JPH0440347B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式
を有する新規な4−アリニノピリミジン誘導体お
よびその酸付加塩、その製法並びにそれらを有効
成分として含有する抗うつ剤に関するものであ
る。 上記式中、R1およびR2は低級アルキル基また
はR1とR2が一緒になつて形成する低級アルキレ
ン基を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
または2を示し、nが2である場合にはR4は同
一または異なつた上記の置換基を示すことができ
る。 前記一般式()において、好適にはR1およ
びR2はメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチルのような炭素数
1乃至4個を有する直鎖状若しくは分岐鎖状のア
ルキル基またはR1とR2が一緒になつて形成する
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレンのよ
うな炭素数3乃至4個を有するアルキレン基を示
し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチルのような炭素数1乃至4個を
有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシのような炭素
数1乃至4個を有うる直鎖状若しくは分岐鎖状の
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フツ素、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、ニトロ
基、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニルのような炭酸数1乃至3個を有す
るアルカンスルホニル基、シアノ基、カルボキシ
ル基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルのような炭素数2乃至4個を有する
アルコキシカルボニル基を示し、nは1または2
を示し、nが2である場合にはR4は同一または
異なつた上記の置換基を示すことができる。 前記一般式()における特に好適な化合物と
しては、R1がメチル基またはエチル基であり、
R2がメチル基であるかあるいはR1とR2が一緒に
なつて形成するトルメチレン基であり、R3が水
素原子であり、R4が水素原子あるいは4−位置
換のエチル基、イソプロピル基、トリフルオロメ
チル基、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子、ニトロ基、メタンスルホニル基、シアノ
基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基若し
くはエトキシカルボニル基または3,4−位ジ置
換の塩素原子である化合物をあげることができ
る。 また前記一般式()を有する化合物は必要に
応じて薬理上許容される塩にすることができる。
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸のような鋼酸の酸付加塩あるいはシユウ
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸の
ような有機酸の酸付加塩があげられる。 本発明者等は抗うつ剤の開発を目的としてピリ
ミジン誘導体の合成並びに薬理活性の研究を重ね
た結果、前記一般式()で表わされる4−アニ
リノピリミジン誘導体が優れた抗うつ作用を示
し、しかも毒性の低い医薬として有用な化合物で
あることを見い出して本発明を完成するに至つ
た。 本発明によつて得られる前記一般式()を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。 (1) 4−アニリノ−6,7−ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔d〕ピリミジン 塩酸塩 (2) 4−(4−ヨードアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン塩酸
塩 (3) 4−(4−クロロアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (4) 4−(4−エチルアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (5) 4−(4−ブロモアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (6) 4−(4−フロオロアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (7) −(4−トリフルオロメチルアニリノ)−6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリ
ミジン (8) 4−(4−クロロアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (9) 4−(エチルアニリノ)−5,6−ジメチルピ
リミジン (10) 4−(4−イソプロピルアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (11) 4−(4−トリフルオロメチルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (12) 4−(4−ブロモアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (13) 4−(4−ヨードアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (14) 4−(4−フルオロアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (15) 4−(3,4−ジクロロアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (16) 4−アニリノ−5−エチル−6−メチルピリ
ミジン (17) 4−(4−ブロモアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (18) 4−(4−クロロアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (19) 4−(4−エチルアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (20) 4−アニリノ5,6−ジメチルピリミジン塩
酸塩 (21) 4−(4−ニトロアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (22) 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (23) 4−(4−ニトロアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (24) 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (25) 4−(4−シアノアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (26) 4−(4−カルボキシアニリノ)−6,7−
ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジ
ン (27) 4−(4−メトキシカルボニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (28) 4−(4−エトキシカルボニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (29) 4−(4−シアノアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (30) 4−(4−カルボキシアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (31) 4−(4−メトキシカルボニルアリニノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (32) 4−(4−エトキシカルボニルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (33) 4−(4−ブロモアリニノ)−5,6−ジエ
チルピリミジン塩酸酸 (34) 4−(4−ブロモアニリノ)−5−n−ブチ
ル−6−メチルピリミジン (35) 4−(4−イソプロピルアニリノ)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミ
ジン 本発明による前記一般式()を有する新規化
合物は、一般式 を有するハロゲノピリミジン誘導体を一般式 を有するアニリン誘導体と加熱することによつて
製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3、R4およびnは前述し
たものと同意義を示し、Xは塩素、臭素、沃素の
ようなハロゲン原子を示す。 本反応を実施するにあたつて、反応はハロゲノ
ピリミジン誘導体()と少なくとも等モル量の
アニリン誘導体()とを混合して溶剤を添加す
ることなく直接加熱するかまたは溶剤を添加した
上で加熱することによつて、あるいは化合物
()を溶剤に溶かした溶液に少なくとも等モル
量のアニリン誘導体()を加えた後、加熱する
ことによつて行なわれる。反応に使用される溶剤
としては特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
本反応の加熱温度は特に限定はなく、無溶媒の場
合には100乃至200℃で、また溶剤を用いた場合に
は使用される溶剤の沸点付近に加熱還流するのが
好ましい。なお、反応を促進するために、塩酸、
硫酸などの鉱酸を触媒量添加することもできる。
反応時間は原料化合物の種類、反応温度などによ
つて異なるが、通常、溶融反応させる場合には数
分乃至数十分間位であり、溶剤を用いて加熱還流
する場合には数時間乃至24時間位である。上記の
反応条件においては、目的の前記一般式()を
有する化合物は、ハロゲン化水素酸塩の形で得ら
れるが、使用したアニリン誘導体()が脱酸剤
として作用した結果、遊離塩基の形で目的化合物
()が得られることもある。さらにまた、遊離
塩基の形で目的化合物()を得るために、本反
応を4−ハロゲノピリミジン化合物()を例え
ばトルエン、キシレン、メタジクロロベンゼンな
どの比較的高沸点を有する有機溶剤に溶解し、そ
の溶液に等モル量のアニリン化合物()と脱酸
剤として1.2倍モルのトリエチルアミンのような
塩基を加えて、使用した溶剤の沸点付近において
数時間乃至24時間加熱還流することによつて実施
することができる。 反応終了後、前記一般式()を有する目的化
合物は、常法に従つて反応混合物を処理すること
によつて得られる。例えば反応混合物を放冷後、
析出した結晶を取して適当な有機溶剤で再結晶
することによつて主としてハロゲン化水素酸塩の
形で得ることができ、また遊離塩基の形で得る場
合には反応混合物にカセイソーダ水溶液のような
塩基を加えて塩基性とした後、酢酸エチルのよう
な水と混和しない有機溶剤を用いて抽出し、有機
溶剤層を分取して乾燥し、溶剤を減圧留去して
後、残留物を適当な有機溶剤で再結晶することに
よつて得ることができる。 このようにして得られる前記一般式()を有
する目的化合物は、必要に応じて常法に従つてそ
の薬理上許容される酸付加塩に変換することがで
きる。 本発明の前記一般式()を有する4−アニリ
ノピリミジン誘導体は薬理試験および毒性試験に
よれば、優れた抗うつ作用を示し、しかも毒性の
低い化合物であるが、次にそれらの試験の結果を
例示する。
よびその酸付加塩、その製法並びにそれらを有効
成分として含有する抗うつ剤に関するものであ
る。 上記式中、R1およびR2は低級アルキル基また
はR1とR2が一緒になつて形成する低級アルキレ
ン基を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
または2を示し、nが2である場合にはR4は同
一または異なつた上記の置換基を示すことができ
る。 前記一般式()において、好適にはR1およ
びR2はメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチルのような炭素数
1乃至4個を有する直鎖状若しくは分岐鎖状のア
ルキル基またはR1とR2が一緒になつて形成する
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレンのよ
うな炭素数3乃至4個を有するアルキレン基を示
し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチルのような炭素数1乃至4個を
有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシのような炭素
数1乃至4個を有うる直鎖状若しくは分岐鎖状の
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フツ素、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、ニトロ
基、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニルのような炭酸数1乃至3個を有す
るアルカンスルホニル基、シアノ基、カルボキシ
ル基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルのような炭素数2乃至4個を有する
アルコキシカルボニル基を示し、nは1または2
を示し、nが2である場合にはR4は同一または
異なつた上記の置換基を示すことができる。 前記一般式()における特に好適な化合物と
しては、R1がメチル基またはエチル基であり、
R2がメチル基であるかあるいはR1とR2が一緒に
なつて形成するトルメチレン基であり、R3が水
素原子であり、R4が水素原子あるいは4−位置
換のエチル基、イソプロピル基、トリフルオロメ
チル基、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子、ニトロ基、メタンスルホニル基、シアノ
基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基若し
くはエトキシカルボニル基または3,4−位ジ置
換の塩素原子である化合物をあげることができ
る。 また前記一般式()を有する化合物は必要に
応じて薬理上許容される塩にすることができる。
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸のような鋼酸の酸付加塩あるいはシユウ
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸の
ような有機酸の酸付加塩があげられる。 本発明者等は抗うつ剤の開発を目的としてピリ
ミジン誘導体の合成並びに薬理活性の研究を重ね
た結果、前記一般式()で表わされる4−アニ
リノピリミジン誘導体が優れた抗うつ作用を示
し、しかも毒性の低い医薬として有用な化合物で
あることを見い出して本発明を完成するに至つ
た。 本発明によつて得られる前記一般式()を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。 (1) 4−アニリノ−6,7−ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔d〕ピリミジン 塩酸塩 (2) 4−(4−ヨードアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン塩酸
塩 (3) 4−(4−クロロアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (4) 4−(4−エチルアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (5) 4−(4−ブロモアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (6) 4−(4−フロオロアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (7) −(4−トリフルオロメチルアニリノ)−6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリ
ミジン (8) 4−(4−クロロアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (9) 4−(エチルアニリノ)−5,6−ジメチルピ
リミジン (10) 4−(4−イソプロピルアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (11) 4−(4−トリフルオロメチルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (12) 4−(4−ブロモアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (13) 4−(4−ヨードアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (14) 4−(4−フルオロアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (15) 4−(3,4−ジクロロアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (16) 4−アニリノ−5−エチル−6−メチルピリ
ミジン (17) 4−(4−ブロモアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (18) 4−(4−クロロアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (19) 4−(4−エチルアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (20) 4−アニリノ5,6−ジメチルピリミジン塩
酸塩 (21) 4−(4−ニトロアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (22) 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (23) 4−(4−ニトロアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (24) 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (25) 4−(4−シアノアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (26) 4−(4−カルボキシアニリノ)−6,7−
ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジ
ン (27) 4−(4−メトキシカルボニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (28) 4−(4−エトキシカルボニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (29) 4−(4−シアノアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (30) 4−(4−カルボキシアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (31) 4−(4−メトキシカルボニルアリニノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (32) 4−(4−エトキシカルボニルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (33) 4−(4−ブロモアリニノ)−5,6−ジエ
チルピリミジン塩酸酸 (34) 4−(4−ブロモアニリノ)−5−n−ブチ
ル−6−メチルピリミジン (35) 4−(4−イソプロピルアニリノ)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミ
ジン 本発明による前記一般式()を有する新規化
合物は、一般式 を有するハロゲノピリミジン誘導体を一般式 を有するアニリン誘導体と加熱することによつて
製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3、R4およびnは前述し
たものと同意義を示し、Xは塩素、臭素、沃素の
ようなハロゲン原子を示す。 本反応を実施するにあたつて、反応はハロゲノ
ピリミジン誘導体()と少なくとも等モル量の
アニリン誘導体()とを混合して溶剤を添加す
ることなく直接加熱するかまたは溶剤を添加した
上で加熱することによつて、あるいは化合物
()を溶剤に溶かした溶液に少なくとも等モル
量のアニリン誘導体()を加えた後、加熱する
ことによつて行なわれる。反応に使用される溶剤
としては特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
本反応の加熱温度は特に限定はなく、無溶媒の場
合には100乃至200℃で、また溶剤を用いた場合に
は使用される溶剤の沸点付近に加熱還流するのが
好ましい。なお、反応を促進するために、塩酸、
硫酸などの鉱酸を触媒量添加することもできる。
反応時間は原料化合物の種類、反応温度などによ
つて異なるが、通常、溶融反応させる場合には数
分乃至数十分間位であり、溶剤を用いて加熱還流
する場合には数時間乃至24時間位である。上記の
反応条件においては、目的の前記一般式()を
有する化合物は、ハロゲン化水素酸塩の形で得ら
れるが、使用したアニリン誘導体()が脱酸剤
として作用した結果、遊離塩基の形で目的化合物
()が得られることもある。さらにまた、遊離
塩基の形で目的化合物()を得るために、本反
応を4−ハロゲノピリミジン化合物()を例え
ばトルエン、キシレン、メタジクロロベンゼンな
どの比較的高沸点を有する有機溶剤に溶解し、そ
の溶液に等モル量のアニリン化合物()と脱酸
剤として1.2倍モルのトリエチルアミンのような
塩基を加えて、使用した溶剤の沸点付近において
数時間乃至24時間加熱還流することによつて実施
することができる。 反応終了後、前記一般式()を有する目的化
合物は、常法に従つて反応混合物を処理すること
によつて得られる。例えば反応混合物を放冷後、
析出した結晶を取して適当な有機溶剤で再結晶
することによつて主としてハロゲン化水素酸塩の
形で得ることができ、また遊離塩基の形で得る場
合には反応混合物にカセイソーダ水溶液のような
塩基を加えて塩基性とした後、酢酸エチルのよう
な水と混和しない有機溶剤を用いて抽出し、有機
溶剤層を分取して乾燥し、溶剤を減圧留去して
後、残留物を適当な有機溶剤で再結晶することに
よつて得ることができる。 このようにして得られる前記一般式()を有
する目的化合物は、必要に応じて常法に従つてそ
の薬理上許容される酸付加塩に変換することがで
きる。 本発明の前記一般式()を有する4−アニリ
ノピリミジン誘導体は薬理試験および毒性試験に
よれば、優れた抗うつ作用を示し、しかも毒性の
低い化合物であるが、次にそれらの試験の結果を
例示する。
【表】
【表】
【表】
なお、薬理試験は以下に示す方法によつて行な
つた。 (1) 抗レセルピン作用試験 実験動物は、体重23〜25gのddY系雄性マウ
ス1群3匹として使用した。被検薬物は、0.3
%カルボキシメチル−セルロースを含有する生
理食塩水に溶解または懸濁した。抗レセルピン
作用試験は、Rubinら〔J.Pharmacol.Exptl.
Therap.,120,125(1957)〕の方法を1部修飾
した方法によつた。すなわち、レセルピン2
mg/Kgマウスに皮下注射し、直後に被検薬物を
経口投与し、その後、90分、120分、180分に眼
瞼下垂に対する抑制作用を下記のように評価し
た。レセルピン単独および被検薬物併用投与の
マウスの眼瞼下垂の強さに応じて0〜3点(0
点=完全開眼、1点=約1/3閉眼、2点=約2/3
閉眼、3点=完全閉眼)を与え、各観察時間に
おける採点の総計を求め、次式により抑制率を
計算した。 レセルピン単独投与時の採点−被検
薬物併用時の採点/レセルピン単独投与時の採点×100 (2) d−アンフエタミン増強作用試験 実験動物は、体重250〜300gのWistar系雄
性ラツトを1群4匹として使用した。被検薬物
は、0.3%カルボキシメチル−セルロースを含
有する生理食塩水に溶解または懸濁した。d−
アンフエタミン増強試験は、Costallら〔Eur.J.
Pharmacol.18、95(1972)〕の方法を1部修飾
した方法によつた。すなわち、ラツトは1匹ず
つ観察箱に入れ、被検薬物を経口投与し、その
60分後にd−硫酸アンフエタミン2.5mg/Kgを
皮下注射した。その後、30分、60分、90分、
120分、150分、180分、240分に、下記のごとく
評価した。d−硫酸アンフエタミン単独および
被検薬物併用投与のラツトの運動増加の強さに
応じて、0〜5点(0点=静居状態、1点=少
し動く状態、2点=動き廻る状態、3点=臭を
かぐ行動出現、4点=なめる行動出現、5点=
噛みつく行動出現)を与え、各観察時間の採点
を総計を求め、次式により増加率を計算した。 (被検薬物とd−アンフエタミン併
用投与時の採点/d−アンフエタミン単独投与時の採点
×100)−100 (3) 急性毒性試験 実験動物は体重21〜25gのddY系雄性マウス
を使用し、薬物を経口投与後、7日間観察し
た。
つた。 (1) 抗レセルピン作用試験 実験動物は、体重23〜25gのddY系雄性マウ
ス1群3匹として使用した。被検薬物は、0.3
%カルボキシメチル−セルロースを含有する生
理食塩水に溶解または懸濁した。抗レセルピン
作用試験は、Rubinら〔J.Pharmacol.Exptl.
Therap.,120,125(1957)〕の方法を1部修飾
した方法によつた。すなわち、レセルピン2
mg/Kgマウスに皮下注射し、直後に被検薬物を
経口投与し、その後、90分、120分、180分に眼
瞼下垂に対する抑制作用を下記のように評価し
た。レセルピン単独および被検薬物併用投与の
マウスの眼瞼下垂の強さに応じて0〜3点(0
点=完全開眼、1点=約1/3閉眼、2点=約2/3
閉眼、3点=完全閉眼)を与え、各観察時間に
おける採点の総計を求め、次式により抑制率を
計算した。 レセルピン単独投与時の採点−被検
薬物併用時の採点/レセルピン単独投与時の採点×100 (2) d−アンフエタミン増強作用試験 実験動物は、体重250〜300gのWistar系雄
性ラツトを1群4匹として使用した。被検薬物
は、0.3%カルボキシメチル−セルロースを含
有する生理食塩水に溶解または懸濁した。d−
アンフエタミン増強試験は、Costallら〔Eur.J.
Pharmacol.18、95(1972)〕の方法を1部修飾
した方法によつた。すなわち、ラツトは1匹ず
つ観察箱に入れ、被検薬物を経口投与し、その
60分後にd−硫酸アンフエタミン2.5mg/Kgを
皮下注射した。その後、30分、60分、90分、
120分、150分、180分、240分に、下記のごとく
評価した。d−硫酸アンフエタミン単独および
被検薬物併用投与のラツトの運動増加の強さに
応じて、0〜5点(0点=静居状態、1点=少
し動く状態、2点=動き廻る状態、3点=臭を
かぐ行動出現、4点=なめる行動出現、5点=
噛みつく行動出現)を与え、各観察時間の採点
を総計を求め、次式により増加率を計算した。 (被検薬物とd−アンフエタミン併
用投与時の採点/d−アンフエタミン単独投与時の採点
×100)−100 (3) 急性毒性試験 実験動物は体重21〜25gのddY系雄性マウス
を使用し、薬物を経口投与後、7日間観察し
た。
【表】
上記の薬理試験の結果からも明らかなように
前記一般式()を有する化合物及びその薬理
上許容される塩は抗うつ剤として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口
投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、坐剤な
どによる非経口投与性があげられる。これらの
各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬に
溶解補助剤、懸濁化剤、賊形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味剤など製剤技術分野において
通常使用し得る既知の補助剤を用いて製造化す
ることができる。その使用量は症状、年令、体
重等および使用経路、使用回数によつて異なる
が、通常は成人に対して1日約20mg乃至500mg
であり、1回または数回に分けて投与すること
ができる。 次に実施例および製剤例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 1 4−アニリノ−6,7−ジヒドロ−5H−シク
ロペンタ〔d〕塩硫酸 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔d〕ピリミジン3.1g(0.02モル)にア
ニリン4.7g(0.05モル)をエタノール約10mlを
加え、100℃で約10分加熱すると、反応混合物は
一たん溶解し、まもなく結晶が析出する。さらに
5分間加熱を続けたのち、放冷して結晶を集す
る。結晶をエタノールから再結晶すると、融点
220(分解)を有する黄色針状結晶として目的化合
物2.9g(収率、59%)が得られた。 元素分析値 C13H14N3Clとして 計算値 C,63.03;H,5.70;N,16.96 実測値 C,63.30;H,5.80;N,16.85 実施例 2 4−(4−クロロアニリノ)−6,7−ジヒドロ
−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔d〕ピリミジン3.1g(0.02モル)にp
−クロロアニリン5.1g(0.04モル)とエタノー
ル約10mlを加え、130℃で5ないし10分間加熱す
ると、反応混合物は一たん溶解し、放冷すると目
的物の塩酸塩が析出する。これに2規定カセイソ
ーダ水溶液50mlを加え、撹拌すると油状物が析出
する。酢酸エチル200〜300mlを加えて、油状物を
抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥
する。溶媒を減圧下留去し得られた結晶をエタノ
ール・水(4:1)から再結晶すると、融点204
〜206℃を有する無色針状結晶として、目的化合
物3.4g(収率、69%)が得られた。 元素分析値 C13H12N3Clとして 計算値 C,63.55;H,4.92;N,17.10 実測値 C,63.50;H,4.90;N,17.10 実施例2に準じて反応を行なつて表4に示す化
合物が得られる。
前記一般式()を有する化合物及びその薬理
上許容される塩は抗うつ剤として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口
投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、坐剤な
どによる非経口投与性があげられる。これらの
各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬に
溶解補助剤、懸濁化剤、賊形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味剤など製剤技術分野において
通常使用し得る既知の補助剤を用いて製造化す
ることができる。その使用量は症状、年令、体
重等および使用経路、使用回数によつて異なる
が、通常は成人に対して1日約20mg乃至500mg
であり、1回または数回に分けて投与すること
ができる。 次に実施例および製剤例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 1 4−アニリノ−6,7−ジヒドロ−5H−シク
ロペンタ〔d〕塩硫酸 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔d〕ピリミジン3.1g(0.02モル)にア
ニリン4.7g(0.05モル)をエタノール約10mlを
加え、100℃で約10分加熱すると、反応混合物は
一たん溶解し、まもなく結晶が析出する。さらに
5分間加熱を続けたのち、放冷して結晶を集す
る。結晶をエタノールから再結晶すると、融点
220(分解)を有する黄色針状結晶として目的化合
物2.9g(収率、59%)が得られた。 元素分析値 C13H14N3Clとして 計算値 C,63.03;H,5.70;N,16.96 実測値 C,63.30;H,5.80;N,16.85 実施例 2 4−(4−クロロアニリノ)−6,7−ジヒドロ
−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔d〕ピリミジン3.1g(0.02モル)にp
−クロロアニリン5.1g(0.04モル)とエタノー
ル約10mlを加え、130℃で5ないし10分間加熱す
ると、反応混合物は一たん溶解し、放冷すると目
的物の塩酸塩が析出する。これに2規定カセイソ
ーダ水溶液50mlを加え、撹拌すると油状物が析出
する。酢酸エチル200〜300mlを加えて、油状物を
抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥
する。溶媒を減圧下留去し得られた結晶をエタノ
ール・水(4:1)から再結晶すると、融点204
〜206℃を有する無色針状結晶として、目的化合
物3.4g(収率、69%)が得られた。 元素分析値 C13H12N3Clとして 計算値 C,63.55;H,4.92;N,17.10 実測値 C,63.50;H,4.90;N,17.10 実施例2に準じて反応を行なつて表4に示す化
合物が得られる。
【表】
実施例 3
4−(4−クロロアニリノ)−5,6−ジメチル
ピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にP−クロロアニリン3.8g(0.03
モル)とエタノール約10mlを加え、130℃で約3
分加熱すると、反応混合物は一たん溶解し、放冷
すると目的物の塩酸塩が析出する。この結晶をよ
く粉砕して希カセイソーダ水溶液にて、アルカリ
性とし不溶の部分を集して、水洗後乾燥する。
得られた結晶をベンゼンから再結晶すると、融点
170〜173℃を有する無色針状結晶として目的化合
物4.2g(収率、60%)が得られた。 元素分析値 C12H12N3Cl 計測値 C,61.67;H,5.14;N,17.98 実測値 C,61.50;H,5.40;N,18.10 実施例 4 4−(4−エチルアニリノ)−5,6−ジメチル
ピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にp−エチルアニリン3.6g(0.03
モル)を加え、150℃で約3分加熱すると反応混
合物は一たん溶解し、放冷するとまもなく結晶が
析出する。これに希カセイソーダ水溶液50mlを加
えアルカリ性とし、不溶物を酢酸エチル約100%
mlで抽出する。水および食塩飽和水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下酢酸エチ
ルを留去すると結晶が得られる。これをベンゼン
から再結晶すると、融点97〜98℃を有する無色針
状結晶として目的化合物4.8g(収率、71%)が
得られた。 元素分析値 C14H17N3として 計算値 C,74.01;H,7.48;N,18.50 実測値 C,74.10;H,7.50;N,18.10 実施例 5 4−(4−イソプロピルアニリノ)−5,6−ジ
メチルピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン3.6
g(0.025モル)にp−イソプロピルアニリン3.4
g(0.025モル)を加え、100〜150℃に約3分間
加熱すると反応混合物は一たん溶解し、まもなく
結晶が析出する。これに希カセイソーダ水溶液50
mlを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水及び食塩飽和水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを
留去すると結晶が得られる。これをベンゼン・ヘ
キサン(3:1)から再結晶すると、融点132〜
133℃を有する無色綿毛状の結晶として目的化合
物1.4g(23%)が得られた。 元素分析値 C15H19N3として 計算値 C,74.69;H,7.88;N,17.43 実測値 C,75.00;H,7.90;N・17.70 実施例 6 4−(4−トリフルオロメチルアリニノ)−5,
6−ジメチルピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にp−アミノベンゾトリフルオラ
イド4.8g(0.03モル)を加え、100〜150℃に約
3分間加熱すると反応混合物は一たん溶解しまも
なく結晶が析出する。これに希カセイソーダ水溶
液50mlを加えて、アルカリ性とし不溶の部分を
集して水洗後、得られた結晶をエタノール・水
(7:3)から再結晶すると、融点137〜139℃を
有する淡褐色粉末状結晶として目的化合物1.2g
(収率、24%)が得られた。 元素分析値 C13H12N3F3として 計算値 C,58.42;H,4.53;N,15.72 実測値 C,58.51;H,4.40;N,15.64 実施例3、4、5および6に準じて反応を行な
つて表5に示す化合物が得られる。
ピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にP−クロロアニリン3.8g(0.03
モル)とエタノール約10mlを加え、130℃で約3
分加熱すると、反応混合物は一たん溶解し、放冷
すると目的物の塩酸塩が析出する。この結晶をよ
く粉砕して希カセイソーダ水溶液にて、アルカリ
性とし不溶の部分を集して、水洗後乾燥する。
得られた結晶をベンゼンから再結晶すると、融点
170〜173℃を有する無色針状結晶として目的化合
物4.2g(収率、60%)が得られた。 元素分析値 C12H12N3Cl 計測値 C,61.67;H,5.14;N,17.98 実測値 C,61.50;H,5.40;N,18.10 実施例 4 4−(4−エチルアニリノ)−5,6−ジメチル
ピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にp−エチルアニリン3.6g(0.03
モル)を加え、150℃で約3分加熱すると反応混
合物は一たん溶解し、放冷するとまもなく結晶が
析出する。これに希カセイソーダ水溶液50mlを加
えアルカリ性とし、不溶物を酢酸エチル約100%
mlで抽出する。水および食塩飽和水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下酢酸エチ
ルを留去すると結晶が得られる。これをベンゼン
から再結晶すると、融点97〜98℃を有する無色針
状結晶として目的化合物4.8g(収率、71%)が
得られた。 元素分析値 C14H17N3として 計算値 C,74.01;H,7.48;N,18.50 実測値 C,74.10;H,7.50;N,18.10 実施例 5 4−(4−イソプロピルアニリノ)−5,6−ジ
メチルピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン3.6
g(0.025モル)にp−イソプロピルアニリン3.4
g(0.025モル)を加え、100〜150℃に約3分間
加熱すると反応混合物は一たん溶解し、まもなく
結晶が析出する。これに希カセイソーダ水溶液50
mlを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水及び食塩飽和水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを
留去すると結晶が得られる。これをベンゼン・ヘ
キサン(3:1)から再結晶すると、融点132〜
133℃を有する無色綿毛状の結晶として目的化合
物1.4g(23%)が得られた。 元素分析値 C15H19N3として 計算値 C,74.69;H,7.88;N,17.43 実測値 C,75.00;H,7.90;N・17.70 実施例 6 4−(4−トリフルオロメチルアリニノ)−5,
6−ジメチルピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にp−アミノベンゾトリフルオラ
イド4.8g(0.03モル)を加え、100〜150℃に約
3分間加熱すると反応混合物は一たん溶解しまも
なく結晶が析出する。これに希カセイソーダ水溶
液50mlを加えて、アルカリ性とし不溶の部分を
集して水洗後、得られた結晶をエタノール・水
(7:3)から再結晶すると、融点137〜139℃を
有する淡褐色粉末状結晶として目的化合物1.2g
(収率、24%)が得られた。 元素分析値 C13H12N3F3として 計算値 C,58.42;H,4.53;N,15.72 実測値 C,58.51;H,4.40;N,15.64 実施例3、4、5および6に準じて反応を行な
つて表5に示す化合物が得られる。
【表】
【表】
実施例 7
4−アニリノ−5,6−ジメチルピリミジン塩
酸塩 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にアニリン2.8g(0.03モル)を加
え100〜150℃に約3分間加熱すると反応混合物は
一たん溶解し、まもなく結晶が析出する。この結
晶を集してエタノールから再結晶すると、融点
243〜245℃を有する無色粉状結晶として目的化合
物3.2g(収率40%)が得られた。 元素分析値 C12H14N3Clとして 計算値 C,61.16;H,5.94;N,17.83 実測値 C,61.40;H,6.00;N,18.00 実施例7に準じて反応を行なつて、表6に示す
化合物が得られる。
酸塩 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にアニリン2.8g(0.03モル)を加
え100〜150℃に約3分間加熱すると反応混合物は
一たん溶解し、まもなく結晶が析出する。この結
晶を集してエタノールから再結晶すると、融点
243〜245℃を有する無色粉状結晶として目的化合
物3.2g(収率40%)が得られた。 元素分析値 C12H14N3Clとして 計算値 C,61.16;H,5.94;N,17.83 実測値 C,61.40;H,6.00;N,18.00 実施例7に準じて反応を行なつて、表6に示す
化合物が得られる。
【表】
実施例 8
4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミ
ジン塩酸塩 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ[d]ピリミジン3.1g(0.02モル)に4
−メタンスルホニルアニリン3.4g(0.02モル)
とエタノール10mlを加え、130℃で約10分間加熱
すると、反応混合物は一旦溶解し、まもなく結晶
が析出する。これに1規定水酸化ナトリウム50ml
を加え、酢酸エチル300mlで抽出した。酢酸エチ
ル層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶をジオ
キサンから再結晶すると、融点242−244℃を有す
る淡褐色粒状物として目的化合物2.5g(43%)
が得られた。 元素分析値:C14H16O2SCIとして 炭素 水素 窒素 計算値: 57.24 5.49 14.30 実測値: 57.23 5.34 13.95 実施例 9 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−5,6
−ジメチルピリミジン 実施例8において、4−クロロ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジンの代
わりに4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン
2.85g(0.02モル)を用いて同様の反応を行つ
た。 エタノールから再結晶すると、融点231−232℃
を有する黄色粉末として目的化合物2.5g(45%)
が得られた。 元素分析値:C13H15N3O2Sとして 炭素 水素 窒素 計算値: 56.32 5.42 15.16 実測値: 56.42 5.39 13.95 製剤例 1 (カプセル剤) 4−(4−ブロモアニリノ)−5,6−ジメチルピ
リミジン〔化合物(12)〕 25.0mg 乳 糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末280mgを3号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。 製剤例 2 (錠剤) 4−(4−ブロモアニリノ)−6,7−ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン〔化合物(5)〕
10.0mg 乳 糖 83.3mg トウモコロシ澱粉 25.0mg HPC(非本曹達製品) 1.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計 120mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、1錠
120mgの錠剤とした。
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミ
ジン塩酸塩 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ[d]ピリミジン3.1g(0.02モル)に4
−メタンスルホニルアニリン3.4g(0.02モル)
とエタノール10mlを加え、130℃で約10分間加熱
すると、反応混合物は一旦溶解し、まもなく結晶
が析出する。これに1規定水酸化ナトリウム50ml
を加え、酢酸エチル300mlで抽出した。酢酸エチ
ル層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶をジオ
キサンから再結晶すると、融点242−244℃を有す
る淡褐色粒状物として目的化合物2.5g(43%)
が得られた。 元素分析値:C14H16O2SCIとして 炭素 水素 窒素 計算値: 57.24 5.49 14.30 実測値: 57.23 5.34 13.95 実施例 9 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−5,6
−ジメチルピリミジン 実施例8において、4−クロロ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジンの代
わりに4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン
2.85g(0.02モル)を用いて同様の反応を行つ
た。 エタノールから再結晶すると、融点231−232℃
を有する黄色粉末として目的化合物2.5g(45%)
が得られた。 元素分析値:C13H15N3O2Sとして 炭素 水素 窒素 計算値: 56.32 5.42 15.16 実測値: 56.42 5.39 13.95 製剤例 1 (カプセル剤) 4−(4−ブロモアニリノ)−5,6−ジメチルピ
リミジン〔化合物(12)〕 25.0mg 乳 糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末280mgを3号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。 製剤例 2 (錠剤) 4−(4−ブロモアニリノ)−6,7−ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン〔化合物(5)〕
10.0mg 乳 糖 83.3mg トウモコロシ澱粉 25.0mg HPC(非本曹達製品) 1.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計 120mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、1錠
120mgの錠剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1およびR2は低級アルキル基またはR1
とR2が一緒になつて形成する低級アルキレン基
を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
または2を示し、nが2である場合にはR4は同
一または異なつた上記の置換基を示す。)を有す
る4−アニリノピリミジン誘導体およびその薬理
上許容される酸付加塩。 2 一般式 (式中、R1およびR2は低級アルキル基またはR1
とR2が一緒になつて形成する低級アルキレン基
を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
または2を示し、nが2である場合にはR4は同
一または異なつた上記の置換基を示す。)を有す
る4−アニリノピリミジン誘導体及びその薬理上
許容される酸付加塩を有効成分として含有する抗
うつ剤。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56086555A JPS57203072A (en) | 1981-06-05 | 1981-06-05 | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
PH27381A PH20130A (en) | 1981-06-05 | 1982-05-31 | Pyrimidine derivatives,a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them |
US06/384,416 US4450162A (en) | 1981-06-05 | 1982-06-02 | Pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition containing them |
DE8282302870T DE3263653D1 (en) | 1981-06-05 | 1982-06-03 | Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them |
EP82302870A EP0067630B1 (en) | 1981-06-05 | 1982-06-03 | Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them |
ZA823917A ZA823917B (en) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them |
KR8202513A KR880002234B1 (ko) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | 4-아닐리노피리미딘 유도체의 제조방법 |
CA000404529A CA1169861A (en) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them |
ES512880A ES512880A0 (es) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | Un procedimiento para la preparacion de derivados de 4-anilino-pirimidina. |
FI821990A FI77454C (fi) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56086555A JPS57203072A (en) | 1981-06-05 | 1981-06-05 | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57203072A JPS57203072A (en) | 1982-12-13 |
JPH0440347B2 true JPH0440347B2 (ja) | 1992-07-02 |
Family
ID=13890246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56086555A Granted JPS57203072A (en) | 1981-06-05 | 1981-06-05 | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4450162A (ja) |
EP (1) | EP0067630B1 (ja) |
JP (1) | JPS57203072A (ja) |
KR (1) | KR880002234B1 (ja) |
CA (1) | CA1169861A (ja) |
DE (1) | DE3263653D1 (ja) |
ES (1) | ES512880A0 (ja) |
FI (1) | FI77454C (ja) |
PH (1) | PH20130A (ja) |
ZA (1) | ZA823917B (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK130584A (da) * | 1983-04-08 | 1984-10-09 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider |
PH21918A (en) * | 1983-07-25 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-5-aminopyrimidine derivatives,the preparation and use thereof |
GR80171B (en) * | 1983-08-29 | 1985-01-02 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
US4749704A (en) * | 1985-03-07 | 1988-06-07 | Sankyo Company Limited | Cyclopenta[d]pyrimidine derivatives and use as antidepressants |
DE3618353A1 (de) * | 1986-05-31 | 1987-12-03 | Hoechst Ag | Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen |
US5037980A (en) * | 1988-04-18 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines |
GR900100380A (el) * | 1989-05-20 | 1991-10-10 | Fisons Plc | Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης. |
US5234936A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists |
KR100262254B1 (ko) * | 1992-10-05 | 2000-07-15 | 나카히로 마오미 | 피리미딘 화합물 |
ES2361146T3 (es) * | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
ATE232521T1 (de) * | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
IL148801A0 (en) * | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
EP1656354B1 (en) * | 2003-08-12 | 2007-09-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists |
US8153630B2 (en) | 2004-11-17 | 2012-04-10 | Miikana Therapeutics, Inc. | Kinase inhibitors |
KR101487027B1 (ko) * | 2005-09-30 | 2015-01-28 | 미카나 테라퓨틱스, 인크. | 치환된 피라졸 화합물 |
EP2166849A4 (en) * | 2007-06-11 | 2010-09-15 | Miikana Therapeutics Inc | SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS |
US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
EP3125897A4 (en) * | 2014-04-03 | 2017-11-15 | Duquesne University of the Holy Spirit | Substituted cyclopenta pyrimidine bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
WO2016168637A2 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Cyclopenta[d]pyrimidines and substituted cyclopenta[d]pyrimidines as antitubulin and microtubule targeting agents, monocyclic pyrimidines as tubulin inhibitors, and pyrrolopyrimidines as targeted antifolates and tubulin and multiple receptor tyrosine kinase inhibition and antitumor agents |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4955616A (ja) * | 1972-06-28 | 1974-05-30 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2719846A (en) * | 1954-05-06 | 1955-10-04 | Searle & Co | 4[n-(beta-diethylaminoethyl) anilino]-pyrimidine and acid addition salts thereof |
US3321478A (en) * | 1963-09-20 | 1967-05-23 | American Cyanamid Co | Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine |
CH593266A5 (ja) * | 1973-09-20 | 1977-11-30 | Delalande Sa | |
DE2626495A1 (de) * | 1976-06-12 | 1977-12-29 | Bayer Ag | Quartaere reaktivverbindungen |
-
1981
- 1981-06-05 JP JP56086555A patent/JPS57203072A/ja active Granted
-
1982
- 1982-05-31 PH PH27381A patent/PH20130A/en unknown
- 1982-06-02 US US06/384,416 patent/US4450162A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1982-06-04 KR KR8202513A patent/KR880002234B1/ko active
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- 1982-06-04 ZA ZA823917A patent/ZA823917B/xx unknown
- 1982-06-04 FI FI821990A patent/FI77454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 ES ES512880A patent/ES512880A0/es active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4955616A (ja) * | 1972-06-28 | 1974-05-30 |
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FI821990A0 (fi) | 1982-06-04 |
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