JPS6365672B2

JPS6365672B2 -

Info

Publication number: JPS6365672B2
Application number: JP53042727A
Authority: JP
Inventors: Aran Roranzu Deibitsudo; Boodenamu Teiraa Jon
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-04-13
Filing date: 1978-04-13
Publication date: 1988-12-16
Also published as: CH630382A5; IE780718L; FR2387230A1; FR2387230B1; IE46607B1; GB1576077A; JPS53127497A; NL7803896A; CA1119596A; BE865917A; US4151280A; DE2816109A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ピロロキノキサリン、その製造方
法およびそれを含有する医薬組成物に関するもの
である。本発明の一特徴によれば、一般式〔式中、ＸおよびＹは同一でも異なつてもよ
く、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、直鎖も
しくは分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアル
キルもしくはアルコキシ基またはニトロ基を示
し；Ｚは直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子１〜８個
を有するアルキル基、炭素原子３〜８個を有する
シクロアルキル基、炭素原子２〜６個を有するア
ルケニル基またはフエニル基を表わし；そしてＲは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原
子１〜５個を有するアルキル基を表わす〕の化合物およびその塩が提供される。ＸおよびＹは同一でも異なつてもよく、それぞ
れたとえば水素、塩素もしくは臭素原子またはメ
チル、メトキシまたはニトロ基を示すことができ
る。Ｚがアルキル基を示す場合、それはたとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ルまたはオクチル基を示すことができる。Ｚがシ
クロアルキル基を示す場合、これはたとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシル基であつてもよい。或いはＺは
所望に応じてたとえばアリル、ブテ−２−エン−
１−イルまたはペンテ−２−エン−１−イル基の
ような炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を
表わすこともできる。Ｒが炭素原子１〜５個を有するアルキル基を示
す場合、そのようなアルキル基はたとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルま
たはベンチル基であつてもよい。一般式の化合物は、たとえば塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキサル酸、
またはアスパラギン酸、アルカンスルホン酸、
（たとえばメタンスルホン酸）もしくはアリール
スルホン酸（たとえばベンゼンスルホン酸）のよ
うな酸との酸付加塩を生成することができる。Ｒが水素原子を示す一般式の化合物は金属ま
たは塩基たとえば含窒素塩基との塩を生成するこ
とができる。金属塩はたとえばアルカリ金属（た
とえばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、
アルカリ土類金属（たとえばカルシウム）または
たとえばマグネシウムもしくはアルミニウムのよ
うな金属によつて生成させることができる。生成
させうる塩基付加塩にはたとえばアンモニウム塩
およびたとえばリジン、アルギニン、トリエタノ
ールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンのようなアミンにより生成される塩が
包含される。一般式の化合物およびその塩は興味ある医薬
特性、特に抗アレルギー活性を有する。医学用途に対し、上記に述べた塩は生理学的に
許容しうる塩であるが、その他の塩はたとえば一
般式の化合物およびそれらの許容しうる塩の製
造において中間体としての用途を有することが諒
解されよう。本発明における好適化合物は、Ｚが直鎖もしく
は分枝鎖状の炭素原子１〜８個を有するアルキル
基またはシクロペンチル、アリルもしくはフエニ
ル基を表わしそしてＲが水素原子または直鎖もし
くは分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアルキ
ル基を表わすものを包含する。一層好適なものは、ＸおよびＹが同一でも異な
つていてもよくそれぞれ水素または塩素原子また
はニトロ基を示し；Ｚが直鎖もしくは分枝鎖状の
炭素原子１〜５個を有するアルキル基またはシク
ロペンチル、アリルもしくはフエニル基を示し；
そしてＲが水素原子を示すような化合物、殊にＺ
が直鎖状の炭素原子１〜５個を有するアルキル基
を示すような化合物である。特に好適な本発明の化合物は次のものである：５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン
酸、５−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン
酸、５−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−４−オ
キソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カ
ルボン酸、５−ｎ−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カル
ボン酸、８−クロロ−５−ｎ−ブチル−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン−２−カルボン酸、７，８−ジクロロ−５−ｎ−ブチル−４，５−
ジヒドロ−４−オキソピロロ〔１，２−ａ〕キノ
キサリン−２−カルボン酸、およびそれらの塩。ＸおよびＹがそれぞれ水素原子を示し、Ｒがエ
チル基を示しそしてＺがメチルもしくはエチル基
を示す式の化合物は、オグラ等による文献に報
告された実験において、反応生成物として得られ
るであろう。これらはまだ単離されていないと思
われ、本発明は特にそれらの製造に対して使用さ
れた媒体から単離された場合これら化合物をも包
含する。ＸおよびＹがそれぞれ水素原子を示し、
Ｒがエチル基を示しそしてＺがメチル基を示す式
の化合物はズグラベスク（Zugravescu）によ
り報告された実験的製造から単離されるであろう
が、これは異なつた構造を有し、医薬上有用な性
質を有しないと云われている。本発明は、また上記式の生成物およびその塩
の製造方法をも目的とし、この方法は式〔式中、Ｘ，Ｙ，およびＺは上記に定義した通
りである〕の化合物を式 Hal−CH₂−COO−R₃ （）〔式中、Halは塩素または臭素原子を示しそし
てR₃は直鎖または分枝鎖状の炭素原子１〜５個
を有するアルキル基を示す〕の化合物と反応させて式〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，R₃およびHalは上記に定
義した通りである〕の化合物を得、この式の化合物を式 CH≡Ｃ−CH₂R′ 〔式中、R′は直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原
子１〜５個を有するアルキル基を示す〕の化合物と塩基性条件下で反応させて式_A 〔式中、Ｘ，Ｙ，ＺおよびR′は上記に定義し
た通りである〕の化合物を得、次いで所望に応じ式_Aの化合物
を単離し、そして所望に応じこの化合物を加水分
解して式_B 〔式中、Ｘ，ＹおよびＺは上記に定義した通り
である〕の化合物を得、次いでこの化合物すなわち式に
おいてＲが水素である化合物を単離するか、また
はこの化合物もしくはその反応性誘導体を式 HO−R′ （）〔式中、R′は上記に定義した通りである〕のアルコールと反応させてＲが水素以外である式
の化合物を得、そして所望に応じかく得られた
式の種々の生成物を塩となすことを特徴とす
る。好適条件は次の通りである。式生成物と式
生成物との反応は、好ましくはたとえばエーテル
もしくはベンゼンのような有機溶剤の存在下で上
記したオグラ等に類似の方法〔J.Org.Chem.，
Vol.37、No.17、1972、第2679〜2682頁）で行なわ
れる。式生成物とプロピオレートとの反応は、
好ましくはたとえばジメチルホルムアミドのよう
な有機溶剤の存在下で行なわれ、たとえば塩基性
条件は有機塩基たとえばトリアルキルアミン（た
とえばトリエチルアミン）または非水酸基有機塩
基たとえばアルカリ金属炭酸塩（たとえば炭素ナ
トリウムもしくはカリウム）の添加によつて作り
出すことができる。式_Aの生成物の加水分解は、
好ましくはアルカリ水酸化物たとえば水酸化ナト
リウムもしくはカリウムによつて行なわれる。式
_B生成物と式アルコールとの反応においては、
たとえば酸ハライドたとえば式_Bの酸の塩化物
を酸結合剤たとえばトリエチルアミンのような塩
基の存在下で式のアルコールと反応させること
ができる。酸ハライドは、適当なハロゲン化剤
（たとえば塩化チオニル）との反応により式_Bの
酸から製造することができる。エステル化は好ましくはたとえばジクロロメタ
ンまたはジエチルエーテルのような無水有機溶剤
の存在下で行なわれる。一般式の化合物の製造に対する上記方法にお
いて、生成された式の化合物またはその塩は通
常反応媒体から単離される。ＸおよびＹがそれぞ
れ水素原子を示し、Ｒがエチル基を示しそしてＺ
がメチルもしくはエチル基を示す一般式の化合
物の場合、そのような単離は上記したオグラの刊
行物に記載されている。所望に応じ一般式の化合物は、好ましくは実
質的に等モル量のたとえば上記したような適当な
酸と反応させることにより、その酸付加塩に変え
ることができる。Ｒが水素原子を示す一般式の化合物は、所望
に応じ、適当な有機もしくは無機塩基との反応に
より、その塩基付加塩に変えることができる。本発明の一般式の化合物の製造において出発
物質として有用である或る種の一般式の化合物
は文献から公知である。Ｚが直鎖もしくは分枝鎖
状の炭素原子１〜８個を有するアルキル基、炭素
原子３〜８個を有するシクロアルキル基または炭
素原子２〜６個を有するアルケニル基を示す一般
式の化合物は、たとえば式〔式中、ＸおよびＹは上記に定義した通りであ
る〕の化合物と式 Hal′−Z′ （）〔式中、Z′は直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子１
〜８個を有するアルキル基、炭素原子３〜８個を
有するシクロアルキル基または炭素原子２〜６個
を有するアルケニル基を示しそしてHal′はハロ
ゲン原子たとえば塩素、臭素、または沃素を示
す〕の化合物との反応によつて得ることができる。Ｘ
およびＹが同一でない場合、そのような反応は或
る場合には２個のアミノ基のいずれか一方がモノ
アルキル化された生成物の混合物をもたらす。混
合モノアルキル生成物はこの段階で分離すること
ができ、または上記の混合物を反応させて式
（Ｒ＝Ｈ）の酸の混合物を生成せしめるのが便利
であり、このものは容易に分離することができ
る。したがつて本発明は混合出発物質について行
なう上記反応をも包含し、その生成物は次いで所
望に応じて分離にかけることができる。他方、或
る反応条件の下において、式の反応生成物は実
質上単一の異性体からなることができる。すなわ
ち、たとえばアリプランジ〔Aliprandi，Ann.
Chim.（Rome）1958、48、1349〜56〕の方法によ
る５−クロロベンズイミダゾールとジエチル硫酸
との反応は１−エチル−５−クロロベンズイミダ
ゾールを高収率で生成し、一方エタノール性水酸
化カリウム中における５−クロロベンズイミダゾ
ールと１−ブロモブタンとの反応は１−エチル−
６−クロロベンズイミダゾールを与えた。Ｚがフエニル基を示す一般式の化合物は、た
とえば式〔式中、ＸおよびＹは上記に定義した通りであ
り、Z″はフエニル基を示す〕の化合物と蟻酸との、濃塩酸の存在下における反
応によつて製造することができる。Ｚがフエニル
以外の基を示す一般式の化合物は、また所望に
応じて、Z″が適当な基を示す式の化合物を用
いる類似の方法によつても製造することができ
る。 Z″がＺに対して上記した意味のいずれかであ
る式の化合物は、たとえば式〔式中、X′およびY′はそれぞれＸおよびＹに
対し上記した意味（ただしニトロを除く）を有し
そしてＺは上記した意味を有する〕の化合物の還元、たとえば接触水素化によつて製
造することができる。一般式の化合物は式〔式中、X′Y′およびHalは上記した意味を有す
る〕の化合物と、式NH₂Z（ただしＺは上記の意味を
有する）のアミンとの反応によつて製造すること
ができる。上記したように、一般式の化合物およびその
塩は興味ある医薬特性を有する。試験した化合物
は後記するように顕著な抗アレルギー活性を示
す。一般式の化合物およびその生理学的に許容し
うる塩は、人間治療殊にアレルギー性の喘息およ
び咽喉喘息の治療に使用することができる。薬理学的活性ねずみにおける受動皮膚アナフイラキシー
（PCA）皮膚アナフイラキシーは、抗血清による皮膚感
作に次いで３日後に抗原の全身的チヤレンジによ
りねずみに誘発させることができる。抗原と共に
柱射するエバンス青色素をマーカーとして用い、
局部的反応の程度を評価する。抗アレルギー薬品
はこの反応を阻止する。この方法は、文献〔“Passive Cutaneons Anaphylaxis in
Allergology ”358〜367Ed.Brown：Pergamon
Press〕中にオバリー（1962）により記載されて
いる。動物体重180〜220gの雄ねずみを７匹からなる群と
して使用する。感作用抗原の調整（アラム沈降オバルブミン）１ 120gのAl（OH）₃ゲルを140mlの塩水中で洗
浄。（浸軟器の使用は混合を促進する）２ 3000r.p.m.にて約10分間遠心分離。３沈殿を300mlのアルブミン卵粉末（1.3mg／
ml）と一緒に塩水中に再懸濁し、30分間放置。４ 3000r.p.m.にて10分間遠心分離。５湿潤沈殿物を秤量し、各1gにつき１mlの塩
水を添加。冷凍器中に保存。（60匹のねずみに
対し３日間感作させる計画に対して充分な量で
ある）。抗血清の調整（すなわち抗−オバルブミン）１１mlのアラム沈殿オバルブミンを体重180〜
200gのねずみに対し０日、２日、４日に皮下
柱射する。２ねずみを心臓穿刺によつてまたは背側腹部動
脈を介して14日目に出血させる。３各動物からの等しい血清量を集め、充分に混
合する。４２mlづつをプラスチツクチユーブ中に−20℃
で貯蔵する。 PCA用の血清希釈感作用の抗血清を、比較動物に対する0.1mlの
ID柱射が５点評価法（０，１，２，３，４）に
おいて2.0〜3.5という一つのスポツトの平均評価
を与えるように希釈する。方法 (A) 感作：ねずみをネムブタール（40〜60mg／Kg
i.p）によつて麻酔し、次いで背中を剃つた
上に4ID柱射（各0.1ml）して感作させる。次
いで動物を３日間放置して感作を発現させ
る。 (B) チヤレンジ：感作したねずみに対し、抗原／
エバンス青混合物（0.5ml塩水中１mgアルブ
ミン卵粉末プラス0.5mlの１％エバンス青）
１mlを静脈内チヤレンジ直前に表在陰茎血管
を介して静脈内または経口的に投薬する。自
動式１mlガラス注射器を、用いて注射を早め
る。チヤレンジしたねずみを30分後に殺し
（通常脳穿刺による）そして背表面の皮膚を
除去する。アナフイラキシー反応に比例した
青色着色の程度および面積を５点評価法で評
価する。計算１場所１，２，３および４に対する総評価＝Ｘ２各群に対するＸの平均値＝３ｔ＝試験群に対するｃ＝比較群に対する４５ ED₅₀＝50％阻止を示す薬剤投与量ねずみにおける受動皮膚アナフイラキシー試験
において試験した化合物に対するED₅₀値を下表
に示す。

【表】本発明のさらに別の特徴によれば、上記した式
の少なくとも１種の化合物もしくはその生理学
的に許容しうる塩と医薬担体もしくは補形薬とか
らなる医薬組成物が提供される。医薬投与に際しては、一般式の化合物および
その生理学的に許容しうる塩を固体もしくは液体
として通常の医薬製剤中に、所望に応じ他の活性
成分と組合せて混入することができる。たとえば
この組成物は経口、腸内、非経口（局所投与も含
む）投与に適した形態で提供することができる。
好適な形態は錠剤、被覆錠、ゼラチンカプセル、
顆粒、座薬、シロツプ、エアロゾル、クリーム、
軟膏および溶液（たとえば注射用）を包含する。活性成分は、医薬組成物中に通常使用される補
形薬たとえばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、
水性もしくは非水性ベヒクル、動物性もしくは植
物性の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ル、各種湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤および／
または保存料に混入することができる。組成物は、各単位が一定量の活性成分を供給す
るのに適したような投薬単位として形成するのが
有利である。適する成人用の投薬単位は0.25〜
100mg、好ましくは１〜25mgの活性成分を含有す
る。経口による１日の投薬量は、使用する化合
物、治療患者および問題とする症状によつても変
化するが、たとえば成人１日当り0.25〜100mgと
することができる。以下の非限定的な実施例により本発明を説明す
る。実施例１５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボ
ン酸エチル工程Ａ：１−エトキシカルボニルメチル−３−メ
チルベンゾイミダゾリウムブロマイドオグラ等の手順（J.Org.Chem.Vol.37、No.17，
1972、第2679〜2682頁）を使用した。１−メチル
ベンゾイミダゾールをエーテル中に溶解し、得ら
れた溶液にブロメ酢酸エチル（1.4当量）を加え
た。得られたエーテル溶液を室温に数日間放置し、
生成された結晶第四級塩を時々集める（ベンゾイ
ミダゾールからの全収率62％）。酢酸エチル／メ
タノールから再結晶させた分析用試料は160〜161
℃の融点を有した。分析値：C₁₂H₁₅N₂O₂Br＝299 計算値：Ｃ％48.18、Ｈ％5.05、Ｎ％9.36、実測値： 47.97、 5.14、 9.35、計算値：Br％26.71 実測値： 26.49 赤外スペクトル（cm^-1）KBrデイスク法：1239、
1745。工程Ｂ：５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オ
キソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−
カルボン酸エチル工程Ａで作つた１−エトキシカルボニルメチル
−３−メチルベンゾイミダゾリウムブロマイド
（2.3g、7.7ミリモル）をジメチルホルムアミド
（50ml）中に懸濁させ、そしてそれに乾燥トリエ
チルアミン（800mg、7.9ミリモル）を加え、次い
でプロピオール酸エチル（1.13g、10.5ミリモル）
を加えた。得られた混合物を70℃にしばらく加温
し、次いで室温に２日間放置した。次いで水
（300ml）と酢酸エチル（200ml）とを加え、得ら
れた混合物を振とうした。酢酸エチル層を分離し
そして水層をさらに酢酸エチル（２×50ml）で抽
出した。酢酸エチル層を合し、１回水洗し、次いで脱
水、過および蒸発させた。得られた油状物をエ
ーテルですりくだいて結晶生成物を得た。母液を
静置してさらに結晶を得た。全収率は41％であつ
た。酢酸エチルからの分析用試料は融点197〜８
℃であつた。分析値：C₁₅H₁₄N₂O₃＝270 計算値：Ｃ％66.66、Ｈ％5.22、Ｎ％10.36 実測値： 66.62、 5.20、 10.31 赤外スペクトル（cm^-1）KBrデイスク法：1275、
1666、1720、3140。１−メチルベンゾイミダゾールは次のようにし
て製造した。ベンゾイミダゾール（11.8g、0.1モ
ル）をエタノール／水（50ml／30ml）中に懸濁さ
せ、それに沃化メチル（14.1g、0.1モル）と水酸
化カリウム（6.15g、0.11モル）とを加えた。得られた混合物を還流下に６時間加熱し、次い
で冷却し、クロロホルムで抽出（３回）した。ク
ロロホルム抽出物を合し、脱水し、過しそして
蒸発させて油状物を得た。この油状物を中性アル
ミナ上でカラムクロマトグラフにかけ（溶出剤と
してクロロホルム使用）、未反応ベンゾイミダゾ
ールを除去した。かく得られた１−メチルベンゾ
イミダゾールを、精製することなしに粗製油状物
のままで使用した。実施例２〜11 工程Ａ１−エトキシカルボニルメチル−３−メチルベ
ンゾイミダゾリウムブロマイドの製造に使用した
方法（実施例１の工程Ａ）と同様の方法を用い
て、式の生成物を下記第１表の如く製造した。１−ｎ−ブチル−６−クロロ−および１−ｎ−
ブチル−５，６ジクロロベンゾイミダゾールの製
造においては、エーテルの代りにベンゼンを使用
した。生成物は、式の出発物質とブロム酢酸エチル
とを反応させて製造した。工程Ｂ５−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン
酸エチルの製造に用いた方法（実施例１の工程
Ｂ）と同様の方法を用いて、式の生成物を下記
第２表の如く製造した。

【表】

【表】出発物質ａＺが上記定義のもの（フエニルを除く）であ
る式の出発物質を、１−メチルベンゾイミダ
ゾールの製造に使用した方法（実施例１の製
造）と同様の方法を用い、式の対応するベン
ゾイミダゾールとハロアルキル（ブロモエタ
ン、イオドプロパン、ブロモブタン、臭化アリ
ル、臭化イソプロピルおよび臭化シクロペンチ
ル）との反応により製造して式の対応する１
−置換ベンゾイミダゾールを得た。〔A.M.
Simonov et al.Zh.Olshch.Khim.33、179〜82
（1963）に記載された標準経路〕。ｂ１−フエニルベンゾイミダゾールを標準経路
によりＮ−フエニル−ｏ−フエニレンジアミン
から製造した（4H HClおよび蟻酸）。ｃ１−ｎ−ブチル−６−クロロベンゾイミダゾ
ールおよび１−ｎ−ブチル−５，６−ジクロロ
ベンゾイミダゾールを上記の標準経路により置
換ｏ−フエニレンジアミンから製造した。式の置換ベンゾイミダゾール化合物を、さら
に精製することなく粗製油状物（TLCにより１
スポツト）として使用した。実施例 12 ５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボ
ン酸たとえば実施例１のようにして製造した５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピロロ
〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸エ
チル（1.66g、6.15ミリモル）を熱エタノール
（30ml）中に懸濁させ、水（50ml）中水酸化ナト
リウム（0.9g、22.5ミリモル）の溶液をこれに加
えた。次いで、得られた混合物を水浴中で約１時
間加温した。かくしてTLCは残存エステルを示
さなかつた。次いで溶液を熱時過し、濃塩酸で
酸性化してPH１〜２となした。冷却すると酸生成
物が結晶化し、これを集めて少量の水で洗浄しそ
して乾燥した（P₂O₅上で減圧）。収量1.40g（95
％）、融点330〜３℃。分析値：C₁₃H₁₀N₂O₃＝242 計算値：Ｃ％64.46、Ｈ％4.16、Ｎ％11.56 実測値： 64.18、 4.02、 11.54 赤外スペクトル（cm^-1）KBrデイスク法：1280、
1666、1700、3165。実施例 13〜22 ５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン
酸の製造に使用した方法（実施例12）と同様の方
法を用いて、式の生成物を下記第３表の如く製
造した。

【表】

【表】実施例２，３ (a) ５（−６）−ニトロベンゾイミダゾール４−ニトロ−１，２−フエニレンジアミン
（15.3g、0.1モル）を10％塩酸（150ml）に懸濁さ
せそして蟻酸（15ml）を加えた。混合物を水浴上
で80℃に３時間加熱し、次いで冷却し、濃アンモ
ニア溶液で塩基性となした。黄色針状結晶として
得られた生成物を過し、水洗し、次いでP₂O₅
上で減圧下に恒量となるまで乾燥した。収量
14.3g（89％）、融点209〜11℃。赤外スペクトル：739、1304、1349、1470、1521
cm^-1。 (b) ５−ｎ−ブチル−７（および８、異性体混合
物）−ニトロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
ピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カル
ボン酸エチル。水／エタノール（100ml／50ml）中の５（−６）
−ニトロベンゾイミダゾール（14.0g、0.086モ
ル）、１−ブロモブタン（18.0g、0.131モル）お
よび水酸化カリウム（5.6g、0.1モル）を還流下
に６時間加熱した。次いでさらに水（100ml）を
加え、そして冷却後混合物をクロロホルムで抽出
した（３×100ml）。クロロホルム抽出物を脱水、
過、および蒸発し、得られた油状物を等級１の
中性アルミナ上で溶出剤としてクロロホルムを用
いてクロマトグラフにかけた。生成物すなわち１
−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾイミダゾールと
６−ニトロ異性体との混合物を粗製油状物として
得、これをさらに精製することなく使用した。
（TLC上で１スポツト）。上記の油状物（16.6g、0.076モル、粗製）をベ
ンゼン（100ml）中に溶解しそしてブロモ酢酸エ
チル（15g、0.09モル）を加えた。混合物を還流
下で５時間加熱した。第四級塩が油状物として生
成しそして母液のTLCは殆んど残存出発物質を
示さなかつた。液体をデカント除去し、そして残
存油状物をエーテルで１回洗浄した後に蒸発させ
た（精製することなしに粗製の〜30gを使用し
た）。粗製第四級塩をDMF（200ml）中に溶解しそし
てトリエチルアミン（9g）およびプロピオール
酸エチル（9g）を加えた。混合物を室温で一晩
攬拌し、次いで実施例１におけるように酢酸エチ
ル／水で処理した。酢酸エチル層を脱水し、過
そして蒸発させた。得られた油状物をエーテルで
すりくだき、そして生成物すなわち黄色針状結晶
を別し、減圧下P₂O₅上で乾燥した。収量3.1g
〔工程(a)の生成物からの総収率９％〕。異性体混合
物の融点184〜６℃。 I.R. 1270、1347、1679、1711、1731、3135cm^-
^１。 N.M.R. それぞれ７およびニトロ異性体の約
１：２混合物と一致。 (c) ５−ｎ−ブチル−７−（および８；異性体混
合物）−ニトロ−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カ
ルボン酸上記(b)からのエステル混合物（1.05g、３ミリ
モル）を水／エタノール（50ml／30ml）中に懸濁
させそして水酸化ナトリウム（450mg、11ミリモ
ル）を加えた。混合物を水浴上で80℃にて１時間
加熱すると、TLCは残存エステルを示さなくな
かつた。次いで溶液を熱時に過し、濃塩酸で酸
性化してPH１〜２となした。結晶（黄色）生成物
を別し、水洗しそしてP₂O₅上で減圧下に乾燥
した。収量900mg（93％）、異性体混合物の融点
236〜56℃（分解）。 I.R. 1217、1250、1300、1340、1534、1611、
1640〜1690、1720、2100〜3600、3140cm^-
^１。 N.M.R それぞれ７および８異性体の約１：２
混合物と一致。分析値（C₁₆H₁₅N₃O₅・0.5H₂O）計算値 56.80％Ｃ、4.77％Ｈ、12.42％Ｎ実測値 56.77％Ｃ、4.75％Ｈ、12.42％Ｎ厚層クロマトグラフを用いて主（８−ニトロ）
異性体を単離した（シリカ上で溶出剤としてメタ
ノール／酢酸エチルを使用）。融点280〜２℃（分
解）。 I.R. 1249、1340、1371、1532、1611、1669、
1711、2300〜3600、3140cm^-1。 N.M.R. （DMSO−D₆）1.05（ｄ，１，Ｊ＝
2Hz，Hg）、1.17（ｄ，１，Ｊ＝1Hz，
Hl）、1.90（dd，1.，Ｊ＝２，9Hz，H₇）、
2.43（ｄ，１，Ｊ＝9Hz，H₆）、2.82（ｄ，
１，Ｊ＝1Hz，H₃）、5.7〜6.2および8.2〜
9.3（ｍ，〜9H，Ｎ−CH₂CH₂CH₂CH₃
基）。分析：計算値 58.36％Ｃ、4.59％Ｈ、 12.76％Ｎ実測値 58.32％Ｃ、4.79％Ｈ、 12.46％Ｎ実施例 24 (a) Ｎ−エチル−４−クロロ−２−ニトロアニリ
ン２，５−ジクロロニトロベンゼン（26g、0.135
モル）をエチルアミン（25ml）含有のエタノール
（400ml）中において還流下に24時間加熱した。さ
らにエチルアミン（５ml）を６時間間隔で加え
た。次いで反応混合物を冷却しそして生成物すな
わち橙色針状結晶を別し、少量のエタノール／
エーテルで洗浄した後P₂O₅上で減圧下に乾燥し
た。収量24.4g（89％）、融点90〜１℃。 I.R. 800、1160、1267、1407、1510、1571、
1626、3370cm^-1。分析（C₈H₉N₂O₂Cl）計算値 47.90％Ｃ、4.52％Ｈ、13.96％Ｎ、 17.67％Cl 実測値 47.91％Ｃ、4.56％Ｈ、14.07％Ｎ、 17.65％Cl (b) ６−クロロ−３−エチル−１−エトキシカル
ボニルメチルベンゾイミダゾリウムブロマイド上記(a)からのニトロアミン（16.7g、0.083モ
ル）を５％Pt／C0.8g含有のエタノール（250ml）
中で水素添加した。水素添加の完結はTLCによ
つてチエツクし、次いで混合物をセライトにより
過した。ロータリーエバポレータでエタノール
を蒸発させ、粗製ジアミンを4N HCl（200ml）中
で蟻酸（1g当り１ml）で処理した。混合物を還
流下に２時間加熱し、次いで冷却し、クロロホル
ム（３×75ml）で抽出した。クロロホルム抽出物
を合して蒸発させ、得られた油状物を中性級１の
アルミナカラム（溶出剤としてはクロロホルム）
に通して望ましくない副生物を除去した。１−エ
チル−５−クロロベンゾイミダゾールが粗製の褐
色油状物として得られ、これをさらに精製するこ
となくエチルブロモアセテートにより四級化させ
た。油状物（14.2g、粗製）をエーテル（400ml）中
に溶解させそしてブロモ酢酸エチル（10g）を加
えた。混合物を室温に３日間放置した。結晶生成
物を別し、エーテルで洗浄した。メタノール／
エーテルから再結晶させた。全収量22.45g（78％）
〔(a)の生成物から〕、融点186〜90℃。 I.R. 802、1160、1218、1233、1378、1561、
1746cm^-1。分析（C₁₃H₁₆N₂O₂ClBr）計算値 44.91％Ｃ、4.64％Ｈ、8.06％Ｎ、 10.20％Cl、22.99％Br 実測値 44.88％Ｃ、4.58％Ｈ、8.06％Ｎ、 10.00％Cl、22.80％Br (c) ８−クロロ−５−エチル−４，５−ジヒドロ
−４−オキソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン−２−カルボン酸エチル上記(b)からの第四級塩（8.0g、23ミリモル）を
DMF（100ml）中に溶解させ、そしてトリエチレ
ンアミン（乾燥、2.5g、24.8ミリモル）およびプ
ロピオール酸エチル（2.8g、28.6ミリモル）を加
えた。混合物を室温で２日間放置した。次いで反
応混合物を水／酢酸エチルにより常法で後処理し
た。酢酸エチル抽出物を合し、水で１回洗浄し、
次いで乾燥、過および蒸発乾固させた。得られ
た油状物をエーテルですりくだき、そして生成物
は淡黄色針状結晶として晶出した。生成物を集め
そしてP₂O₅上で減圧下に乾燥させた。収量1.3g
（18％）、融点230〜２℃。 I.R. 756、1278、1290、1369、1524、1659、
1722、3130cm^-1。分析（C₁₆H₁₅N₂O₃Cl）計算値 60.29％Ｃ、4.74％Ｈ、8.79％Ｎ、 11.12％Cl 実測値 60.34％Ｃ、4.79％Ｈ、8.84％Ｎ、 11.15％Cl (d) ８−クロロ−５エチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン
−２−カルボン酸上記(c)からのエステル（0.95g、３ミリモル）
を熱エタノール（20ml）中に懸濁させ、水（50
ml）中の水酸化ナトリウム（0.4g、10ミリモル）
の溶液を加えた。次いで、混合物を水浴上で１時
間加温し、この時点でTLCは残存エステルを示
さなかつた。次いで溶液を熱時に過し、濃塩酸
によりPH１〜２に酸性化させた。冷却すると酸生
成物が晶出し、これを集め、少量の水で洗浄し、
P₂O₅上で減圧下に乾燥した。収量0.70g（81％）、
融点322〜６℃。 I.R. 761、1279(b)、1421、1661、1696、2100〜
3200、3120cm^-1。分析（C₁₄H₁₁N₂O₃Cl）計算値 57.84％Ｃ、38.1％Ｈ、9.64％Ｎ、 12.19％Cl 実測値 57.93％Ｃ、3.92％Ｈ、9.68％Ｎ、 −％Cl 実施例 25 ５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボ
ン酸のナトリウム塩５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン
酸をエタノール中に溶解した。その得られた溶液
に水酸化ナトリウムの水溶液を加えた。５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピロロ〔１，
２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸の結晶ナ
トリウム塩（＋2H₂O）が得られた。融点：358
〜360℃。分析（C₁₃H₉N₂O₃Na2H₂O）計算値 52.00％Ｃ、4.36％Ｈ、9.33％Ｎ実測値 51.78％Ｃ、4.31％Ｈ、9.32％Ｎ実施例 26 下記のものを含有する錠剤を製造した。５−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボ
ン酸 ……２mg 補形薬（乳糖、タルク、殿粉、ステアリン酸マ
グネシウム）１錠100mgを作るための
……相当量実施例 27 下記のものを含有する錠剤を製造した。５−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−４−オ
キソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−
カルボン酸 ……２mg 補形薬（乳糖、タルク、殿粉、ステアリン酸マ
グネシウム）１錠100mgを作るための
……相当量実施例 28 下記のものを含有する錠剤を製造した。５−ｎ−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カ
ルボン酸 ……２mg 補形薬（乳糖、タルク、殿粉、ステアリン酸マ
グネシウム）１錠100mgを作るための
……相当量

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、ＸおよびＹは同一でも異なつてもよ
く、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、直鎖も
しくは分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアル
キルもしくはアルコキシ基またはニトロ基を示
し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子１〜８個
を有するアルキル基、炭素原子３〜８個を有する
シクロアルキル基、炭素原子２〜６個を有するア
ルケニル基またはフエニル基を示し、そしてＲは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の炭
素原子１〜５個を有するアルキル基を示す〕の化合物およびその酸または塩基との塩。２ＸおよびＹがそれぞれ水素原子を示し、Ｒが
エチル基を示し、そしてＺがメチルもしくはエチ
ル基を示すもの以外の特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３ＸおよびＹは同一でも異なつてもよく、それ
ぞれ水素、塩素もしくは臭素原子またはメチル、
メトキシまたはニトロ基を示す特許請求の範囲第
１項または第２項のいずれかに記載の化合物。４Ｚが直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子１〜８
個を有するアルキル基またはシクロペンチル、ア
リルまたはフエニル基を示し、Ｒが水素原子また
は直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有
するアルキル基を示す特許請求の範囲第１項〜第
３項のいずれかに記載の化合物。５Ｒが水素原子を示す特許請求の範囲第１項〜
第４項のいずれかに記載の化合物。６ＸおよびＹは同一でも異なつてもよく、それ
ぞれ水素もしくは塩素原子またはニトロ基を示
し、そしてＺが直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子
１〜５個を有するアルキル基またはシクロペンチ
ル、アリルまたはフエニル基を示す特許請求の範
囲第５項記載の化合物。７Ｚが直鎖の炭素原子１〜５個を有するアルキ
ル基を示す特許請求の範囲第６項記載の化合物。８５−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
ピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボ
ン酸、５−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソピ
ロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン
酸、５−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−４−オ
キソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カ
ルボン酸、５−ｎ−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カル
ボン酸、８−クロロ−５−ｎ−ブチル−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソピロロ〔１，２−ａ〕キノキサリ
ン−２−カルボン酸、または７，８−ジクロロ−５−ｎ−ブチル−４，５−
ジヒドロ−４−オキソピロロ〔１，２−ａ〕キノ
キサリン−２−カルボン酸のいずれかの式を有
する化合物またはその酸もしくは塩基との塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。９一般式〔式中、ＸおよびＹは同一でも異なつてもよ
く、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、直鎖も
しくは分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアル
キルもしくはアルコキシ基またはニトロ基を示
し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子１〜８個
を有するアルキル基、炭素原子３〜８個を有する
シクロアルキル基、炭素原子２〜６個を有するア
ルケニル基またはフエニル基を示し、そしてＲは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の炭
素原子１〜５個を有するアルキル基を示す〕の化合物およびその酸または塩基との塩を製造す
る方法であつて、式〔式中、Ｘ，Ｙ，およびＺは上で定義した通り
である〕の化合物を式 Hal−CH₂−COO−R₃ （）〔式中、Halは塩素または臭素原子を示し、R₃
は直鎖または分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有す
るアルキル基を示す〕の化合物と反応させて式〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，R₃およびHalは上で定義
した通りである〕の化合物を得、式の化合物を式 CH≡Ｃ−CO₂R′ 〔式中、R′は直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原
子１〜５個を有するアルキル基を示す〕の化合物と塩基性条件下で反応させて式_A 〔式中、Ｘ，Ｙ，ＺおよびR′は上で定義した
通りである〕の化合物を得、次いで必要に応じ式_Aを有する
この化合物を単離し、そして必要に応じこの化合
物を加水分解して式_B 〔式中、Ｘ，ＹおよびＺは上で定義した通りで
ある〕の化合物を得、次いで式においてＲが水素を示
す式の化合物であるこの化合物を単離するかま
たはこの化合物もしくはその反応性誘導体を式 HO−R′ （）〔式中、R′は上記で定義した通りである〕のアルコールと反応させて、式においてＲが水
素以外のものである化合物を得、必要に応じかく
得られた式の種々な生成物を塩となすことを特
徴とする式の化合物及びその塩の製造方法。１０一般式〔式中、ＸおよびＹは同一でも異なつてもよ
く、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、直鎖も
しくは分枝鎖状の炭素原子１〜５個を有するアル
キルもしくはアルコキシ基またはニトロ基を示
し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖状の炭素原子１〜８個
を有するアルキル基、炭素原子３〜８個を有する
シクロアルキル基、炭素原子２〜６個を有するア
ルケニル基またはフエニル基を示し、そしてＲは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖状の炭
素原子１〜５個を有するアルキル基を示す〕の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を必
要に応じ医薬担体または補形薬と一緒に含有する
抗アレルギー剤。