルキルで置換されていてよくまたこの３〜８員環は随時
   アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、アルコキ
   シカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
   ル、アルコキシ又はトリプルオルメチルより成る群から
   の１．２．３又は４＠の同一もしくは異なる置換基で置
   換されていてよく、或いはこの環は随時置換されていて
   もよい芳香族環と縮合していてもよい〕 のイミダゾチアジアゾールアルケンカルボキサミド及び
   その種々の対掌体、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ異性体
   の立体異性体形及びこれらの製薬学的に許容しうる酸付
   加塩。 λ　Ｒ１が水素を表わすか、或いは随時ハロゲン、トリ
   フルオルメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルメル
   カプト、アルキルアミノ又はアミノによって置換されて
   いてもよいフェニルを表わし、但し各アルキル及びアル
   コキシ基の炭素数はいずれも１〜４であり、或いはＲ１
   が炭素数１２まで、特に６″＆での直鎖又は環式の、飽
   和又は不飽和脂肪族炭化水素基を表わし、但しこれは随
   時０．Ｎ、ＮＨ，Ｎ−アルキル（炭素数１〜４）、Ｎ−
   フェニル又ｔｉＮ−ベンジルが１つ又は２つ介在してい
   てよく、また随時ヒドロキシル、アルキル０１ｅｅ１〜
   ４）、）ＩＪフルオルメチル、ノ・ロゲン、フェニル又
   は炭素数５までのアルコキシカル・ボニル或いは２つの
   アルキル基の炭素数が１〜４であるジアルキルアミノ又
   は２つのアルキル基が窒素原子と一緒になって、随時０
   ．ＮＨ又はＮ−アルキル（炭素数１〜４）よシなる群か
   らのへテロ原子を含有していてよ〈且つ随時ハロゲン又
   は炭素数１〜４のアルキルで置換されていて本よい５〜
   ７員環を形成した環式アミン、によって置換されていて
   もよく； ｎＲが水素を表わすか或いは基ＣＸＲ’を表わし、但し
   Ｒ８はＲ１に対して示した意味を有し且つこの基と同一
   でも異なっていてもよく、そしてＸは酸素、硫黄又は基
   ＮＲＩＲＩＩＩを表わし、Ｒｏ及びＲ”は同一でも異な
   っていてもよく且つ水素、フェニル、ベンジル又は炭素
   数１〜６のアルキルであ沙、但しこのアルキル及びフェ
   ニル基は随時ハロゲン又は炭素数１〜４のアルコキシで
   置換されていてよく；或いはＲ１が基５ｏｎＲ”を表わ
   し、但しｎは１又は２を示し、またＢ　１１はＲ１に対
   して示した意味を有し且つＲ１と同一でも異なっていて
   もよく、或いは Ｒ１及びＲ１が一緒になって一般式＝Ｃ（Ｒ”）（Ｙ−
   Ｒ’″）の基を表わし、但しＹは酸素、硫黄、ＮＨ又は
   Ｎ−アルキル（炭素数１〜４）を表わし、また１１１及
   びＲ”は各々Ｒ１に対して示し九意味を有し且つＲ１と
   同一で４異なっていてもよく、そして随時−緒になり、
   基＝Ｃ−Ｙを含めて、随時ｏ、ｓ；ＮＨ又はＮ−アルキ
   ル（炭素数１〜４）よりなる群からのへテロ原子を含有
   していてよい５〜７員環を形成し； Ｒ１がＲ１に対して示した意味を有し且つＲ１と同一で
   も異なっていてもよく、或いはフェニル、フリル、チェ
   ニル、ヒリミシル又はピリジルを表わし、但しこれらの
   環ハ随時ハロゲン、ニトロ、トリプルオルメチル、フェ
   ニル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又は５
   ｏｎ−アルキル（ｎ＝０．１又は２）よ＃）ｆｋる群か
   らの１，２又は３個の同一もしくは異なる貨換基で置換
   されていてもよく、なお上述のアルキル及びアルコキシ
   基は各々炭素数１〜４であシ； Ｒ’　ｄａ水素、）リフルオルメチル又はアルキルを表
   わし； Ｒ５が水素、シアノ、ノーロゲン、ニトロ、アルキル％
   　５Ｏｆｌ−アルキル又はＣＸＲ’を表わし、但し上述
   のアルキル基は炭素数１〜４を有し；及び１％　Ｘ及び
   Ｒａは上述の意味を有し；及び Ｒ６及びＲ７が各々Ｒ１，に対して示した意味を有し且
   つＲ１と同一でも異なっていてもよく、或いは窒素原子
   と一緒にかつて、随時酸素、硫黄又は窒素よりなる群か
   らの１又は２個の更なるヘテロ原子を含有していてもよ
   い５〜７員の飽和又は不飽和の環を形成し、但しこの窒
   素は随時水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル又は
   ベンジルで置換されていてよくそしてこの５〜７員環は
   随時ハロゲン、トリフルオルメチル、フェニル、ベンジ
   ル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
   ロキシアルキル又はアルコキシカルボニルよシなる群か
   らの１，２又は３個の同一もしくは異なる置換基で置換
   されていてよく、なお上述の各アルキル及びアルコキシ
   基はいずれも炭素数１〜４を有し、また５〜７員環はハ
   ロゲン、トリフルオルメチル、又はそれぞれ炭素数１〜
   ４のニトロアルキル又はアルコキシで置換されていてよ
   い炭素数６〜１゜の芳香族環と随時縮合していて屯よい
   、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物及
   びその種々の対掌体、ジアステレオマー及ヒＥ　、／２
   異性体の立体異性体形及びこれらの製薬学的に許容しう
   る酸付加塩。 ３、　Ｒ１が水素、フェニル或いは炭素数６１での直鎖
   、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和炭化水素基を表わ
   し、但しこれは随時酸素、Ｎ口、炭素数ｌ〜４ＯＮ−ア
   ルキル又はＮ−ベンジルが１つ介在していてよく且つ随
   時ハロゲンで置換されていてよく；Ｒ１が水素又は基Ｃ
   ＸＲ’を表わし、但しＲ６はＲ１に対して示した意味を
   有し且つＲ）と同一でも異っていて本よく、及びＸは酸
   素又は基Ｎ　Ｒ＠　Ｒｌ　Ｏを表わし、なおＲ９及び　
   。 Ｒ”は同一でも異なっていてもよく且つ各々Ｒ１に対し
   て示した意味を有し、或いはＲ１及びＲ１が一般式＝Ｃ
   （Ｒ”）　（Ｙ−Ｒ’″）を表わし、但しＹは炭素数１
   〜４の基Ｎ−アルキルを表わし及びＲ”とＲ１″は同一
   で４異なっていてもよく且つ各々Ｒ−に対して示した意
   味を有し、またＲ１と同一でも異なっていて本よく； Ｒ１がＲ１に対して示した意味を有し且つＲ１と同一で
   も異なっていてもよく、或いはフェニル、フリル、チェ
   ニル、ヒリミジル又はピリジルを表わし、但しこの環は
   ノ・ロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル、フェニル、
   アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ又は５Ｏｔｔ
   −アルキル（ｎ＝０又は２）よシなる群からの１又は２
   個の同一もしくは異なる置換基で随時置換されていてよ
   く、なお上述のアルキル及びアルコキシ基は各々炭素数
   １〜４であシ； Ｒ４及びＲ１が同一でも異なっていてもよく且つ水素又
   は炭素数１〜４のアルキルを表わし；及び Ｒ６及びＲマがＲ１に対して示した意味を有し且つＲ′
   と同一でも異なってもよく、或いは窒素原子と一緒にな
   って５〜７員環を形成し、この環は随時１つの酸素又は
   窒素原子が今冬してもよく、但しこの窒素が水素、炭素
   数１〜４のアルキル又はベンジルで随時置換されていて
   よく、またこの５〜７員環はハロゲン、ベンジル、トリ
   フルオルメチル、それぞれ炭素数１〜４のアルキル又は
   アルコキシよりなる群からの１又は２個の同一もしくは
   異なる置換基で置換されていてもよく、或いはこの環は
   随時炭素数６又は１０の芳香族環と随時縮合していても
   よい、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１３の化合物及び
   その種々の対掌体、ジアステレオマー及びＥ／２異法体
   の立体異性体形及びこれらの製薬学的に許容しうる酸付
   加塩。 〔式中　Ｒ１は水素、アリール、置換アリール或いは直
   鎖、又は環式の、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であ
   り、これは随時０゜８　、Ｎ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリ
   ール又はＮ−アラルキルが介在していてよく吐つ随時ヒ
   ドロキシル、アルコキシ、アルキル、トリフルオルメチ
   ル、ハロゲン、フェニル、アルコキシカルボニル又はジ
   アルキル了ミノで置換されていてよく、但しこの２つの
   アルキル基は窒素原子と一緒になって随時０　、　Ｓ　
   、　ＮＨ又はＮ−アルキルよりなる群からのへテロ原子
   を含有していてもよい５〜７員環を形成していて本よく
   、また上述のアルキル及びフェニル基は随時ノーロゲン
   、トリフルオルメチル、アルキル、アリール、アラルキ
   ル、アルコキシ、アルキルメルカプｈ又は５Ｏ７−アル
   キルでＲ＃Ｉ！されていてもよ〈； Ｒ２は水型を表わすか、或いは基ＣＸＲ”を表わし、但
   しＲ１はＲ１に対して示した意味を有し且つＲ１と同一
   であっても異なっていてもよく、そしてＸは酸素、硫黄
   又は基ＮＲＩ　Ｒ１１１を表わし、ここでＲ９及びＲ１
   ０は同一でも異なってもよく且つ各々Ｒ１の意味を有し
   、しかもＲ１と同一で４異なっていてもよく；或いはＲ
   １は基５ＯｎＲ”を表わし、ここでｎは１又は２を示し
   及びＲ”はＲ１に対して示した意味を有し且つＲ″と同
   一でも異なっていてもよく；或いはＲ１及びＲ２は一緒
   になって一般式＝Ｃ’（Ｒ”）（Ｙ−Ｒ”）の基を表わ
   し、但しＹは酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ−アルキルを表わ
   し及びＲ”及びＲ”は各々Ｒ１に対して示した意味を有
   し、互いＫ及びＲ１と同一でも異なっていてもよく、ま
   た随時−緒になって＝Ｃ−Ｙを含めて随時０　、　Ｓ　
   、　ＮＨ又はＮ−アルキルよりなる群からのへテロ原子
   を含有する５〜７員環を形成し； ＲｓはＲ１に対して示した意味を有し、そしてＲ１と同
   一でも異なっていてもよく、或いはフリル、フェニル、
   チェニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル、イン
   キノリニル又は♂リジルを表わし、但し環は随時アルキ
   ル、アリール、アルコキシ、ノーロゲン、ニトロ、トリ
   フルオルメチル％　５ｏｎ−アルキル（ｎ＝ｏ、１又は
   ２）又は ＮＲ＠　Ｒ１１１よりなる群からの１，２又は３個の同
   一もしくは異なる置換基で置換されていてもよく、なお
   Ｒ＠及びＲ１０は上述の意味を有し； Ｒ４は水素、トリフルオルメチル又はアルキルを表わし
   ； Ｒ，’Ｒ水素、プルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、
   ５Ｏｎ−アルキル（ｎ＝Ｑ、１又は２）又はＣＸＲ’を
   表わし、但しＸ及びＲｓは上述の意味を有し；及び Ｒ６及びＲ？は各々Ｒ１に対して示した意味を有しそし
   てＲ１と同一でも異なっていてもよく或いは窒素原子と
   一緒になって随時酸素、硫黄又は窒素よシなる群からの
   １又は２個の更なるペテロ原子を含んでいてもよい３〜
   ８員環の飽和又は不飽和環を形成してもよく、但しこの
   窒素は随時水素、アルキル、アリール又はアラルキルで
   置換されていてよくまたこの３〜８員環は随時アルキル
   、了り−ル、アラルキル、ノ１０ゲン、アルコキシカル
   ボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
   ルコキン又はトリフルオルメチルよりなる群からの１゜
   ２．３又は４個の同一もしくは異なる置換基で置換され
   ていてもよく或いはこの環は随時置換されていてもよい
   芳香族環と縮合していてもよい〕 のイミダゾチアジアゾールアルケンカルボキサミド及び
   その種々の対掌体、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ異性体
   の立体異性体形及びこれらの製薬学的に許容しう６酸付
   加塩の製造方法であって、ａ）　一般式１） 〔式中、Ｒ’〜Ｒ４は上述の意味を有する〕のカルボニ
   ル化合物を、強塩基の存在下に及び不活性有機溶媒中に
   おいて、一般式１） ％式％ 〔式中、Ｒ１−Ｒ７は上述の意味を有し、及びＲ１４及
   びＲ１１は随時置換されていてもよいアルキル又はアラ
   ルキルを表わす〕 のホスホネート化合物と一２０〜１１０℃の温度で反応
   させ、但しＲ”＝ＣＨ，及びＸ＝ｏの場合には、Ｒ”＝
   Ｈの一般式（Ｉ）のアルケンカルボキサミドが得られ、
   或いは ｈ）Ｒ’−Ｒ’が上述の意味を有し及びＲ１が水素に等
   しい一般式（１）のアルケンカルボキサミドを、不活性
   有機溶媒中、随時有機塩基の存在下に、一般式（ＩＶ） Ｒ”−ＣＩ　　−−−−−−−−（■）〔式中、Ｒ２′
   はＲ″に対して上述した意味を有するが、水素を示さな
   い〕 の適当なアシル化剤と反応させ、或いはＣ）　一般式（
   ＩＩＩのカルボニル化合物を、酸又は塩基性触媒の存在
   下に及び随時有機溶媒の存在下に、一般式（Ｖ） Ｒ”−Ｃ［（、−ＣＯＮＲ＠Ｒ’　　−−−−−−（Ｖ
   ）〔式中、Ｒ’、Ｒ＠及びＲ７は上述した意味を有する
   〕 のアセトアミド誘導体と２０〜２００℃の温度で反応さ
   せ、或いは ｄ）　一般式（Ｖｌ） 〔式中、Ｒ１−Ｒ６は上述の意味を有する〕のアルケン
   カルボン酸を、随時例えば常法により（塩化チオニルに
   よシ）カルボキシル基を対応する酸クロライドに活性化
   した後、一般式（■）ＨＮＲ＠Ｒ’　　−−−−−−−
   −（■）〔式中、Ｒ”及びＲ７は上述の意味を有する〕
   のアミンと、不活性有機溶媒中において２０〜１５０℃
   の温度で反応させてアミドに転化し、そしてこれらを随
   時常法によって酸付加塩に転化することを特徴とする式
   Ｉの該化合物、その立体異性形及びこれらの酸付加塩の
   製造法。 ５、病気の躯、除に用いる丸めの特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（１）の化合物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）化合物を
   少くとも１種含有する薬剤。 ７、＠許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   を、随時通常の助剤及び賦形剤を用いて、投与に適当な
   形態に転換することを特徴とする薬剤の製造法。 ８、病気の駆除に用いるために特許請求の範囲第１項記
   載の一般式（１１の化合物を使用すること。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   を、抗高血圧剤、利尿剤及び尿酸尿症剤に使用すること
   。 １０．一般装置 〔式中、Ｒ１，Ｒ４は特許請求の範囲第１項記載と同義
   である〕 のカルボニル化合物。 １１、一般式■ 〔式中、Ｒ１−Ｒ１は特許請求の範囲第１項記載と同義
   である〕 のアルケンカルボン酸。