JPH0327382A - ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 - Google Patents
ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
『産業上の利用分野』
本発明は、4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5
.1−Nlキノリン−6−オン.−6−オキシム一〇−
スルホン酸誘導体、該化合物の製法、および該化合物を
有効戒分として含有する医薬組或物および該化合物の合
戒中間体およびその製法に関する. (式中、RI R2 R3およびR4は前記の意味
を表す)で表される4,5−ジヒドロー68−『従来の
技術」及び「発明が解決しようとする課題」 従来高血圧症の治療には対症療法としてトリクロルメチ
アジドなどのサイアザイド系利尿剤やフロセミドなどの
ループ利尿剤が繁用されてきた.しかし、これらの降圧
性利尿剤の多くは、低カリウム血症なとの電解質異常、
高尿酸血症、悪心、嘔吐などの消化器症状、血小板減少
、白血球減少などの血液障害、耐糖能の低下、脂質代謝
の異常などの副作用を有することが知られている.特に
フロセミドにおいては低カリウム血症、高尿酸血症、糖
代謝異常などの副作用がしばしば問題となる. また、腎臓、肝臓、心臓などの機能低下および物質代謝
の障害により水および電解質の貯留をきたして生ずる浮
腫を取り除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、上記
同様の副作用が問題となるのに加え、腹部の腫瘍、肝硬
変などにおいて生ずる腹水貯留に対しては治療効果があ
まり期待できないのが現状である. これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤の多くが
、互いに、類似の化学構造を有していることはよく知ら
れているが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点を
解決するためには、化学構造の全く新しい化合物が必要
であると身え、新規に合或した化合物の中から、より利
尿作用が強く、高血圧症の治療に有効であるとともに、
浮腫の治療や、腹水の除去にもより有用であるものを見
出すため、多年にわたり研究を続けてきた.「課題を解
決するための手段』 本発明者らは、更に強力で有効な利尿活性を有し、降圧
、抗浮腫、腹水除去作用をも有する化合物を得るべく各
種化合物の効果を鋭意研究した結果、一般式(I): (式中、R1は、一→A←一B a を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R2 R3およびR4はそれぞれ
独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数1
ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲ
ン化アルキル基を表し、波線はE型またはZ型の結合を
表す)で表される4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[
4,5.1−1j]キノリン−6−オン−6−オキシム
一〇−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の
溶媒和物が強力な利尿、降圧、抗浮腫、腹水除去、尿酸
排泄および電解質バランス調節作用を有することを見出
し、本発明を完戒するに至うた.本発明の4,5−ジヒ
ドロー6H−イミダゾ[4,5.1−Nlキノリン−6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸誘導体、その塩
、溶媒和物および塩の溶媒和物は利尿、降圧、抗浮腫、
腹水除去、尿酸排池および電解質バランス調節作用など
様々な活性を有し、代謝的にも安定で、さらにいずれも
極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では充分
安全であると考えられる.従って、これらの化合物は本
態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫(
欝血性心不全)、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊
娠浮腫、末梢血管障害による浮腫などならびに癌性腹水
貯留などの治療に極めて有用である.本発明の4,5−
ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−Nlキノリン
−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸誘導体は新
規化合物であり、以下の反応式により合戒することがで
きる.各反応工程について説明すると次のとおりである
。
.1−Nlキノリン−6−オン.−6−オキシム一〇−
スルホン酸誘導体、該化合物の製法、および該化合物を
有効戒分として含有する医薬組或物および該化合物の合
戒中間体およびその製法に関する. (式中、RI R2 R3およびR4は前記の意味
を表す)で表される4,5−ジヒドロー68−『従来の
技術」及び「発明が解決しようとする課題」 従来高血圧症の治療には対症療法としてトリクロルメチ
アジドなどのサイアザイド系利尿剤やフロセミドなどの
ループ利尿剤が繁用されてきた.しかし、これらの降圧
性利尿剤の多くは、低カリウム血症なとの電解質異常、
高尿酸血症、悪心、嘔吐などの消化器症状、血小板減少
、白血球減少などの血液障害、耐糖能の低下、脂質代謝
の異常などの副作用を有することが知られている.特に
フロセミドにおいては低カリウム血症、高尿酸血症、糖
代謝異常などの副作用がしばしば問題となる. また、腎臓、肝臓、心臓などの機能低下および物質代謝
の障害により水および電解質の貯留をきたして生ずる浮
腫を取り除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、上記
同様の副作用が問題となるのに加え、腹部の腫瘍、肝硬
変などにおいて生ずる腹水貯留に対しては治療効果があ
まり期待できないのが現状である. これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤の多くが
、互いに、類似の化学構造を有していることはよく知ら
れているが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点を
解決するためには、化学構造の全く新しい化合物が必要
であると身え、新規に合或した化合物の中から、より利
尿作用が強く、高血圧症の治療に有効であるとともに、
浮腫の治療や、腹水の除去にもより有用であるものを見
出すため、多年にわたり研究を続けてきた.「課題を解
決するための手段』 本発明者らは、更に強力で有効な利尿活性を有し、降圧
、抗浮腫、腹水除去作用をも有する化合物を得るべく各
種化合物の効果を鋭意研究した結果、一般式(I): (式中、R1は、一→A←一B a を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R2 R3およびR4はそれぞれ
独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数1
ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲ
ン化アルキル基を表し、波線はE型またはZ型の結合を
表す)で表される4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[
4,5.1−1j]キノリン−6−オン−6−オキシム
一〇−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の
溶媒和物が強力な利尿、降圧、抗浮腫、腹水除去、尿酸
排泄および電解質バランス調節作用を有することを見出
し、本発明を完戒するに至うた.本発明の4,5−ジヒ
ドロー6H−イミダゾ[4,5.1−Nlキノリン−6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸誘導体、その塩
、溶媒和物および塩の溶媒和物は利尿、降圧、抗浮腫、
腹水除去、尿酸排池および電解質バランス調節作用など
様々な活性を有し、代謝的にも安定で、さらにいずれも
極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では充分
安全であると考えられる.従って、これらの化合物は本
態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫(
欝血性心不全)、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊
娠浮腫、末梢血管障害による浮腫などならびに癌性腹水
貯留などの治療に極めて有用である.本発明の4,5−
ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−Nlキノリン
−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸誘導体は新
規化合物であり、以下の反応式により合戒することがで
きる.各反応工程について説明すると次のとおりである
。
(IV)
それ自体公知の化合物3−(2−ニトロフェニルアミノ
)ブロピオン酸、3−(4−クロロー2一二トロフェニ
ルアミノ)ブロピオン酸、3−(3一クロロー2−ニト
ロフェニルアミノ)ブロビオン酸[Ann,Ch1m。
)ブロピオン酸、3−(4−クロロー2一二トロフェニ
ルアミノ)ブロピオン酸、3−(3一クロロー2−ニト
ロフェニルアミノ)ブロビオン酸[Ann,Ch1m。
(Rome)55巻、182ページ、1965年]、あ
るいは公知の置換−2−ニトロアニリン類に通常の方法
に従ってアクリル酸な反応させて得られる置換−2−ニ
トロアニリンのN−(2−カルボキシエチル)体を、フ
リーデルクラフツ反応により縮合して得られた新規な化
合物2,3−ジヒドロ−8−ニトロー4(IH)一キノ
リノン誘導体、例えば7−クロロー2,8−ジヒドロー
8−ニトロー4(IH)一キノリノン、6−フルオロー
2,3−ジヒドロ−8−ニトロー4(IH)一キノリノ
ン、2,3−ジヒドロ−7−メチル−8−ニトロー4(
IH)一キノリノン等に、塩化スズー塩酸、スズー塩酸
、鉄一塩酸、鉄一酢酸による還元あるいは接触水素添加
のような還元法を適用して対応する一般式(IV):(
式中、R2 R3およびR4は前記の意味を表す)で
表される8−アミノー2,3−ジヒドロー4(IH)一
キノリノン誘導体を得る.上記反応に使用するアクリル
酸の代わりにアグリル酸エステルあるいはアクリロニト
リルを用い、反応後水解してカルボン酸として次の反応
に用いることもできる.またフリーデルクラフツ型の環
化脱水反応に用いる試薬としては硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、ポリリン酸エステル等を用いることもできるが、
五酸化リンが好ましい試薬である.一IIIの の 方法A 方法C (rV) ( III ) 方法B (IV) ( III ) 一般式(IV)で表される化合物と所望のアルデヒドと
をメタノール、エタノールのような低級アルコール類を
溶媒として、少量の塩酸、臭化水素酸のような無機酸共
存下、20から4 0 ”Cの温度で反応させた後、シ
リカゲルとジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類を加えて、溶媒類を減圧下に留去す
る.残渣な60から100℃の温度で加熱することによ
り、中間体である一般式(■): (式中、Rlは、一叶A+−B a を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R2,R3およびR4は前記と同一
の意味を有する)で表される4,5−ジヒドロ−6H−
イミダゾ[4+ 5+ 1 i Jコキノリン−6
−オン誘導体を得る.本反応に使用し得るアルデヒドと
しては、前記一般式(1)のR1に相当するノニルアル
デヒド、2−エチルブチルアルデヒド、2−エチル−2
−ブテナール、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、
フェニルアセトアルデヒドのような脂肪族アルデヒド、
ベンズアルデヒド、ナットアルデヒドのような芳香族ア
ルデヒドおよびチオフェンカルボキシアルデヒド、フラ
アルデヒド、キノリンカルボキシアルデヒドのような複
素環を含むアルデヒド等が使用できる(方法A). 一般式(EV)で表される化合物とオルトギ酸トリメチ
ル、オルト安息香酸トリメチルのようなオルトエステル
類とをベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素を溶
媒として、少量のp一トルエンスルホン酸共存下還流す
ることにより、同じく一般式( III )で表される
化合物を得ることもできる(方法B). 一般式(TV)で表される化合物と3−ヒドロキシブロ
ピ才ン酸、4−クロロフェニル酢酸、チェニル酢酸のよ
うな脂肪族カルボン酸あるいは安息香酸のような芳香族
カルボン酸とを3ないし6M塩酸中で還流することによ
っても、中間体である一般式(nl)で表される化合物
を得ることができる(方法C). る一般式( II ’) : 上記反応により合威した、一般式( III )で表さ
れる化合物に、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドのような
有機溶媒中で例えばビリジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下にヒドロキシルアミンの無機塩を作用
させて、相当す(式中、R1 ,R2 R3およびR
4は前記の意味を表し、波線はE型またはZ型の結合を
表す)で表される4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[
4,5.1−1j ]キノリン−6−オン−6一オキシ
ム誘導体を得ることができる. 一 I の の 方法A 方法B 一般式( III )で表される化合物を、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチル
ホルムアミドのような有機溶媒中でヒドロキシルアミン
一〇−スルホン酸と反応させ一般式(I): (式中、RI R2 R3 R4および波線は前
記と同一の意味を有する)で表される4,5−ジヒドロ
ー6H−イミダゾ[4,5.1−1j ]キノリン−6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸誘導体を得るこ
とができる(方法A).また一般式( II )で表さ
れる化合物に二酸化硫黄・ビリジン錯体、二酸化硫黄・
ジメチルホルムアミド錯体のようなスル六ン化試薬を作
用させることにより4.5−ジヒドロ−6H−イミダゾ
[4,5.1−13]キノリン−6一オン−〇一オキシ
ム一〇−スルホン酸誘導体を得ることができる(方法B
). 上記方法人およぴBで得られたスルホン酸の遊離型は適
当な有機塩基あるいは無機塩基を使用して相当する塩と
することができる. 一般式(1)の化合物において、Aにおけるアルキレン
、アルケニレンとしては例えばメチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ベンチレン、ヘキシレン、デシレ
ン、エテニレン、プロペニレンなどを示し、望ましくは
メチレン、エチレン、ブロビレン、エテニレン、プロベ
ニレンなどを示し、Bにおける置換されていてもよい炭
素原子数3ないし8の環状アルキル基、環状アルケニル
基は例えばシクロブロピル基、シクロベンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘキセニル基
などを示し、望ましくはシクロヘキシル基、シクロヘキ
セニル基などを示し、置換されていてもよい単環複素環
基もしくは縮合複素環基は、窒素、酸素、硫黄またはそ
の任意の組合せと炭素原子からなる単環複素環基もしく
は縮合複素環基、例えばビロリル基,ピロリニル基,イ
ミダゾリル基,ピラゾリル基,トリアゾリル基,テトラ
ゾリル基,オキサゾリル基,イソキサゾリル基,オキサ
ジアゾリル基,チアゾリル基,イソチアゾリル基,チア
ゾリニル基,チアジアゾリル基,チアトリアゾリル基,
チェニル基,フリル基,ピロリジニル基,イミダゾリジ
ニル基,チアゾリジニル基,ビリジル基およびそのN−
オキシド,ビラジニル基,ビリミジニル基,ビリダジニ
ル基,ピベリジル基,ビベラジニル基,モルホリニル基
,トリアジニル基,インドリル基,イソインドリル基,
ペンズイミダゾリル基,キノリル基,イソキノリル基,
キナゾリニル基,シンノリニル基,フタラジニル基,キ
ノキサリニル基,インダゾリル基,ペンゾトリアゾリル
基,ペンズオキサゾリル基,ペンズオキサジアゾリル基
,ヘンゾチアゾリル基,ペンゾチアジアゾリル基,ペン
ズイソキサゾリル基,ペンズイソチアゾリル基,ペンゾ
チェニル基,テトラヒドロベンゾチェニル基,ペンゾフ
ラニル基,イソペンゾフラニル基,クロメニル基,クロ
マニル基,クマリニル基,クロモニル基,トリアゾロピ
リジル基,テトラゾロビリジル基,ブリニル基,チアゾ
ロピリミジニル基,トリアゾロビリミジニル基,チアジ
アゾロビリミジニル基,チアゾロビリダジニル基,ナフ
チリジニル基,キサンテニル基,フエノキサチイニル基
,フエノキサジニル基,フエノチアジニル基,カルパゾ
リル基などを,望ましくはチェニル基、フリル基を示す
. 環状アルキル基、環状アルケニル基、フェニル基、フェ
ノキシ基、ナフチル基、単環複素環基もしくは縮合複素
環基上の置換基は例えばハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキル基により
置換されたアミノ基などを示し、望ましくはハロゲン原
子、ニトロ基、N,N−ジエチルアミノ基などを示す
R2 R3およびR4としては水素原子、ハロゲン原
子または炭素原子数1ないし4のアルコキシ基が望まし
く、R4がハロゲン原子であるものがさらに望ましい. オキシムスルホン酸のN−0結合(一般式では波線で示
した)はE型またはZ型を示す.このようにして得られ
た4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−N
lキノリン−6一オン−6−オキシム一〇−スルホン酸
誘導体の代表的な化合物名を以下に例示し、その構造を
第1表に示す. 化合物1: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルメチル−
6H−イミダゾ[4,51 1−Nlキノリン−6−オ
ン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物2: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(3−ベンチル)
−6H−イミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物8: 9−クロロー2−(3−シクロヘキセン−1−イル)−
4.5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5* 1−
I J ]キノリン−6−オン−6−オキシム一〇−ス
ルホン酸カリウム 化合物4: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(4−ニトロフェ
ニル)一6H−イミダゾ[4,5.1−1j〕キノリン
−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物5: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(2−ナフチル)
一6H−イミダゾ[4, 5. 1−1 3 ]キノリ
ン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物6: 9−クロロー2−(3−フリル)−4.5−ジヒドロー
6H−イミダゾ[4,5,1−1j:lキノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物7: 4.5−ジヒドロー2−フェニルー6H−イミダゾ[4
,5.1−1j ]キノリン−6−オン−6一オキシム
ーO−スルホン酸カリウム 化合物8: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4,5.1−Nlキノリン一〇一オン−6−
オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物9: 4,5−ジヒドロー8−メトキシ−2−フェニルー6H
−イミダゾ[4,5.1−1 j ]キノリン−6−オ
ン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物1〇二 9−クロロー2−(4−クロロフェニル)−4,5−ジ
ヒドロー6H−イミダゾ[4,51 1−1j]キノ
リン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウ
ム 化合物11: 9−クロロー4.5−ジヒドロー2−(2−ベンテン−
3−イル)一6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノ
リン−6−オン−6−オキシム一〇一スルホン酸カリウ
ム 化合物12: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(2−フェニルエ
チル)−6H−イミダゾ[4.5.1−ij]キノリン
−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物13: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(3−フェニルプ
ロビル)一6H−イミダゾ[4,5.1−Ij]キノリ
ン−6−オン−6−オキシム一〇一スルホン酸カリウム 化合物14: 9−クロロー4.5−ジヒドロー2−(2−チェニルメ
チル)−6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン
−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物15: 9−クロロー2−シクロヘ゛キシルー4,5−ジヒドロ
ー6H−イミダゾ[4,5.1−1 3 ]キノリン−
6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物16: 9−クロロー2−(4−フルオロフェニル)−4,5−
ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物17: 9−クロロー2−(2.4−ジクロロフェニル)−4,
5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−lj]キ
ノリン−6−オン−6−オキシム一〇一スルホン酸カリ
ウム 化合物18: 9−クロロー2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)フ
ェニル]−4.5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,
5. 1−1 j ]キノリン−6−オン−6−オキシ
ム一〇−スルホン酸カリウム化合物19: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(1−ナフチル〉
−6H−イミダゾ[4, 5. 1−1 3 ]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物20: 2−(5−プロモチェン−2−イル)−9−クロロー4
,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−N]キ
ノリン−6−オン−6−オキシムー0−スルホン酸カリ
ウム 化合物21: 9−クロロー4.5−ジヒドロー2−チェニルー6H−
イミダゾ[4,5.1−1jlキノリンー6−オン−6
−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物22: 8−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4,5.1−1j ]キノリン一〇一オン−
6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物23: 8−クロロー2−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−
6H−イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム ? 0.SO,K 見1量工鳳工上 オキシム一〇−スルホン酸基に閲し、上記各例示化合物
はスルホン酸のカリウム塩として示したが、遊離型もし
くは他の有機塩または無機塩とすることができる. 次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効性、毒性、
用法および用量などを実験例によって説明する. 実験例1.イヌにおける利尿作用 体重7〜20kgの雑犬を一日絶食し、ベントパルピタ
ール30mg/kg静注による麻酔下に背位固定し、人
工呼吸を行ない、大腿静贋に挿入したカテーテルを通じ
て0. 1 5ml/kg/minの割合で生理食塩水
を持続注入した.開腹後、左輪尿管にカテーテルを挿入
して10分間ごとに採尿し、尿量を測定した.被検化合
物もしくはフロセミドを静贋内投与し、下記の式により
尿量増加率を算出した. 尿量増加=[被験化合物もしくはフロセミド投与後90
分間の尿量一(投与前 30分間の尿量×3)] 尿量増加率(%)=(被検化合物投与による尿量増加)
÷(フロセミドによる 尿量増加)XIOO 結果を第2表に示す. 以下余白 第2表 イヌにおける利尿作用 第2表(続き)イヌにおける利尿作用 実験例2.DOCA−sa 1 tマウスにおける降圧
作用 左腎臓を摘出したICR系マウスに、週2回、6mgの
酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)を皮下投与
するとともに、飲料水として1%生理食塩水を与えて高
血圧モデルを作或し、一群5〜6匹として実験に用いた
.被験化合物を10mg/kgの用量で経口投与して、
投与前及び投与6時間後の血圧をブレチスモグラフを用
いて測定した.結果を第3表に示す. 第3表 DOCA−saltマウスにおける降圧作用 本発明のいずれの化合物にも著明な利尿作用が認められ
た. 本発明のいずれの化合物にも著名な降圧作用が認められ
た. 実験例3.t性毒性実験 体重20〜30gのICR系マウスを1群5匹とし、被
験化合物を腹腔内投与して7日後の死亡率を測定した.
結果を第4表に示す. 第4表 急性毒性 上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す値は比べ
て充分大きな値であるから、本発明の化合物は、安全性
の高いものである. 以上の実験例から明らかなように、本発明の化金物は、
いずれも顕著な利尿、降圧作用を有し、さらにいずれも
極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では充分
安全である.また、本発明の化合物はいずれも顕著な抗
浮腫、腹水除去、尿酸排泄および電解質バランス調節作
用を有する.従って、本発明の化合物は本態性高血圧、
腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮!1(欝血性心不
全)、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末
棺血管障害による浮腫などならびに癌性腹水貯留などの
治療に極めて有用である.また、従来の利尿剤が治療効
果を示した緑内障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙
撃、ミオクローヌスなどに対しても、本発明の化合物が
有効であることが禽えられる. また4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−
11]キノリン−6−オン−〇一才キシム一〇−スルホ
ン酸誘導体の合或中間体である4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5.1−1j〕キノリン−6−オン−
6−オキシム誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物について、実験例1と同様の方法によりイヌ社おけ
る利,尿作用を測定したところ9−クロロー4,5−ジ
ヒドロー2−フェニルー6H−イミタゾ[4.5.1−
1j]キノリン−6−オン−6−オキシムをはじめとす
るいくつかの化合物が強力な利尿活性を有し、例えば9
−クロロー4,5−ジヒドロー2一フェニルー6H−イ
ミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6−オン−6−
オキシムはフロセミドを100%とした場合853%の
利尿活性を示した.また、該オキシム誘導体は化学的に
安定で、吸収されやすく、経口投与により薬理作用を発
現するのに十分な血中濃度に違レ、さらに、マウスにI
g/kgの用量で腹腔内投与しても死亡しないことがわ
かった.よってオキシム誘導体についても、才キシム一
〇−スルホン酸と同様の適用方法と用量を用いた場合、
本態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫
(欝血性心不全)、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・
妊娠浮腫、末楕血管障害による浮腫などならびに癌性腹
水貯留などの治療に極めて有用であると考えられる.一
般式(1)で表される本発明の化合物は、製薬上許容さ
れる塩の形にすることができる.塩の形としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基
との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などのアミノ酸
との塩があげられる. 本発明の化合物は一般的に用いられる適当な担体または
媒体の類,例えば必要に応じてt&薗水や植物油,更に
は無害性有機溶媒等を用い,賦形剤,結合剤,滑択剤,
着色剤,香味剤,乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合
せて医薬用製剤に調製することができる. 経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤或は経口用液体製剤など、直腸内投与剤としては
直腸坐剤なと、注射剤としてiよ水溶液や製薬上許容さ
れる分散補助剤など、例えばツイーン80%アラビアゴ
ム溶液などを用いた懸濁剤、凍結乾燥製剤など、外用剤
としては軟膏剤、点眼剤、バッツ剤など、吸入を目的と
した剤型としては噴露剤などとするのが好ましい.また
、マイクロカプセルを用いて溶解性の向上を図ることお
よび徐放化製剤などとすることも可能である.本発明の
化合物は通常、経口的または静脈内に投与されるが、皮
下、皮内または筋肉内に投与することもでき、吸入剤、
外用剤または坐剤とすることもできる.戒人の治療量は
、0.01〜L OOOmg/日、好ましくは0.1
〜100mg/日、点眼剤の場合には0.01μg〜1
0m g s好ましくは0.1μg〜lmgt軟膏剤の
場合には0.1〜10%軟膏として患部に適量塗布する
のが望ましいが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増
減してさしつかえない. 「実施例」 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に
限.定されるものではない. 実施例1 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム(化合物
8)の合戒 (工程1) ジョパンニ・パバラード(GiovannlPappa
lardo)ら[Ann.Chlm。
るいは公知の置換−2−ニトロアニリン類に通常の方法
に従ってアクリル酸な反応させて得られる置換−2−ニ
トロアニリンのN−(2−カルボキシエチル)体を、フ
リーデルクラフツ反応により縮合して得られた新規な化
合物2,3−ジヒドロ−8−ニトロー4(IH)一キノ
リノン誘導体、例えば7−クロロー2,8−ジヒドロー
8−ニトロー4(IH)一キノリノン、6−フルオロー
2,3−ジヒドロ−8−ニトロー4(IH)一キノリノ
ン、2,3−ジヒドロ−7−メチル−8−ニトロー4(
IH)一キノリノン等に、塩化スズー塩酸、スズー塩酸
、鉄一塩酸、鉄一酢酸による還元あるいは接触水素添加
のような還元法を適用して対応する一般式(IV):(
式中、R2 R3およびR4は前記の意味を表す)で
表される8−アミノー2,3−ジヒドロー4(IH)一
キノリノン誘導体を得る.上記反応に使用するアクリル
酸の代わりにアグリル酸エステルあるいはアクリロニト
リルを用い、反応後水解してカルボン酸として次の反応
に用いることもできる.またフリーデルクラフツ型の環
化脱水反応に用いる試薬としては硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、ポリリン酸エステル等を用いることもできるが、
五酸化リンが好ましい試薬である.一IIIの の 方法A 方法C (rV) ( III ) 方法B (IV) ( III ) 一般式(IV)で表される化合物と所望のアルデヒドと
をメタノール、エタノールのような低級アルコール類を
溶媒として、少量の塩酸、臭化水素酸のような無機酸共
存下、20から4 0 ”Cの温度で反応させた後、シ
リカゲルとジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類を加えて、溶媒類を減圧下に留去す
る.残渣な60から100℃の温度で加熱することによ
り、中間体である一般式(■): (式中、Rlは、一叶A+−B a を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R2,R3およびR4は前記と同一
の意味を有する)で表される4,5−ジヒドロ−6H−
イミダゾ[4+ 5+ 1 i Jコキノリン−6
−オン誘導体を得る.本反応に使用し得るアルデヒドと
しては、前記一般式(1)のR1に相当するノニルアル
デヒド、2−エチルブチルアルデヒド、2−エチル−2
−ブテナール、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、
フェニルアセトアルデヒドのような脂肪族アルデヒド、
ベンズアルデヒド、ナットアルデヒドのような芳香族ア
ルデヒドおよびチオフェンカルボキシアルデヒド、フラ
アルデヒド、キノリンカルボキシアルデヒドのような複
素環を含むアルデヒド等が使用できる(方法A). 一般式(EV)で表される化合物とオルトギ酸トリメチ
ル、オルト安息香酸トリメチルのようなオルトエステル
類とをベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素を溶
媒として、少量のp一トルエンスルホン酸共存下還流す
ることにより、同じく一般式( III )で表される
化合物を得ることもできる(方法B). 一般式(TV)で表される化合物と3−ヒドロキシブロ
ピ才ン酸、4−クロロフェニル酢酸、チェニル酢酸のよ
うな脂肪族カルボン酸あるいは安息香酸のような芳香族
カルボン酸とを3ないし6M塩酸中で還流することによ
っても、中間体である一般式(nl)で表される化合物
を得ることができる(方法C). る一般式( II ’) : 上記反応により合威した、一般式( III )で表さ
れる化合物に、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドのような
有機溶媒中で例えばビリジン、N,N−ジメチルアニリ
ン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下にヒドロキシルアミンの無機塩を作用
させて、相当す(式中、R1 ,R2 R3およびR
4は前記の意味を表し、波線はE型またはZ型の結合を
表す)で表される4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[
4,5.1−1j ]キノリン−6−オン−6一オキシ
ム誘導体を得ることができる. 一 I の の 方法A 方法B 一般式( III )で表される化合物を、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチル
ホルムアミドのような有機溶媒中でヒドロキシルアミン
一〇−スルホン酸と反応させ一般式(I): (式中、RI R2 R3 R4および波線は前
記と同一の意味を有する)で表される4,5−ジヒドロ
ー6H−イミダゾ[4,5.1−1j ]キノリン−6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸誘導体を得るこ
とができる(方法A).また一般式( II )で表さ
れる化合物に二酸化硫黄・ビリジン錯体、二酸化硫黄・
ジメチルホルムアミド錯体のようなスル六ン化試薬を作
用させることにより4.5−ジヒドロ−6H−イミダゾ
[4,5.1−13]キノリン−6一オン−〇一オキシ
ム一〇−スルホン酸誘導体を得ることができる(方法B
). 上記方法人およぴBで得られたスルホン酸の遊離型は適
当な有機塩基あるいは無機塩基を使用して相当する塩と
することができる. 一般式(1)の化合物において、Aにおけるアルキレン
、アルケニレンとしては例えばメチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ベンチレン、ヘキシレン、デシレ
ン、エテニレン、プロペニレンなどを示し、望ましくは
メチレン、エチレン、ブロビレン、エテニレン、プロベ
ニレンなどを示し、Bにおける置換されていてもよい炭
素原子数3ないし8の環状アルキル基、環状アルケニル
基は例えばシクロブロピル基、シクロベンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘキセニル基
などを示し、望ましくはシクロヘキシル基、シクロヘキ
セニル基などを示し、置換されていてもよい単環複素環
基もしくは縮合複素環基は、窒素、酸素、硫黄またはそ
の任意の組合せと炭素原子からなる単環複素環基もしく
は縮合複素環基、例えばビロリル基,ピロリニル基,イ
ミダゾリル基,ピラゾリル基,トリアゾリル基,テトラ
ゾリル基,オキサゾリル基,イソキサゾリル基,オキサ
ジアゾリル基,チアゾリル基,イソチアゾリル基,チア
ゾリニル基,チアジアゾリル基,チアトリアゾリル基,
チェニル基,フリル基,ピロリジニル基,イミダゾリジ
ニル基,チアゾリジニル基,ビリジル基およびそのN−
オキシド,ビラジニル基,ビリミジニル基,ビリダジニ
ル基,ピベリジル基,ビベラジニル基,モルホリニル基
,トリアジニル基,インドリル基,イソインドリル基,
ペンズイミダゾリル基,キノリル基,イソキノリル基,
キナゾリニル基,シンノリニル基,フタラジニル基,キ
ノキサリニル基,インダゾリル基,ペンゾトリアゾリル
基,ペンズオキサゾリル基,ペンズオキサジアゾリル基
,ヘンゾチアゾリル基,ペンゾチアジアゾリル基,ペン
ズイソキサゾリル基,ペンズイソチアゾリル基,ペンゾ
チェニル基,テトラヒドロベンゾチェニル基,ペンゾフ
ラニル基,イソペンゾフラニル基,クロメニル基,クロ
マニル基,クマリニル基,クロモニル基,トリアゾロピ
リジル基,テトラゾロビリジル基,ブリニル基,チアゾ
ロピリミジニル基,トリアゾロビリミジニル基,チアジ
アゾロビリミジニル基,チアゾロビリダジニル基,ナフ
チリジニル基,キサンテニル基,フエノキサチイニル基
,フエノキサジニル基,フエノチアジニル基,カルパゾ
リル基などを,望ましくはチェニル基、フリル基を示す
. 環状アルキル基、環状アルケニル基、フェニル基、フェ
ノキシ基、ナフチル基、単環複素環基もしくは縮合複素
環基上の置換基は例えばハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキル基により
置換されたアミノ基などを示し、望ましくはハロゲン原
子、ニトロ基、N,N−ジエチルアミノ基などを示す
R2 R3およびR4としては水素原子、ハロゲン原
子または炭素原子数1ないし4のアルコキシ基が望まし
く、R4がハロゲン原子であるものがさらに望ましい. オキシムスルホン酸のN−0結合(一般式では波線で示
した)はE型またはZ型を示す.このようにして得られ
た4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−N
lキノリン−6一オン−6−オキシム一〇−スルホン酸
誘導体の代表的な化合物名を以下に例示し、その構造を
第1表に示す. 化合物1: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルメチル−
6H−イミダゾ[4,51 1−Nlキノリン−6−オ
ン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物2: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(3−ベンチル)
−6H−イミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物8: 9−クロロー2−(3−シクロヘキセン−1−イル)−
4.5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5* 1−
I J ]キノリン−6−オン−6−オキシム一〇−ス
ルホン酸カリウム 化合物4: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(4−ニトロフェ
ニル)一6H−イミダゾ[4,5.1−1j〕キノリン
−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物5: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(2−ナフチル)
一6H−イミダゾ[4, 5. 1−1 3 ]キノリ
ン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物6: 9−クロロー2−(3−フリル)−4.5−ジヒドロー
6H−イミダゾ[4,5,1−1j:lキノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物7: 4.5−ジヒドロー2−フェニルー6H−イミダゾ[4
,5.1−1j ]キノリン−6−オン−6一オキシム
ーO−スルホン酸カリウム 化合物8: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4,5.1−Nlキノリン一〇一オン−6−
オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物9: 4,5−ジヒドロー8−メトキシ−2−フェニルー6H
−イミダゾ[4,5.1−1 j ]キノリン−6−オ
ン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物1〇二 9−クロロー2−(4−クロロフェニル)−4,5−ジ
ヒドロー6H−イミダゾ[4,51 1−1j]キノ
リン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウ
ム 化合物11: 9−クロロー4.5−ジヒドロー2−(2−ベンテン−
3−イル)一6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノ
リン−6−オン−6−オキシム一〇一スルホン酸カリウ
ム 化合物12: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(2−フェニルエ
チル)−6H−イミダゾ[4.5.1−ij]キノリン
−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物13: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(3−フェニルプ
ロビル)一6H−イミダゾ[4,5.1−Ij]キノリ
ン−6−オン−6−オキシム一〇一スルホン酸カリウム 化合物14: 9−クロロー4.5−ジヒドロー2−(2−チェニルメ
チル)−6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン
−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物15: 9−クロロー2−シクロヘ゛キシルー4,5−ジヒドロ
ー6H−イミダゾ[4,5.1−1 3 ]キノリン−
6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物16: 9−クロロー2−(4−フルオロフェニル)−4,5−
ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物17: 9−クロロー2−(2.4−ジクロロフェニル)−4,
5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−lj]キ
ノリン−6−オン−6−オキシム一〇一スルホン酸カリ
ウム 化合物18: 9−クロロー2−[4−(N,N−ジエチルアミノ)フ
ェニル]−4.5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,
5. 1−1 j ]キノリン−6−オン−6−オキシ
ム一〇−スルホン酸カリウム化合物19: 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(1−ナフチル〉
−6H−イミダゾ[4, 5. 1−1 3 ]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物20: 2−(5−プロモチェン−2−イル)−9−クロロー4
,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−N]キ
ノリン−6−オン−6−オキシムー0−スルホン酸カリ
ウム 化合物21: 9−クロロー4.5−ジヒドロー2−チェニルー6H−
イミダゾ[4,5.1−1jlキノリンー6−オン−6
−オキシム一〇−スルホン酸カリウム 化合物22: 8−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4,5.1−1j ]キノリン一〇一オン−
6−オキシムーO−スルホン酸カリウム 化合物23: 8−クロロー2−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−
6H−イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム ? 0.SO,K 見1量工鳳工上 オキシム一〇−スルホン酸基に閲し、上記各例示化合物
はスルホン酸のカリウム塩として示したが、遊離型もし
くは他の有機塩または無機塩とすることができる. 次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効性、毒性、
用法および用量などを実験例によって説明する. 実験例1.イヌにおける利尿作用 体重7〜20kgの雑犬を一日絶食し、ベントパルピタ
ール30mg/kg静注による麻酔下に背位固定し、人
工呼吸を行ない、大腿静贋に挿入したカテーテルを通じ
て0. 1 5ml/kg/minの割合で生理食塩水
を持続注入した.開腹後、左輪尿管にカテーテルを挿入
して10分間ごとに採尿し、尿量を測定した.被検化合
物もしくはフロセミドを静贋内投与し、下記の式により
尿量増加率を算出した. 尿量増加=[被験化合物もしくはフロセミド投与後90
分間の尿量一(投与前 30分間の尿量×3)] 尿量増加率(%)=(被検化合物投与による尿量増加)
÷(フロセミドによる 尿量増加)XIOO 結果を第2表に示す. 以下余白 第2表 イヌにおける利尿作用 第2表(続き)イヌにおける利尿作用 実験例2.DOCA−sa 1 tマウスにおける降圧
作用 左腎臓を摘出したICR系マウスに、週2回、6mgの
酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)を皮下投与
するとともに、飲料水として1%生理食塩水を与えて高
血圧モデルを作或し、一群5〜6匹として実験に用いた
.被験化合物を10mg/kgの用量で経口投与して、
投与前及び投与6時間後の血圧をブレチスモグラフを用
いて測定した.結果を第3表に示す. 第3表 DOCA−saltマウスにおける降圧作用 本発明のいずれの化合物にも著明な利尿作用が認められ
た. 本発明のいずれの化合物にも著名な降圧作用が認められ
た. 実験例3.t性毒性実験 体重20〜30gのICR系マウスを1群5匹とし、被
験化合物を腹腔内投与して7日後の死亡率を測定した.
結果を第4表に示す. 第4表 急性毒性 上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す値は比べ
て充分大きな値であるから、本発明の化合物は、安全性
の高いものである. 以上の実験例から明らかなように、本発明の化金物は、
いずれも顕著な利尿、降圧作用を有し、さらにいずれも
極めて安全性が高く、薬理作用を発現する用量では充分
安全である.また、本発明の化合物はいずれも顕著な抗
浮腫、腹水除去、尿酸排泄および電解質バランス調節作
用を有する.従って、本発明の化合物は本態性高血圧、
腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮!1(欝血性心不
全)、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末
棺血管障害による浮腫などならびに癌性腹水貯留などの
治療に極めて有用である.また、従来の利尿剤が治療効
果を示した緑内障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙
撃、ミオクローヌスなどに対しても、本発明の化合物が
有効であることが禽えられる. また4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−
11]キノリン−6−オン−〇一才キシム一〇−スルホ
ン酸誘導体の合或中間体である4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5.1−1j〕キノリン−6−オン−
6−オキシム誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物について、実験例1と同様の方法によりイヌ社おけ
る利,尿作用を測定したところ9−クロロー4,5−ジ
ヒドロー2−フェニルー6H−イミタゾ[4.5.1−
1j]キノリン−6−オン−6−オキシムをはじめとす
るいくつかの化合物が強力な利尿活性を有し、例えば9
−クロロー4,5−ジヒドロー2一フェニルー6H−イ
ミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6−オン−6−
オキシムはフロセミドを100%とした場合853%の
利尿活性を示した.また、該オキシム誘導体は化学的に
安定で、吸収されやすく、経口投与により薬理作用を発
現するのに十分な血中濃度に違レ、さらに、マウスにI
g/kgの用量で腹腔内投与しても死亡しないことがわ
かった.よってオキシム誘導体についても、才キシム一
〇−スルホン酸と同様の適用方法と用量を用いた場合、
本態性高血圧、腎性高血圧、悪性高血圧など、心性浮腫
(欝血性心不全)、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症・
妊娠浮腫、末楕血管障害による浮腫などならびに癌性腹
水貯留などの治療に極めて有用であると考えられる.一
般式(1)で表される本発明の化合物は、製薬上許容さ
れる塩の形にすることができる.塩の形としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基
との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などのアミノ酸
との塩があげられる. 本発明の化合物は一般的に用いられる適当な担体または
媒体の類,例えば必要に応じてt&薗水や植物油,更に
は無害性有機溶媒等を用い,賦形剤,結合剤,滑択剤,
着色剤,香味剤,乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合
せて医薬用製剤に調製することができる. 経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤或は経口用液体製剤など、直腸内投与剤としては
直腸坐剤なと、注射剤としてiよ水溶液や製薬上許容さ
れる分散補助剤など、例えばツイーン80%アラビアゴ
ム溶液などを用いた懸濁剤、凍結乾燥製剤など、外用剤
としては軟膏剤、点眼剤、バッツ剤など、吸入を目的と
した剤型としては噴露剤などとするのが好ましい.また
、マイクロカプセルを用いて溶解性の向上を図ることお
よび徐放化製剤などとすることも可能である.本発明の
化合物は通常、経口的または静脈内に投与されるが、皮
下、皮内または筋肉内に投与することもでき、吸入剤、
外用剤または坐剤とすることもできる.戒人の治療量は
、0.01〜L OOOmg/日、好ましくは0.1
〜100mg/日、点眼剤の場合には0.01μg〜1
0m g s好ましくは0.1μg〜lmgt軟膏剤の
場合には0.1〜10%軟膏として患部に適量塗布する
のが望ましいが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増
減してさしつかえない. 「実施例」 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に
限.定されるものではない. 実施例1 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム(化合物
8)の合戒 (工程1) ジョパンニ・パバラード(GiovannlPappa
lardo)ら[Ann.Chlm。
(Rome )55巻、182ページ、.1965年]
の方法に従い合或した3−(3−クロロー2−ニトロフ
ェニルアミノ)ブロピ才ン酸21.5g,五酸化リン3
7.0gおよびトルエン160+nlを混合レ、還流下
90分間反応させた.冷却後、上清液を除去し、溶媒の
トルエンを減圧下に留去し、残渣をエーテルで洗浄して
7−クロロー2,3−ジヒドロー8−ニトロー4(IH
)一キノリノン10.0gを得た. 融点:197.1〜198.9℃ IR(KBr,cm”):1671, 1604,1524,1267 NMR(CDC 13* ppm)” 2.75(2H, t) 3.73 (2H,d t ) 6.33(IH,b) 6.83(IH, d) 7.94(IH,d) (工程2) 工程1で得られた化合物10.0g,塩化スズ三水和物
60.0gおよび濃塩酸120+Illを混合し、30
℃、2時間攪拌した.反応液に冷却下、20%水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした後、酢酸エ
チル50011を加えて分液した.有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒の酢酸
エチルを減圧下に留去し、残渣をエーテルで洗浄して8
−アミノー7−クロロー2.3−ジヒドロー4(IH)
一キノリノン5.2g!′得た. 融点:105.2〜108.8℃ IR(KBr,cm−1): 163L1603,12
28.1193 NMR(CDC 13s ppm)”2.68(2H
,t ) 3.61(4H,m) 4.47(IH,b’) 6.76(IH,d) 7.41(IH,d) (工@3) 工程2の方法で得られた化合物15.0g、ベンズアル
デヒド9.5gおよびメタノール150IIIt−混合
し、これにIM塩酸0.2mlを加えて室温で1時間攪
拌した.反応液にジクロロメタン100+++1とシリ
カゲル150mlを加えた後、溶媒のメタノール,ジク
ロロメタンを留去し、残渣を90℃、4時間加熱した.
冷却後、反応混合物をシリカゲル/ジクロロメタンを用
いてカラムクロマトクラフィーを行い、9−クロロー4
,5−ジヒドロ−2−フェニルー6H−イミダゾ[4,
5.1−Nlキノリン−6−オン13.0gを得た.融
点:206.2〜208.7℃ IR(KBr,cm”): 1697t1594,13
41,1126. 702 NMR(DMSO ds,ppm)”3.10(2H
,t) 4.80(2H,t) 7.41(IH,d) 7.55〜7.65 ( 4H,m) 7.80〜8.01 ( 2H,m) (工程4) 工程3で得られた化合物12.0g,メタノール140
mlおよびジクロロメタン140mlを混合し、室温、
攪拌下、ヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸7.2g
を加えた.室温で30分間反応させた後、炭酸カリウム
8.8gを水10mlに溶解した水溶液を一度に加えた
.室温で2時間攪拌した後、析出した結晶を濾過し、こ
の粗結晶を熱メタノールで抽出し、抽出液を冷却後、析
出した結晶を濾過して9−クロロー4.5−ジヒドロ−
2−フェニル−6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キ
ノリン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリ
ウム13..Ogを得た.融点:229.5℃(分解) IR(KBr,am−1):127 L1246,10
63,826, 667 NMR(DMSO da+ppm):3.20(2H
,t ) 156(2H,t) 7.35(IH,d) 7.53〜7.64 ( 4H,m) 7.92〜8.03(2H,m) 実施例2 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリンー6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム(化合
物8〉の合或 (工程1) 実施例1の工程3と同様の方法で得た9−クロロー4.
5−ジヒドロー2−フェニルー6H−イミダゾ[4,5
,1−lj]キノリン−6−オン18.0gをエタノー
ル200mlに溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン
8.8gとピリジン13.0gを加え、還流下1時間反
応させた.溶媒のエタノールを減圧下に留去し、残渣に
酢酸エチル800mlを加え、水、飽和食塩水で順次有
機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒の
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル/ヘキ
サン゛:酢酸エチル(3:1)を用いてカラムクロマト
グラフィーを行い、9−クロロー4,5−ジヒドロー2
−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−1 j ]
キノリン−6−オン−6−オキシム13.Ogt−得た
. 融点:251.0〜252.5℃ IR(KBr,cm”):3140, 2860,1447,1372, 1143.1020 NMR(DMSO de,pI)m)”3.18(2
H, t) 4.54(2H, t ) 7.30(IH, d) 7.51(IH,d) 7.50〜7.7 1 (3H,m )7.82〜8.
04(2H,m) 11.60(IH, s) (工程2) 工程1で得られた化合物13.0gをジクロロメタン1
00mlとN,N−ジメチルホルムアミド20mlの混
合溶媒に溶解し、これに三酸化硫黄一ピリジン錯塩14
.Ogを加え、室温で24時間反応させた.反応液にメ
タノール150mlを加え、攪拌下これに炭酸カリウム
15.0gを水10mlに溶解した水溶液を一度に加え
た.室温で3時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタン、
メタノールおよびN,N−ジメチルホルムアミドを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル/ジクロロメタン:メタ
ノール(4:1)を用いてカラムクロマトグラフィーを
行い、9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー
6H−イミダゾ[4.5.1−1j]キノリン−6−オ
ン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム8.0gを
得た. 得られた生或物は、融点、IR,NMRスペクトルが、
実施例1で得られた生或物と完全に一致した. 実施例3 8−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリンー6
−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム(化合
物22)の合戒 (工程1) 3−(4−クロロー2−ニトロフェニルアミノ)ブロビ
オン酸40.0g,五酸化リン70.0gおよびトルエ
ン300KI11を用いて、実施例1の工程1と同様の
方法で、6−クロロー2,3−ジヒドロ−8−ニトロー
4(IH)一キノリノン25.0gを得た. 融点:132.5〜135.0”C IR(KBr.cm−”):339L 1678,1618,1509, 1409.1258 NMR(CDCI3t ppm): 2.81(2H,t) 3.80(2H,dt) 8.11〜8.37(IH,b) 8.13(IH,d) 8.35(IH,d) (工程2) 工程1で得られた化合物25.0g,塩化スズ三水和物
150.0gおよび濃塩酸300mlを用いて、実−施
例1の工程2と同様の方法で、8−アミノー6−クロロ
ー2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン10.0
gを得た. 融点:142.O〜144.3℃ IR(KBr,cm−’): 1654,150?,1
340,1266, 1 154 N M R ( C D C 1 3r ppm )
”2.68(2H, t) 3.59(2H,t) 3.35〜3.71(2H,b) 4.49〜5.07(IH,b) 6.81(IH,d) 7.42(IH,d) (工程3) 工程2で得られた化合物10.0g,オルト安息香酸ト
リメチル13ml%p−}ルエンスルホン酸一永和物1
.0gおよびトルエン150ffl+を混合し、還流下
30分間反応させた.冷却後、析出した結晶を濾過し、
エーテルで洗浄して8−クロロー4.5−ジヒドロー2
−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−1j1キノ
リン−6−オン12.0gを得た. 融点:233.6〜234.9℃ IR(KBr,cm”): 1676,1453,13
03. 1216 N M R ( C D C I 3 1 ppm
) ’3.13(2H, t) 4.73(2H. t) 7.53〜7.60(3H,m) 7.72(IH,d) 7.82 〜7.92(2H,m) 7.97(IH,d) (工程4) 工程3で得られた化合物10.0gとヒドロキシルアミ
ン一〇−スルホン酸6.0gを用いて、実施例1の工程
4と同様の方法で、8−クロロー4,5−ジヒドロ−2
−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−1 j ]
キノリン−6−オン−〇一オキシム一〇−スルホン酸カ
リウム11.0gを得た. 融点:240.O〜250.0℃ IR(KBr,am−1): 126’L1066,8
30,651 NMR( DMSO−d6,ppm):3.19(2H
,t) 4.54(2H,t ) 7.49(IH,d) 7.55〜7.62 (3H,m) 7.79(IH,d) ’ 7.90 〜7.96 (2H,m)実施例4 9−クロロー4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,
5.1−1 j ]キノリン−6−オン−6−オキシム
ーO−スルホン酸カリウムの合或(工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロー2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン1
0.0g,オルトギ酸トリメチル11ml.p−トルエ
ンスルホン酸一永和物1. 0gおよびトルエン100
mlを混合し、還流下1時間反応させた.冷却後、析出
した結晶を濾過し、エーテルで洗浄して9−クロロー4
,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4+5,1 1J
]キノリン−6−オン8.5gを得た. 融点:224.0〜230.0℃ IR(KBr,cm”):3106* 1686,1593,1349, 1188.1121 NMR(DMSO da,ppm):3.06(2H
,t ) 4.87(2H,t ) 7.39(IH,d) 7.58(IH,d) 8.51(IH,s) (工程2) 工程1で得られた化合物8.0gとヒドロキシルアミン
ーO−スルホン酸4.5gを用いて、実施例1の工程4
と同様の方法で、9−クロロー4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6−オン−
6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム8.0gt−得
た. 融点:247.5℃(分解) IR(KBr,am−’)”353L 34B4,3110,1283, 1240, 1064,821 NMR( DMSO da= ppm):3.1
5(2H, t) 4.40(2H,t) 7.32(IH,d) 7.54(IH.d) 8.40(IH,s) 実施例5 9−クロロー2−(4−クロロフェニル)メチル−4,
5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キ
ノリン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリ
ウムの合或 (工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロー2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン9
.0g,4−クロロフェニル酢酸40.0gおよび4M
塩酸150mlを混合し、還流下24時間反応させた.
冷却後、エーテル600o+1t加えて分液し、有機層
をIM水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒のエーテルを減圧下に
留去し、残渣をシリカゲル/ジクロロメタンを用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行い、次いでジクロロメタン
ーヘキサンの混合溶媒で再結晶し、9一クロロー2−(
4−クロロフェニル)メチル−4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6−オン8
.0gを得た.融点:166.6〜167.4℃ I R( KBr,am−1):1694.1596.
1125,1088 N M R ( C D C 1 s + ppm )
”2.97(2H,t) 4.24(2H,t) 4.38(2H,s) 7.27(4H,d) 7.33(IH,d) 7.64(IH, d) 7.49(IH,d) (工程2) 工程1で得られた化合物8.0gとヒドロキシルアミン
ーO−スルホン酸5.Ogt′用いて、実施例1の工程
4と同様の方法で、9−クロロー2一(4−クロロフェ
ニル)メチル−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4
,51 1−1j ]キノリン−6−オン−6−オキ
シム一〇−スルホン酸カリウム7.5gt’得た. 融点:216.4℃(分解) I R( KBr,cm−’): 1287t1249
,1138,1123, 1065 NMR( DMSO de= ppm):3.12(
2H,t) 4.27(2H,t) 4.34(2H,s) 7.26(IH,d) 7.37(4H,s) 実施例6 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(2−チェニル)
一6H−イミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸ナトリウムの合成 (工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロ−2,3−ジヒドロー4(1}!)−キノリノン
15.0gと2−チオフエンアルデヒド9膓lを用いて
、実施例1の工程3と同様の方法で、9−クロロー4,
5−ジヒドロー2−(2−チェニル)−6H−イミダゾ
[4,5.1−ijlキノリン−6−オン13.0gを
得た.融点:251.6〜253.8℃ IR(KBr,am−J:1696t 16’7T,1597,1464. 1128 NMR( DMSO d6* ppm )”3.13
(2H, t) 4.90(2H, t) 7.26〜7.35(IH.m) 7.37(IH,d) 7.56(IH,d) 7.87 〜7.93(2H,m) (工程2) 工程1で得られた化合物13.0g,メタノール150
mlおよびジクロロメタン150111t−混合し、室
温、攪拌下、ヒドロキシルアミンーO−スルホン酸7.
7gを加えた.室温で30分間反応させた後、炭酸ナト
リウム7.2gを水10mlに溶解した水溶液を一度に
加えた。室温で2時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタ
ン、メタノールを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル/
ジクロロメタン:メタノール(4’:1)を用いてカラ
ムクロマトグラフイーを行い、9−クロロー4,5−ジ
ヒドロ−2−(2−チェニル)一6H−イミダゾ[4,
5. 1−1 3 ]キノリン−6−オン−〇一オ
キシム一〇−スルホン酸ナトリウム9.1gを得た. 融点:233.3℃(分解) IR( KBr,cm−1):1552,1469,1
297,1232. 1072 NMR ( DMSO−de,ppm ):3.20(
2H, t ) 4.64(2H, t ) 7.26 〜7.57 ( 38,m>7.87(2H
.d) 実施例7 2−(4−プロモフェニル)−9−クロロー4,5−ジ
ヒドロー6H−イミダゾ[4,5,、1−1j]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム
の合戒 (工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロー2,3−ジヒドロー4(IH)−キノリノン1
5.0gと4−プロモベンズアルデヒド17.0gを用
いて、実施例1の工程3と同様の方法で、9−クロロー
2−(4−プロモフェニル)−4.5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5+ 1− i J ]キノリン−6
−オン15.0gを得た. 融点:177.4〜184.5℃ IR(KBr,cm−1):1694s1600,.1
590,1129 NMR(DMSO de,l)pm)”3.09(2
H,t) 4.80(2H,t) 7.42(IH,d) 7.60(IH,d) 7.80(2H,d) 7.96(2H,d) (工程2) 工程1で得られた化合物15.0gをエタノール150
mlに溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン5.5g
とビリジン6.0gt′加え、還流下1時間反応させた
.反応物を水500mlに注ぎ、析出した結晶′It濾
過、水洗、乾燥し、2−(4−プロモフェニル)−9−
クロロー4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5.
1−Nlキノリン−6−オン−6−オキシム11.0g
を得た.融点=250℃以上 IR(KBr,cm”):3180, 2865,1403,1142, 1011.920 NMR(DMSO (161 ppm)”3.18(
2H,t) 4.53(2H,t ) 7.30(IH,d) 7.50(IH,d) 7.78(2H,d) 7.93(2H,d) 11.59(IH,s) (工程3) 工程2で得られた化合物8.0gをジクロロメタン10
0mlとN,N−ジメチルホルムアミド25mlの混合
溶媒に溶解し、これに三酸化硫黄一ピリジン錯塩7.O
gを加え、室温で24時間反応させた.反応液にメタノ
ール100mlを加え、攪拌下これに炭酸カリウム7.
0gを水IQmlに溶解した水溶液を一度に加えた.室
温で3時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタン、メタノ
ールおよびN,N−ジメチルホルムアミドを減圧下に留
去し、残渣をシリカゲル/ジクロロメタン:メタノール
(4:1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い,
2−(4−プロモフェニル)−9一クロロー4,5−ジ
ヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−ij]キノリン
−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム5
.5gt−得た.融点:224.6℃(分解) IR(KBr, cm”): 1272,1242,1
065.831 NMR(DMSO da+ppm):3.18(2H
,t) 4.54(2H, t ) 7.36(IH.d) 7.56(IH,d) 7.79(2H,d) 7.94(2H,d) 実施例8 4,5−ジヒドロー8−ヒドロキシ−2−フェニルー6
H−イミダゾ[4* 51 1−IJ ]キノリン−6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウムの合戒 (工程1) 3−(4−メトキシー2−ニトロフェニルアミノ)ブロ
ピオン酸50.0g,五酸化リンso.Ogおよびトル
エン350mlを用いて、実施例1の工程1と同様の方
法で、2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−8−ニトロー
4(IH)一キノリノン20.0gを得た. 融点:161.O〜162.3℃ IR(KBr,cm−1):3369.1685,15
73,1515. 1 177 NMR ( DMSO ds+CDC l3,ppm
): 2.71(2H, t) 3.77(2H,t) 3.81(3H,s) 7.71(IH,d) 7.84(IH,d) 8.26(IH,b) (工程2) 工程1で得られた化合物20.0g、塩化スズ三水和物
120.0gおよび濃塩酸300mlを用いて、実施例
1の工程2と同様の方法で、8−アミノー6−メトキシ
ー2,3−ジヒドロ−4(IH)一キノリノン10.0
gを得た. 融点:107.4〜109.6℃ I R( KB r,cm−”): 338’7m16
48,1637,1509, 1160 NMR(DMSO de,ppm)”2.66(2H
,t) 3.46(3H,b) 3.57(2H,t ) 3.75(38,s) 6.52(IH, d) 6.91(IH,d) (工程3) 工程2で得られた化合物10.0gとオルト安息香酸ト
リメチル15mlを用いて、実施例2の工程3と同様の
方法で、4,5−ジヒドロー8−メトキシ−2−フェニ
ルー6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6
−オン12.5gを得た。
の方法に従い合或した3−(3−クロロー2−ニトロフ
ェニルアミノ)ブロピ才ン酸21.5g,五酸化リン3
7.0gおよびトルエン160+nlを混合レ、還流下
90分間反応させた.冷却後、上清液を除去し、溶媒の
トルエンを減圧下に留去し、残渣をエーテルで洗浄して
7−クロロー2,3−ジヒドロー8−ニトロー4(IH
)一キノリノン10.0gを得た. 融点:197.1〜198.9℃ IR(KBr,cm”):1671, 1604,1524,1267 NMR(CDC 13* ppm)” 2.75(2H, t) 3.73 (2H,d t ) 6.33(IH,b) 6.83(IH, d) 7.94(IH,d) (工程2) 工程1で得られた化合物10.0g,塩化スズ三水和物
60.0gおよび濃塩酸120+Illを混合し、30
℃、2時間攪拌した.反応液に冷却下、20%水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした後、酢酸エ
チル50011を加えて分液した.有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒の酢酸
エチルを減圧下に留去し、残渣をエーテルで洗浄して8
−アミノー7−クロロー2.3−ジヒドロー4(IH)
一キノリノン5.2g!′得た. 融点:105.2〜108.8℃ IR(KBr,cm−1): 163L1603,12
28.1193 NMR(CDC 13s ppm)”2.68(2H
,t ) 3.61(4H,m) 4.47(IH,b’) 6.76(IH,d) 7.41(IH,d) (工@3) 工程2の方法で得られた化合物15.0g、ベンズアル
デヒド9.5gおよびメタノール150IIIt−混合
し、これにIM塩酸0.2mlを加えて室温で1時間攪
拌した.反応液にジクロロメタン100+++1とシリ
カゲル150mlを加えた後、溶媒のメタノール,ジク
ロロメタンを留去し、残渣を90℃、4時間加熱した.
冷却後、反応混合物をシリカゲル/ジクロロメタンを用
いてカラムクロマトクラフィーを行い、9−クロロー4
,5−ジヒドロ−2−フェニルー6H−イミダゾ[4,
5.1−Nlキノリン−6−オン13.0gを得た.融
点:206.2〜208.7℃ IR(KBr,cm”): 1697t1594,13
41,1126. 702 NMR(DMSO ds,ppm)”3.10(2H
,t) 4.80(2H,t) 7.41(IH,d) 7.55〜7.65 ( 4H,m) 7.80〜8.01 ( 2H,m) (工程4) 工程3で得られた化合物12.0g,メタノール140
mlおよびジクロロメタン140mlを混合し、室温、
攪拌下、ヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸7.2g
を加えた.室温で30分間反応させた後、炭酸カリウム
8.8gを水10mlに溶解した水溶液を一度に加えた
.室温で2時間攪拌した後、析出した結晶を濾過し、こ
の粗結晶を熱メタノールで抽出し、抽出液を冷却後、析
出した結晶を濾過して9−クロロー4.5−ジヒドロ−
2−フェニル−6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キ
ノリン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリ
ウム13..Ogを得た.融点:229.5℃(分解) IR(KBr,am−1):127 L1246,10
63,826, 667 NMR(DMSO da+ppm):3.20(2H
,t ) 156(2H,t) 7.35(IH,d) 7.53〜7.64 ( 4H,m) 7.92〜8.03(2H,m) 実施例2 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリンー6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム(化合
物8〉の合或 (工程1) 実施例1の工程3と同様の方法で得た9−クロロー4.
5−ジヒドロー2−フェニルー6H−イミダゾ[4,5
,1−lj]キノリン−6−オン18.0gをエタノー
ル200mlに溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン
8.8gとピリジン13.0gを加え、還流下1時間反
応させた.溶媒のエタノールを減圧下に留去し、残渣に
酢酸エチル800mlを加え、水、飽和食塩水で順次有
機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒の
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル/ヘキ
サン゛:酢酸エチル(3:1)を用いてカラムクロマト
グラフィーを行い、9−クロロー4,5−ジヒドロー2
−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−1 j ]
キノリン−6−オン−6−オキシム13.Ogt−得た
. 融点:251.0〜252.5℃ IR(KBr,cm”):3140, 2860,1447,1372, 1143.1020 NMR(DMSO de,pI)m)”3.18(2
H, t) 4.54(2H, t ) 7.30(IH, d) 7.51(IH,d) 7.50〜7.7 1 (3H,m )7.82〜8.
04(2H,m) 11.60(IH, s) (工程2) 工程1で得られた化合物13.0gをジクロロメタン1
00mlとN,N−ジメチルホルムアミド20mlの混
合溶媒に溶解し、これに三酸化硫黄一ピリジン錯塩14
.Ogを加え、室温で24時間反応させた.反応液にメ
タノール150mlを加え、攪拌下これに炭酸カリウム
15.0gを水10mlに溶解した水溶液を一度に加え
た.室温で3時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタン、
メタノールおよびN,N−ジメチルホルムアミドを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル/ジクロロメタン:メタ
ノール(4:1)を用いてカラムクロマトグラフィーを
行い、9−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー
6H−イミダゾ[4.5.1−1j]キノリン−6−オ
ン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム8.0gを
得た. 得られた生或物は、融点、IR,NMRスペクトルが、
実施例1で得られた生或物と完全に一致した. 実施例3 8−クロロー4,5−ジヒドロー2−フェニルー6H−
イミダゾ[4, 5. 1−1 j ]キノリンー6
−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム(化合
物22)の合戒 (工程1) 3−(4−クロロー2−ニトロフェニルアミノ)ブロビ
オン酸40.0g,五酸化リン70.0gおよびトルエ
ン300KI11を用いて、実施例1の工程1と同様の
方法で、6−クロロー2,3−ジヒドロ−8−ニトロー
4(IH)一キノリノン25.0gを得た. 融点:132.5〜135.0”C IR(KBr.cm−”):339L 1678,1618,1509, 1409.1258 NMR(CDCI3t ppm): 2.81(2H,t) 3.80(2H,dt) 8.11〜8.37(IH,b) 8.13(IH,d) 8.35(IH,d) (工程2) 工程1で得られた化合物25.0g,塩化スズ三水和物
150.0gおよび濃塩酸300mlを用いて、実−施
例1の工程2と同様の方法で、8−アミノー6−クロロ
ー2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン10.0
gを得た. 融点:142.O〜144.3℃ IR(KBr,cm−’): 1654,150?,1
340,1266, 1 154 N M R ( C D C 1 3r ppm )
”2.68(2H, t) 3.59(2H,t) 3.35〜3.71(2H,b) 4.49〜5.07(IH,b) 6.81(IH,d) 7.42(IH,d) (工程3) 工程2で得られた化合物10.0g,オルト安息香酸ト
リメチル13ml%p−}ルエンスルホン酸一永和物1
.0gおよびトルエン150ffl+を混合し、還流下
30分間反応させた.冷却後、析出した結晶を濾過し、
エーテルで洗浄して8−クロロー4.5−ジヒドロー2
−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−1j1キノ
リン−6−オン12.0gを得た. 融点:233.6〜234.9℃ IR(KBr,cm”): 1676,1453,13
03. 1216 N M R ( C D C I 3 1 ppm
) ’3.13(2H, t) 4.73(2H. t) 7.53〜7.60(3H,m) 7.72(IH,d) 7.82 〜7.92(2H,m) 7.97(IH,d) (工程4) 工程3で得られた化合物10.0gとヒドロキシルアミ
ン一〇−スルホン酸6.0gを用いて、実施例1の工程
4と同様の方法で、8−クロロー4,5−ジヒドロ−2
−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−1 j ]
キノリン−6−オン−〇一オキシム一〇−スルホン酸カ
リウム11.0gを得た. 融点:240.O〜250.0℃ IR(KBr,am−1): 126’L1066,8
30,651 NMR( DMSO−d6,ppm):3.19(2H
,t) 4.54(2H,t ) 7.49(IH,d) 7.55〜7.62 (3H,m) 7.79(IH,d) ’ 7.90 〜7.96 (2H,m)実施例4 9−クロロー4,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,
5.1−1 j ]キノリン−6−オン−6−オキシム
ーO−スルホン酸カリウムの合或(工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロー2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン1
0.0g,オルトギ酸トリメチル11ml.p−トルエ
ンスルホン酸一永和物1. 0gおよびトルエン100
mlを混合し、還流下1時間反応させた.冷却後、析出
した結晶を濾過し、エーテルで洗浄して9−クロロー4
,5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4+5,1 1J
]キノリン−6−オン8.5gを得た. 融点:224.0〜230.0℃ IR(KBr,cm”):3106* 1686,1593,1349, 1188.1121 NMR(DMSO da,ppm):3.06(2H
,t ) 4.87(2H,t ) 7.39(IH,d) 7.58(IH,d) 8.51(IH,s) (工程2) 工程1で得られた化合物8.0gとヒドロキシルアミン
ーO−スルホン酸4.5gを用いて、実施例1の工程4
と同様の方法で、9−クロロー4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6−オン−
6−オキシム一〇−スルホン酸カリウム8.0gt−得
た. 融点:247.5℃(分解) IR(KBr,am−’)”353L 34B4,3110,1283, 1240, 1064,821 NMR( DMSO da= ppm):3.1
5(2H, t) 4.40(2H,t) 7.32(IH,d) 7.54(IH.d) 8.40(IH,s) 実施例5 9−クロロー2−(4−クロロフェニル)メチル−4,
5−ジヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キ
ノリン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリ
ウムの合或 (工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロー2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン9
.0g,4−クロロフェニル酢酸40.0gおよび4M
塩酸150mlを混合し、還流下24時間反応させた.
冷却後、エーテル600o+1t加えて分液し、有機層
をIM水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒のエーテルを減圧下に
留去し、残渣をシリカゲル/ジクロロメタンを用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行い、次いでジクロロメタン
ーヘキサンの混合溶媒で再結晶し、9一クロロー2−(
4−クロロフェニル)メチル−4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6−オン8
.0gを得た.融点:166.6〜167.4℃ I R( KBr,am−1):1694.1596.
1125,1088 N M R ( C D C 1 s + ppm )
”2.97(2H,t) 4.24(2H,t) 4.38(2H,s) 7.27(4H,d) 7.33(IH,d) 7.64(IH, d) 7.49(IH,d) (工程2) 工程1で得られた化合物8.0gとヒドロキシルアミン
ーO−スルホン酸5.Ogt′用いて、実施例1の工程
4と同様の方法で、9−クロロー2一(4−クロロフェ
ニル)メチル−4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4
,51 1−1j ]キノリン−6−オン−6−オキ
シム一〇−スルホン酸カリウム7.5gt’得た. 融点:216.4℃(分解) I R( KBr,cm−’): 1287t1249
,1138,1123, 1065 NMR( DMSO de= ppm):3.12(
2H,t) 4.27(2H,t) 4.34(2H,s) 7.26(IH,d) 7.37(4H,s) 実施例6 9−クロロー4,5−ジヒドロー2−(2−チェニル)
一6H−イミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6−
オン−6−オキシム一〇−スルホン酸ナトリウムの合成 (工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロ−2,3−ジヒドロー4(1}!)−キノリノン
15.0gと2−チオフエンアルデヒド9膓lを用いて
、実施例1の工程3と同様の方法で、9−クロロー4,
5−ジヒドロー2−(2−チェニル)−6H−イミダゾ
[4,5.1−ijlキノリン−6−オン13.0gを
得た.融点:251.6〜253.8℃ IR(KBr,am−J:1696t 16’7T,1597,1464. 1128 NMR( DMSO d6* ppm )”3.13
(2H, t) 4.90(2H, t) 7.26〜7.35(IH.m) 7.37(IH,d) 7.56(IH,d) 7.87 〜7.93(2H,m) (工程2) 工程1で得られた化合物13.0g,メタノール150
mlおよびジクロロメタン150111t−混合し、室
温、攪拌下、ヒドロキシルアミンーO−スルホン酸7.
7gを加えた.室温で30分間反応させた後、炭酸ナト
リウム7.2gを水10mlに溶解した水溶液を一度に
加えた。室温で2時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタ
ン、メタノールを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル/
ジクロロメタン:メタノール(4’:1)を用いてカラ
ムクロマトグラフイーを行い、9−クロロー4,5−ジ
ヒドロ−2−(2−チェニル)一6H−イミダゾ[4,
5. 1−1 3 ]キノリン−6−オン−〇一オ
キシム一〇−スルホン酸ナトリウム9.1gを得た. 融点:233.3℃(分解) IR( KBr,cm−1):1552,1469,1
297,1232. 1072 NMR ( DMSO−de,ppm ):3.20(
2H, t ) 4.64(2H, t ) 7.26 〜7.57 ( 38,m>7.87(2H
.d) 実施例7 2−(4−プロモフェニル)−9−クロロー4,5−ジ
ヒドロー6H−イミダゾ[4,5,、1−1j]キノリ
ン−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム
の合戒 (工程1) 実施例1の工程2と同様の方法で得た8−アミノー7−
クロロー2,3−ジヒドロー4(IH)−キノリノン1
5.0gと4−プロモベンズアルデヒド17.0gを用
いて、実施例1の工程3と同様の方法で、9−クロロー
2−(4−プロモフェニル)−4.5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5+ 1− i J ]キノリン−6
−オン15.0gを得た. 融点:177.4〜184.5℃ IR(KBr,cm−1):1694s1600,.1
590,1129 NMR(DMSO de,l)pm)”3.09(2
H,t) 4.80(2H,t) 7.42(IH,d) 7.60(IH,d) 7.80(2H,d) 7.96(2H,d) (工程2) 工程1で得られた化合物15.0gをエタノール150
mlに溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン5.5g
とビリジン6.0gt′加え、還流下1時間反応させた
.反応物を水500mlに注ぎ、析出した結晶′It濾
過、水洗、乾燥し、2−(4−プロモフェニル)−9−
クロロー4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5.
1−Nlキノリン−6−オン−6−オキシム11.0g
を得た.融点=250℃以上 IR(KBr,cm”):3180, 2865,1403,1142, 1011.920 NMR(DMSO (161 ppm)”3.18(
2H,t) 4.53(2H,t ) 7.30(IH,d) 7.50(IH,d) 7.78(2H,d) 7.93(2H,d) 11.59(IH,s) (工程3) 工程2で得られた化合物8.0gをジクロロメタン10
0mlとN,N−ジメチルホルムアミド25mlの混合
溶媒に溶解し、これに三酸化硫黄一ピリジン錯塩7.O
gを加え、室温で24時間反応させた.反応液にメタノ
ール100mlを加え、攪拌下これに炭酸カリウム7.
0gを水IQmlに溶解した水溶液を一度に加えた.室
温で3時間攪拌した後、溶媒のジクロロメタン、メタノ
ールおよびN,N−ジメチルホルムアミドを減圧下に留
去し、残渣をシリカゲル/ジクロロメタン:メタノール
(4:1)を用いてカラムクロマトグラフィーを行い,
2−(4−プロモフェニル)−9一クロロー4,5−ジ
ヒドロー6H−イミダゾ[4,5.1−ij]キノリン
−6−オン−6−オキシムーO−スルホン酸カリウム5
.5gt−得た.融点:224.6℃(分解) IR(KBr, cm”): 1272,1242,1
065.831 NMR(DMSO da+ppm):3.18(2H
,t) 4.54(2H, t ) 7.36(IH.d) 7.56(IH,d) 7.79(2H,d) 7.94(2H,d) 実施例8 4,5−ジヒドロー8−ヒドロキシ−2−フェニルー6
H−イミダゾ[4* 51 1−IJ ]キノリン−6
−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウムの合戒 (工程1) 3−(4−メトキシー2−ニトロフェニルアミノ)ブロ
ピオン酸50.0g,五酸化リンso.Ogおよびトル
エン350mlを用いて、実施例1の工程1と同様の方
法で、2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−8−ニトロー
4(IH)一キノリノン20.0gを得た. 融点:161.O〜162.3℃ IR(KBr,cm−1):3369.1685,15
73,1515. 1 177 NMR ( DMSO ds+CDC l3,ppm
): 2.71(2H, t) 3.77(2H,t) 3.81(3H,s) 7.71(IH,d) 7.84(IH,d) 8.26(IH,b) (工程2) 工程1で得られた化合物20.0g、塩化スズ三水和物
120.0gおよび濃塩酸300mlを用いて、実施例
1の工程2と同様の方法で、8−アミノー6−メトキシ
ー2,3−ジヒドロ−4(IH)一キノリノン10.0
gを得た. 融点:107.4〜109.6℃ I R( KB r,cm−”): 338’7m16
48,1637,1509, 1160 NMR(DMSO de,ppm)”2.66(2H
,t) 3.46(3H,b) 3.57(2H,t ) 3.75(38,s) 6.52(IH, d) 6.91(IH,d) (工程3) 工程2で得られた化合物10.0gとオルト安息香酸ト
リメチル15mlを用いて、実施例2の工程3と同様の
方法で、4,5−ジヒドロー8−メトキシ−2−フェニ
ルー6H−イミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6
−オン12.5gを得た。
融点:161.4〜163.0℃
IR(KBr,cm−1)’1690v1490,13
85,1375. 1155 N M R ( C D C l 3+ I)pm
) ’3.10(2H. t) 3.90(3H,s) 4.69(2H, t ) 7.33(IH,d) 7.49〜7.56 ( 3H,m) 7.54(IH,d) 7.80〜7.88 (2H,m) 3.19(3H,s) 3.26(2H, t ) 4.66 (2H, t ) 7.29〜7.36 (2H,m) 7.71〜7.77(3H.m) 7.98〜8.0 6 ( 2H,m )12.01(
IH,bs) (工程4) 工程3で得られた化合物11.0gと塩酸ヒドロキシル
アミン5.5gを用いて、実施例7の工程2と同様の方
法で、4,5−ジヒドロ−8−メトキシ−2−フェニル
ー6H−イミダゾ[4,5.1−13]キノリン−6−
オン−6−オキシム9.0gを得た. 融点:234.9〜238.4℃ IR(KBr,cm”):3130. 1490,1370,1130, 1020 NMR(DMSO d6t ppm)’(工程5) 工程4で得られた化合物7.5gをジクロロメタン30
0mlに溶解した溶液に、窒素気流中、攪拌下、−70
℃を保って、三奥化ホウ素11mlをジクロロメタン2
00mlに溶解した溶液を30分間かけて滴下した.滴
下終了後、ゆっくり昇温し、室温で24時間反応させた
.反応物を水500mlに注ぎ、酢酸エチル1000m
lを加えて分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒のジクロロメタン,
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル/ジク
ロロメタン:メタノール(19:1)を用いてカラムク
ロマトグラフイーを行い、4,5−ジヒドロー8−ヒド
ロキシ−2−フェニルー6H−イミダゾ[4,5+1
[j]キノリン−6−オン−6−才キシム6.5gを
得た. 融点:208.7℃(分解) I R(KBr,am”’): 1613+1479.
1460,1378. 1138 NMR(DMSO da+ppm)”3.23(2H
,t) 4.83(2H,t ) 7.16(IH,d) 7.30(IH,d) 7.72〜8.03(5H,m) 9.80〜10.20(IH,b) 11.97(IH,bs) (工程6) 工程5で得られた化合物6.0gを無水N,N−ジメチ
ルホルムアミド150mlk:溶解した溶液に、窒素気
流中、攪拌下、O″Cを保って、クロロスルホン酸トリ
メチルシリル15mlとN,N−ジメチルホルムアミド
ioomlより調整した二酸化硫黄・N,N−ジメチル
ホルムアミド錯塩を含有するN,N−ジメチルホルムア
ミド溶液を30分間かけて滴下した.滴下終了後、室温
で、5時間反応させた後、炭酸カリウム9,Ogを水1
0mlに溶解した水溶液を一度に加えた.室温で3時間
攪拌した後、溶媒のN,N−ジメチルホルムアミドを減
圧下に留去し、残渣をメタノールより再結晶し、4.5
−ジヒドロー8−ヒドロキシ−2−フェニルー6H−イ
ミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6−オン−6−
オキシム一〇−スルホン酸カリウム3.5gを得た. 融点:208.2℃(分解) I R(KBr,am−1): 1288+1275,
1224,1143, 1058 NMR(DMSO datppm):3.22(2H
,t) 4.62(2H,t) 7.16(IH,d) 7.35(IH,d) 7.7 1=8.00 (58,m) 9.90〜10.43(IH,b) 実施例9 7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロー2−フェニルー
6H−イミダゾ[ 4= 5,1−I J ]キノリン
−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウムの
合戒 (工程1) 3−(4.5−ジクロロ−2−ニトロフェニルアミノ)
ブロビオン酸40.0g、五酸化リン70.0gおよび
トルエン300mlを用いて、実施例1の工@1と同様
の方法で、5,6−ジクロロ−2.3−ジヒドロ−8−
二トロ−4(IH)−キノリノン10.0gを得た. 融点:174.8〜176.5℃ IR(KBr,cm−1)’332L 1686.1610,1241. 1213 NMR( DMSO da= ppm):2.74(
2H,t) 3.72(28,dt) 8.41(IH,s) 8.98(IH,b) (工程2〉 工程1で得られた化合物10.0g,塩化スズ二水和物
60.0gおよび濃塩酸120mlを用レ)で、実施例
1の工程2と同様の方法で、8−アミノー5,6−ジク
ロロ−2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン5.
0gt−得た.融点:180.7〜183.4℃ I R( KBr,am”): 3374+1654.
1648,1506. 1253 NMR(DMSO da,ppm):2.54(2H
,t) 3.49(2H, t) 4.50〜5.10(2H,b) 6.00〜6.12(IH,b) 6.78(IH,s) (工程3) 工程2で得られた化合物5.0gとオルト安息香酸トリ
メチル8mlを用いて、実施例3の工程3と同様の方法
で、7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロー2−フェニ
ルー6H−イミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6
−オン4.8gを得た.融点:194.5〜200.6
℃ I R(KBr,cm”): 1686*1483,1
444,1294, 1282.1121 NMR( DMSO d6+ p pm)”3.12
(2H,t) 4.77(2H,t) 7.56〜7.64(3H,m) 7.90 〜8.01 (2H,m) 8.23(IH,s) (工程4) 工程3で得られた化合物4.5gとヒドロキシルアミン
一〇−スルホン酸2.5gfj:用いて、実施例1の工
程4と同様の方法で、7,8−ジクロロ−4,5−ジヒ
ドロ−2−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−N
]キノリン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸
カリウム3.0gを得た. 融点:219.8℃(分解) IR(KBr,am−1): 127’L1249,1
063,799, 655 N M R ( D M S O d a + p
pm ) ”3.20(2H,t) 4.52(2H,t) 7.55〜7.62 (3H,m) 7.89 〜7.95(2H,m) 8.01(IH,s) 実施例10から実施例115までの化合物は、融点、I
R、およびNMRデータとともに第6表から第10表に
まとめた. これらの化合物の合或法は第5表に示す.以下余白 笈ヱ表 夏ψそ{”JLlk八MKスペクトル1−夕ほしυし1
3甲で測疋レた。
85,1375. 1155 N M R ( C D C l 3+ I)pm
) ’3.10(2H. t) 3.90(3H,s) 4.69(2H, t ) 7.33(IH,d) 7.49〜7.56 ( 3H,m) 7.54(IH,d) 7.80〜7.88 (2H,m) 3.19(3H,s) 3.26(2H, t ) 4.66 (2H, t ) 7.29〜7.36 (2H,m) 7.71〜7.77(3H.m) 7.98〜8.0 6 ( 2H,m )12.01(
IH,bs) (工程4) 工程3で得られた化合物11.0gと塩酸ヒドロキシル
アミン5.5gを用いて、実施例7の工程2と同様の方
法で、4,5−ジヒドロ−8−メトキシ−2−フェニル
ー6H−イミダゾ[4,5.1−13]キノリン−6−
オン−6−オキシム9.0gを得た. 融点:234.9〜238.4℃ IR(KBr,cm”):3130. 1490,1370,1130, 1020 NMR(DMSO d6t ppm)’(工程5) 工程4で得られた化合物7.5gをジクロロメタン30
0mlに溶解した溶液に、窒素気流中、攪拌下、−70
℃を保って、三奥化ホウ素11mlをジクロロメタン2
00mlに溶解した溶液を30分間かけて滴下した.滴
下終了後、ゆっくり昇温し、室温で24時間反応させた
.反応物を水500mlに注ぎ、酢酸エチル1000m
lを加えて分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒のジクロロメタン,
酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル/ジク
ロロメタン:メタノール(19:1)を用いてカラムク
ロマトグラフイーを行い、4,5−ジヒドロー8−ヒド
ロキシ−2−フェニルー6H−イミダゾ[4,5+1
[j]キノリン−6−オン−6−才キシム6.5gを
得た. 融点:208.7℃(分解) I R(KBr,am”’): 1613+1479.
1460,1378. 1138 NMR(DMSO da+ppm)”3.23(2H
,t) 4.83(2H,t ) 7.16(IH,d) 7.30(IH,d) 7.72〜8.03(5H,m) 9.80〜10.20(IH,b) 11.97(IH,bs) (工程6) 工程5で得られた化合物6.0gを無水N,N−ジメチ
ルホルムアミド150mlk:溶解した溶液に、窒素気
流中、攪拌下、O″Cを保って、クロロスルホン酸トリ
メチルシリル15mlとN,N−ジメチルホルムアミド
ioomlより調整した二酸化硫黄・N,N−ジメチル
ホルムアミド錯塩を含有するN,N−ジメチルホルムア
ミド溶液を30分間かけて滴下した.滴下終了後、室温
で、5時間反応させた後、炭酸カリウム9,Ogを水1
0mlに溶解した水溶液を一度に加えた.室温で3時間
攪拌した後、溶媒のN,N−ジメチルホルムアミドを減
圧下に留去し、残渣をメタノールより再結晶し、4.5
−ジヒドロー8−ヒドロキシ−2−フェニルー6H−イ
ミダゾ[4,5.1−1j]キノリン−6−オン−6−
オキシム一〇−スルホン酸カリウム3.5gを得た. 融点:208.2℃(分解) I R(KBr,am−1): 1288+1275,
1224,1143, 1058 NMR(DMSO datppm):3.22(2H
,t) 4.62(2H,t) 7.16(IH,d) 7.35(IH,d) 7.7 1=8.00 (58,m) 9.90〜10.43(IH,b) 実施例9 7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロー2−フェニルー
6H−イミダゾ[ 4= 5,1−I J ]キノリン
−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸カリウムの
合戒 (工程1) 3−(4.5−ジクロロ−2−ニトロフェニルアミノ)
ブロビオン酸40.0g、五酸化リン70.0gおよび
トルエン300mlを用いて、実施例1の工@1と同様
の方法で、5,6−ジクロロ−2.3−ジヒドロ−8−
二トロ−4(IH)−キノリノン10.0gを得た. 融点:174.8〜176.5℃ IR(KBr,cm−1)’332L 1686.1610,1241. 1213 NMR( DMSO da= ppm):2.74(
2H,t) 3.72(28,dt) 8.41(IH,s) 8.98(IH,b) (工程2〉 工程1で得られた化合物10.0g,塩化スズ二水和物
60.0gおよび濃塩酸120mlを用レ)で、実施例
1の工程2と同様の方法で、8−アミノー5,6−ジク
ロロ−2,3−ジヒドロー4(IH)一キノリノン5.
0gt−得た.融点:180.7〜183.4℃ I R( KBr,am”): 3374+1654.
1648,1506. 1253 NMR(DMSO da,ppm):2.54(2H
,t) 3.49(2H, t) 4.50〜5.10(2H,b) 6.00〜6.12(IH,b) 6.78(IH,s) (工程3) 工程2で得られた化合物5.0gとオルト安息香酸トリ
メチル8mlを用いて、実施例3の工程3と同様の方法
で、7,8−ジクロロ−4,5−ジヒドロー2−フェニ
ルー6H−イミダゾ[4,5.1−1jlキノリン−6
−オン4.8gを得た.融点:194.5〜200.6
℃ I R(KBr,cm”): 1686*1483,1
444,1294, 1282.1121 NMR( DMSO d6+ p pm)”3.12
(2H,t) 4.77(2H,t) 7.56〜7.64(3H,m) 7.90 〜8.01 (2H,m) 8.23(IH,s) (工程4) 工程3で得られた化合物4.5gとヒドロキシルアミン
一〇−スルホン酸2.5gfj:用いて、実施例1の工
程4と同様の方法で、7,8−ジクロロ−4,5−ジヒ
ドロ−2−フェニルー6H−イミダゾ[4,5.1−N
]キノリン−6−オン−6−オキシム一〇−スルホン酸
カリウム3.0gを得た. 融点:219.8℃(分解) IR(KBr,am−1): 127’L1249,1
063,799, 655 N M R ( D M S O d a + p
pm ) ”3.20(2H,t) 4.52(2H,t) 7.55〜7.62 (3H,m) 7.89 〜7.95(2H,m) 8.01(IH,s) 実施例10から実施例115までの化合物は、融点、I
R、およびNMRデータとともに第6表から第10表に
まとめた. これらの化合物の合或法は第5表に示す.以下余白 笈ヱ表 夏ψそ{”JLlk八MKスペクトル1−夕ほしυし1
3甲で測疋レた。
蔦旦去
笈1旦底
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示すが,
本発明は以下の実施例に限定されるものではない. 実施例A カプセル剤 化合物 1 50g乳1!
935g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記或分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する.混合
粉休t!:No.1のハードカプセルに200mgずつ
充填し,カプセル剤とする.ニルアルコールの水溶液を
加え,湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する.この顆粒
を乾燥し,ステアリン酸マグネシウムを混合したのち圧
縮打錠して重量200mgの錠剤とする. 実施例C 散剤 化合物 2 2g乳糖
97g ステアリン酸マグネシウム 1g 上記或分をそれぞれ秤量したのち,均一に混合して2%
散剤とする. 実施例B 錠剤 化合物 3 50g乳糖
755g ポテト澱粉 165g ポリビニルアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記或分を秤量したのち,化合物3,乳糖,ポテト澱粉
を均一に混合する.この混合物にポリピ実施例D 坐剤 化合物 5 10gボリエチレング
リコール1500 2 0 0 gポリエチレングリ
コール4000 7 9 0 g化合物4を乳鉢でよ
く研磨して微細な粉末とした後,熔融法によって1gの
直腸坐剤とする.実施例E 注射剤 化合物 8 0.1g 塩化ナトリウム 0.9g 水酸化ナトリウム 適量 注射用滅菌蒸留水 100ml 上記或分をそれぞれ秤量した後,注射用滅菌蒸留水に溶
解し,濾過滅菌後10mlアンプルに5mlずつ分注し
,熔封して注射剤とする.ルエーテル120mlに溶解
し、コレステロール2mmolおよびビタミンE20μ
molを添加して混合する.この混合液に化合物18の
2mM溶液20mlt!加し、ボルテツクスミキサーに
より1分間撹拌し、2℃の水温下で15秒間超音波処理
し、溶媒留去してリポソーム20mlを得、アンプルに
5mlずつ分注する. 実施例F 点眼剤 化合物 6 0.5g グリセリン 12g 塩化ナトリウム 5g 水酸化ナトリウム 適量 滅菌蒸留水 全1000ml 上記或分をそれぞれ秤量した後,滅菌蒸留水に溶解し,
濾過滅WJ後バイアルに分注して点眼剤とする. 実施例G リポソーム製剤 黄卵ホスファチジルコリン2mmo lをジエチ『発明
の効果』 本発明の化合物は,強力な利尿・降圧活性を有すると同
時に,抗浮腫・腹水除去・尿酸排泄・電解質バランス調
節作用を示すので,本態性高血圧、腎性高血圧、悪性高
血圧など、心性浮腫(欝血性心不全)、腎性浮腫、肝性
浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末稍血管障害による浮腫
などならびに癌性腹水貯留などの治療及び予防効果が期
待される.また、従来の利尿剤が治療効果を示した緑内
障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙彎、ミオクロー
ヌスなどに対しても、本発明の化合物が有効であること
が考えられる. また,本発明の化合物は従来報告されたことのない新規
な化合物であり,現在医薬品として使用されているフロ
セミドに比べて利尿・降圧活性が強力で,より少量でイ
ヌにおいて利尿作用を示す.従って、利尿、降圧、抗浮
腫、腹水除去薬として医薬品に応用した際に,従来の化
合物よりもより強力な治療効果が期待でき,また現在で
は治療が困難である疾患の治療が可能になるなど,全く
新しい効果も期待される. また,本発明の化合物は利尿作用がフロセミドなど従来
の利尿剤に比べて強力で、代謝的にも安定なため,同程
度の効果を期待するために要する化合物の量がより少な
くて済み、また、本発明の化合物は強力なナトリウム排
泄作用を有すると同時に、カリウム、カルシウムに対し
ては保持作用を有することから、フロセミドなどの既存
の利尿剤で問題となる低カリウム血症なとの代謝異常を
はじめとする副作用発現の危険性はより少なく、肝臓、
腎臓などに合併症を有する患者に対しても安心して使用
することができ、またより経済的に使用することができ
る.
本発明は以下の実施例に限定されるものではない. 実施例A カプセル剤 化合物 1 50g乳1!
935g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記或分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する.混合
粉休t!:No.1のハードカプセルに200mgずつ
充填し,カプセル剤とする.ニルアルコールの水溶液を
加え,湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する.この顆粒
を乾燥し,ステアリン酸マグネシウムを混合したのち圧
縮打錠して重量200mgの錠剤とする. 実施例C 散剤 化合物 2 2g乳糖
97g ステアリン酸マグネシウム 1g 上記或分をそれぞれ秤量したのち,均一に混合して2%
散剤とする. 実施例B 錠剤 化合物 3 50g乳糖
755g ポテト澱粉 165g ポリビニルアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記或分を秤量したのち,化合物3,乳糖,ポテト澱粉
を均一に混合する.この混合物にポリピ実施例D 坐剤 化合物 5 10gボリエチレング
リコール1500 2 0 0 gポリエチレングリ
コール4000 7 9 0 g化合物4を乳鉢でよ
く研磨して微細な粉末とした後,熔融法によって1gの
直腸坐剤とする.実施例E 注射剤 化合物 8 0.1g 塩化ナトリウム 0.9g 水酸化ナトリウム 適量 注射用滅菌蒸留水 100ml 上記或分をそれぞれ秤量した後,注射用滅菌蒸留水に溶
解し,濾過滅菌後10mlアンプルに5mlずつ分注し
,熔封して注射剤とする.ルエーテル120mlに溶解
し、コレステロール2mmolおよびビタミンE20μ
molを添加して混合する.この混合液に化合物18の
2mM溶液20mlt!加し、ボルテツクスミキサーに
より1分間撹拌し、2℃の水温下で15秒間超音波処理
し、溶媒留去してリポソーム20mlを得、アンプルに
5mlずつ分注する. 実施例F 点眼剤 化合物 6 0.5g グリセリン 12g 塩化ナトリウム 5g 水酸化ナトリウム 適量 滅菌蒸留水 全1000ml 上記或分をそれぞれ秤量した後,滅菌蒸留水に溶解し,
濾過滅WJ後バイアルに分注して点眼剤とする. 実施例G リポソーム製剤 黄卵ホスファチジルコリン2mmo lをジエチ『発明
の効果』 本発明の化合物は,強力な利尿・降圧活性を有すると同
時に,抗浮腫・腹水除去・尿酸排泄・電解質バランス調
節作用を示すので,本態性高血圧、腎性高血圧、悪性高
血圧など、心性浮腫(欝血性心不全)、腎性浮腫、肝性
浮腫、妊娠中毒症・妊娠浮腫、末稍血管障害による浮腫
などならびに癌性腹水貯留などの治療及び予防効果が期
待される.また、従来の利尿剤が治療効果を示した緑内
障、潰瘍、腎性尿路結石、てんかん、痙彎、ミオクロー
ヌスなどに対しても、本発明の化合物が有効であること
が考えられる. また,本発明の化合物は従来報告されたことのない新規
な化合物であり,現在医薬品として使用されているフロ
セミドに比べて利尿・降圧活性が強力で,より少量でイ
ヌにおいて利尿作用を示す.従って、利尿、降圧、抗浮
腫、腹水除去薬として医薬品に応用した際に,従来の化
合物よりもより強力な治療効果が期待でき,また現在で
は治療が困難である疾患の治療が可能になるなど,全く
新しい効果も期待される. また,本発明の化合物は利尿作用がフロセミドなど従来
の利尿剤に比べて強力で、代謝的にも安定なため,同程
度の効果を期待するために要する化合物の量がより少な
くて済み、また、本発明の化合物は強力なナトリウム排
泄作用を有すると同時に、カリウム、カルシウムに対し
ては保持作用を有することから、フロセミドなどの既存
の利尿剤で問題となる低カリウム血症なとの代謝異常を
はじめとする副作用発現の危険性はより少なく、肝臓、
腎臓などに合併症を有する患者に対しても安心して使用
することができ、またより経済的に使用することができ
る.
Claims (38)
- (1)一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
数1ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
ロゲン化アルキル基を表し、波線はE型またはZ型の結
合を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
ゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−6−オキ
シム−0−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および
塩の溶媒和物。 - (2)aが0である請求項1記載の化合物。
- (3)Bが無置換またはハロゲン原子で置換された環状
アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項2記
載の化合物。 - (4)Bが無置換またほハロゲン原子、炭素原子数1な
いし4のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基ま
たはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル基
である請求項2記載の化合物。 - (5)Bが無置換フェノキシ基である請求項2記載の化
合物。 - (6)Bが無置換または炭素原子数1ないし4のアルコ
キシ基で置換されたナフチル基である請求項2記載の化
合物。 - (7)Bが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原子
数1ないし4のアルコキシ基で置換された単環複素環基
もしくは縮合複素環基である請求項2記載の化合物。 - (8)aが1である請求項1記載の化合物。
- (9)Bが無置換またはハロゲン原子で置換された環状
アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項8記
載の化合物。 - (10)Bが無置換またはハロゲン原子、炭素原子数1
ないし4のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基
またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル
基である請求項8記載の化合物。 - (11)Bが無置換フェノキシ基である請求項8記載の
化合物。 - (12)Bが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原
子数1ないし4のアルコキシ基で置換された単環複素環
基もしくは縮合複素環基である請求項8記載の化合物。 - (13)R^2、R^3およびR^4のうちの少なくと
も一つがハロゲン原子である請求項1ないし12のいず
れか一項記載の化合物。 - (14)R^4がハロゲン原子で、R^2およびR^3
が水素原子である請求項13記載の化合物。 - (15)波線の結合がE型である請求項1ないし14の
いずれか一項記載の化合物。 - (16)一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
数1ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
ロゲン化アルキル基を表し、波線はE型またはZ型の結
合を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
ゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−6−オキ
シム誘導体その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に三酸
化硫黄の錯化合物を反応させることを特徴とする一般式
( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4および波線は
前記の意味を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−
6−オキシム−0−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和
物および塩の溶媒和物の製造方法。 - (17)一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
数1ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
ロゲン化アルキル基を表す)で表される4,5−ジヒド
ロ−6H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6
−オン誘導体その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物にヒ
ドロキシルアミン−0−スルホン酸を反応させることを
特徴とする一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4および波線は
前記の意味を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−
6−オキシム−0−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和
物および塩の溶媒和物の製造方法。 - (18)一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
数1ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
ロゲン化アルキル基を表し、波線はE型またはZ型の結
合を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
ゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−6−オキ
シム−0−スルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および
塩の溶媒和物のうちの少なくとも一つを有効成分として
含有することを特徴とする利尿、降圧、抗浮腫および腹
水除去剤。 - (19)aが0である請求項18記載の利尿、降圧、抗
浮腫および腹水除去剤。 - (20)Bが無置換またはハロゲン原子で置換された環
状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項1
9記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (21)Bが無置換またはハロゲン原子、炭素原子数1
ないし4のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基
またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル
基である請求項19記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹
水除去剤。 - (22)Bが無置換フェノキシ基である請求項19記載
の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (23)Bが無置換または炭素原子数1ないし4のアル
コキシ基で置換されたナフチル基である請求項19記載
の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (24)Bが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原
子数1ないし4のアルコキシ基で置換された単環複素環
基もしくは縮合複素環基である請求項19記載の利尿、
降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (25)aが1である請求項18記載の利尿、降圧、抗
浮腫および腹水除去剤。 - (26)Bが無置換またはハロゲン原子で置換された環
状アルキル基もしくは環状アルケニル基である請求項2
5記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (27)Bが無置換またはハロゲン原子、炭素原子数1
ないし4のアルキル基もしくはアルコキシ基、ニトロ基
またはN,N−ジエチルアミノ基で置換されたフェニル
基である請求項25記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹
水除去剤。 - (28)Bが無置換フェノキシ基である請求項25記載
の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (29)Bが無置換またはハロゲン原子もしくは炭素原
子数1ないし4のアルコキシ基で置換された単環複素環
基もしくは縮合複素環基である請求項25記載の利尿、
降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 - (30)R^2、R^3およびR^4のうちの少なくと
も一つがハロゲン原子である請求項18ないし29のい
ずれか一項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤
。 - (31)R^4がハロゲン原子で、R^2およびR^3
が水素原子である請求項30記載の利尿、降圧、抗浮腫
および腹水除去剤。 - (32)波線の結合がE型である請求項18ないし31
のいずれか一項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除
去剤。 - (33)一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鋼のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
数1ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
ロゲン化アルキル基を表し、波線はE型またはZ型の結
合を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミダ
ゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−6−オキ
シム−0−スルホン酸誘導体合成における中間化合物で
ある4,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5,1−
1j]キノリン−6−オン−6−オキシム誘導体、その
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - (34)一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シ基また
は同ハロゲン化アルキル基を表す)で表される4,5−
ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5,1−ij〕キノリ
ン−6−オン−6−オキシム−O−スルホン酸誘導体合
成における中間化合物である4,5−ジヒドロ−6H−
イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン誘導
体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - (35)一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、R^2、R^3およびR^4はそれ
ぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子
数1ないし4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハ
ロゲン化アルキル基を表す)で表される4,5−ジヒド
ロ−6H−イミダゾ[4,5、1−ij]キノリン−6
−オン誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に
ヒドロキシルアミンを反応させることを特徴とする一般
式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4および波線は
前記の意味を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H
−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン−
6−オキシム誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物の製造方法。 - (36)一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^2、R^3およびR^4はそれぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数1ないし
4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
ルキル基を表す)で表される8−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−4(1H)−キノリノン誘導体、その塩、溶媒和
物および塩の溶媒和物に、酸存在下で一般式(V): R^1−CHO(V) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖またし10
の直鎖または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、
水酸基、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の
環状アルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキ
シ基、置換されていてもよいナフチル基または置換され
ていてもよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し
、aは0または1を表す)で表されるアルデヒド誘導体
を反応させた後、シリカゲル存在下加熱することを特徴
とする一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は前記の
意味を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミ
ダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン誘導体、
その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。 - (37)一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^2、R^3およびR^4はそれぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数1ないし
4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
ルキル基を表す)で表される8−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−4(1H)−キノリノン誘導体、その塩、溶媒和
物および塩の溶媒和物に、酸存在下で一般式(VI): R^1−C(OR)_3(VI) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表し、Rは炭素原子数1ないし4のアルキ
ル基を表す)で表されるオルトエステル誘導体を反応さ
せることを特徴とする一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は前記の
意味を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミ
ダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン誘導体、
その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。 - (38)一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^2、R^3およびR^4はそれぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数1ないし
4のアルキル基、同アルコキシ基または同ハロゲン化ア
ルキル基を表す)で表される8−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−4(1H)−キノリノン誘導体、その塩、溶媒和
物および塩の溶媒和物に、酸存在下で一般式(VII): R^1−COOH(VII) (式中、R^1は、▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Aは炭素原子数1ないし10の直鎖または分枝
鎖のアルキレンもしくは炭素原子数2ないし10の直鎖
または分枝鎖のアルケニレンを、Bは水素原子、水酸基
、置換されていてもよい炭素原子数3ないし8の環状ア
ルキル基もしくは環状アルケニル基、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、
置換されていてもよいナフチル基または置換されていて
もよい単環複素環基もしくは縮合複素環基を表し、aは
0または1を表す)で表されるカルボン酸誘導体を反応
させることを特徴とする一般式(III):▲数式、化学
式、表等があります▼(III) (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4は前記の
意味を表す)で表される4,5−ジヒドロ−6H−イミ
ダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−オン誘導体、
その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。
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DK90112120.2T DK0405442T3 (da) | 1989-06-26 | 1990-06-26 | 4,5-Dihydro-6H-imidazo 4,5,1-ij quinolin-6-on-6-oxim-O-sulfonsyrederivater |
DE69028355T DE69028355T2 (de) | 1989-06-26 | 1990-06-26 | 4,5-Dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-on-6-oxim-O-sulfonsäurederivate |
CA002019841A CA2019841C (en) | 1989-06-26 | 1990-06-26 | 4,5-dihydro-6h-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-one-6- oxime-o-sulfonic acid derivatives |
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