JPH0440347B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0440347B2
JPH0440347B2 JP56086555A JP8655581A JPH0440347B2 JP H0440347 B2 JPH0440347 B2 JP H0440347B2 JP 56086555 A JP56086555 A JP 56086555A JP 8655581 A JP8655581 A JP 8655581A JP H0440347 B2 JPH0440347 B2 JP H0440347B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
dimethylpyrimidine
crystals
cyclopenta
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP56086555A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS57203072A (en
Inventor
Toshiharu Kamioka
Isao Nakayama
Takeo Pponda
Takashi Furubayashi
Tokio Obata
Katsutoshi Fujii
Mikio Kojima
Juji Akyoshi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Ube Corp
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd, Ube Industries Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP56086555A priority Critical patent/JPS57203072A/ja
Priority to PH27381A priority patent/PH20130A/en
Priority to US06/384,416 priority patent/US4450162A/en
Priority to DE8282302870T priority patent/DE3263653D1/de
Priority to EP82302870A priority patent/EP0067630B1/en
Priority to ZA823917A priority patent/ZA823917B/xx
Priority to KR8202513A priority patent/KR880002234B1/ko
Priority to CA000404529A priority patent/CA1169861A/en
Priority to ES512880A priority patent/ES512880A0/es
Priority to FI821990A priority patent/FI77454C/fi
Publication of JPS57203072A publication Critical patent/JPS57203072A/ja
Publication of JPH0440347B2 publication Critical patent/JPH0440347B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 を有する新規な4−アリニノピリミジン誘導体お
よびその酸付加塩、その製法並びにそれらを有効
成分として含有する抗うつ剤に関するものであ
る。 上記式中、R1およびR2は低級アルキル基また
はR1とR2が一緒になつて形成する低級アルキレ
ン基を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
または2を示し、nが2である場合にはR4は同
一または異なつた上記の置換基を示すことができ
る。 前記一般式()において、好適にはR1およ
びR2はメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチルのような炭素数
1乃至4個を有する直鎖状若しくは分岐鎖状のア
ルキル基またはR1とR2が一緒になつて形成する
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレンのよ
うな炭素数3乃至4個を有するアルキレン基を示
し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチルのような炭素数1乃至4個を
有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシのような炭素
数1乃至4個を有うる直鎖状若しくは分岐鎖状の
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フツ素、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、ニトロ
基、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニルのような炭酸数1乃至3個を有す
るアルカンスルホニル基、シアノ基、カルボキシ
ル基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルのような炭素数2乃至4個を有する
アルコキシカルボニル基を示し、nは1または2
を示し、nが2である場合にはR4は同一または
異なつた上記の置換基を示すことができる。 前記一般式()における特に好適な化合物と
しては、R1がメチル基またはエチル基であり、
R2がメチル基であるかあるいはR1とR2が一緒に
なつて形成するトルメチレン基であり、R3が水
素原子であり、R4が水素原子あるいは4−位置
換のエチル基、イソプロピル基、トリフルオロメ
チル基、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子、ニトロ基、メタンスルホニル基、シアノ
基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基若し
くはエトキシカルボニル基または3,4−位ジ置
換の塩素原子である化合物をあげることができ
る。 また前記一般式()を有する化合物は必要に
応じて薬理上許容される塩にすることができる。
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸のような鋼酸の酸付加塩あるいはシユウ
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸の
ような有機酸の酸付加塩があげられる。 本発明者等は抗うつ剤の開発を目的としてピリ
ミジン誘導体の合成並びに薬理活性の研究を重ね
た結果、前記一般式()で表わされる4−アニ
リノピリミジン誘導体が優れた抗うつ作用を示
し、しかも毒性の低い医薬として有用な化合物で
あることを見い出して本発明を完成するに至つ
た。 本発明によつて得られる前記一般式()を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。 (1) 4−アニリノ−6,7−ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔d〕ピリミジン 塩酸塩 (2) 4−(4−ヨードアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン塩酸
塩 (3) 4−(4−クロロアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (4) 4−(4−エチルアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (5) 4−(4−ブロモアニリノ)−6,7−ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (6) 4−(4−フロオロアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (7) −(4−トリフルオロメチルアニリノ)−6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリ
ミジン (8) 4−(4−クロロアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (9) 4−(エチルアニリノ)−5,6−ジメチルピ
リミジン (10) 4−(4−イソプロピルアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (11) 4−(4−トリフルオロメチルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (12) 4−(4−ブロモアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (13) 4−(4−ヨードアニリノ)−5,6−ジメチ
ルピリミジン (14) 4−(4−フルオロアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (15) 4−(3,4−ジクロロアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (16) 4−アニリノ−5−エチル−6−メチルピリ
ミジン (17) 4−(4−ブロモアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (18) 4−(4−クロロアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (19) 4−(4−エチルアニリノ)−5−エチル−6
−メチルピリミジン (20) 4−アニリノ5,6−ジメチルピリミジン塩
酸塩 (21) 4−(4−ニトロアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (22) 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (23) 4−(4−ニトロアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (24) 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (25) 4−(4−シアノアニリノ)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン (26) 4−(4−カルボキシアニリノ)−6,7−
ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジ
ン (27) 4−(4−メトキシカルボニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (28) 4−(4−エトキシカルボニルアニリノ)−
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕
ピリミジン (29) 4−(4−シアノアニリノ)−5,6−ジメ
チルピリミジン (30) 4−(4−カルボキシアニリノ)−5,6−
ジメチルピリミジン (31) 4−(4−メトキシカルボニルアリニノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (32) 4−(4−エトキシカルボニルアニリノ)−
5,6−ジメチルピリミジン (33) 4−(4−ブロモアリニノ)−5,6−ジエ
チルピリミジン塩酸酸 (34) 4−(4−ブロモアニリノ)−5−n−ブチ
ル−6−メチルピリミジン (35) 4−(4−イソプロピルアニリノ)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミ
ジン 本発明による前記一般式()を有する新規化
合物は、一般式 を有するハロゲノピリミジン誘導体を一般式 を有するアニリン誘導体と加熱することによつて
製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3、R4およびnは前述し
たものと同意義を示し、Xは塩素、臭素、沃素の
ようなハロゲン原子を示す。 本反応を実施するにあたつて、反応はハロゲノ
ピリミジン誘導体()と少なくとも等モル量の
アニリン誘導体()とを混合して溶剤を添加す
ることなく直接加熱するかまたは溶剤を添加した
上で加熱することによつて、あるいは化合物
()を溶剤に溶かした溶液に少なくとも等モル
量のアニリン誘導体()を加えた後、加熱する
ことによつて行なわれる。反応に使用される溶剤
としては特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
本反応の加熱温度は特に限定はなく、無溶媒の場
合には100乃至200℃で、また溶剤を用いた場合に
は使用される溶剤の沸点付近に加熱還流するのが
好ましい。なお、反応を促進するために、塩酸、
硫酸などの鉱酸を触媒量添加することもできる。
反応時間は原料化合物の種類、反応温度などによ
つて異なるが、通常、溶融反応させる場合には数
分乃至数十分間位であり、溶剤を用いて加熱還流
する場合には数時間乃至24時間位である。上記の
反応条件においては、目的の前記一般式()を
有する化合物は、ハロゲン化水素酸塩の形で得ら
れるが、使用したアニリン誘導体()が脱酸剤
として作用した結果、遊離塩基の形で目的化合物
()が得られることもある。さらにまた、遊離
塩基の形で目的化合物()を得るために、本反
応を4−ハロゲノピリミジン化合物()を例え
ばトルエン、キシレン、メタジクロロベンゼンな
どの比較的高沸点を有する有機溶剤に溶解し、そ
の溶液に等モル量のアニリン化合物()と脱酸
剤として1.2倍モルのトリエチルアミンのような
塩基を加えて、使用した溶剤の沸点付近において
数時間乃至24時間加熱還流することによつて実施
することができる。 反応終了後、前記一般式()を有する目的化
合物は、常法に従つて反応混合物を処理すること
によつて得られる。例えば反応混合物を放冷後、
析出した結晶を取して適当な有機溶剤で再結晶
することによつて主としてハロゲン化水素酸塩の
形で得ることができ、また遊離塩基の形で得る場
合には反応混合物にカセイソーダ水溶液のような
塩基を加えて塩基性とした後、酢酸エチルのよう
な水と混和しない有機溶剤を用いて抽出し、有機
溶剤層を分取して乾燥し、溶剤を減圧留去して
後、残留物を適当な有機溶剤で再結晶することに
よつて得ることができる。 このようにして得られる前記一般式()を有
する目的化合物は、必要に応じて常法に従つてそ
の薬理上許容される酸付加塩に変換することがで
きる。 本発明の前記一般式()を有する4−アニリ
ノピリミジン誘導体は薬理試験および毒性試験に
よれば、優れた抗うつ作用を示し、しかも毒性の
低い化合物であるが、次にそれらの試験の結果を
例示する。
【表】
【表】
【表】 なお、薬理試験は以下に示す方法によつて行な
つた。 (1) 抗レセルピン作用試験 実験動物は、体重23〜25gのddY系雄性マウ
ス1群3匹として使用した。被検薬物は、0.3
%カルボキシメチル−セルロースを含有する生
理食塩水に溶解または懸濁した。抗レセルピン
作用試験は、Rubinら〔J.Pharmacol.Exptl.
Therap.,120,125(1957)〕の方法を1部修飾
した方法によつた。すなわち、レセルピン2
mg/Kgマウスに皮下注射し、直後に被検薬物を
経口投与し、その後、90分、120分、180分に眼
瞼下垂に対する抑制作用を下記のように評価し
た。レセルピン単独および被検薬物併用投与の
マウスの眼瞼下垂の強さに応じて0〜3点(0
点=完全開眼、1点=約1/3閉眼、2点=約2/3
閉眼、3点=完全閉眼)を与え、各観察時間に
おける採点の総計を求め、次式により抑制率を
計算した。 レセルピン単独投与時の採点−被検
薬物併用時の採点/レセルピン単独投与時の採点×100 (2) d−アンフエタミン増強作用試験 実験動物は、体重250〜300gのWistar系雄
性ラツトを1群4匹として使用した。被検薬物
は、0.3%カルボキシメチル−セルロースを含
有する生理食塩水に溶解または懸濁した。d−
アンフエタミン増強試験は、Costallら〔Eur.J.
Pharmacol.18、95(1972)〕の方法を1部修飾
した方法によつた。すなわち、ラツトは1匹ず
つ観察箱に入れ、被検薬物を経口投与し、その
60分後にd−硫酸アンフエタミン2.5mg/Kgを
皮下注射した。その後、30分、60分、90分、
120分、150分、180分、240分に、下記のごとく
評価した。d−硫酸アンフエタミン単独および
被検薬物併用投与のラツトの運動増加の強さに
応じて、0〜5点(0点=静居状態、1点=少
し動く状態、2点=動き廻る状態、3点=臭を
かぐ行動出現、4点=なめる行動出現、5点=
噛みつく行動出現)を与え、各観察時間の採点
を総計を求め、次式により増加率を計算した。 (被検薬物とd−アンフエタミン併
用投与時の採点/d−アンフエタミン単独投与時の採点
×100)−100 (3) 急性毒性試験 実験動物は体重21〜25gのddY系雄性マウス
を使用し、薬物を経口投与後、7日間観察し
た。
【表】 上記の薬理試験の結果からも明らかなように
前記一般式()を有する化合物及びその薬理
上許容される塩は抗うつ剤として有用である。
その投与形態としては例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口
投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、坐剤な
どによる非経口投与性があげられる。これらの
各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬に
溶解補助剤、懸濁化剤、賊形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味剤など製剤技術分野において
通常使用し得る既知の補助剤を用いて製造化す
ることができる。その使用量は症状、年令、体
重等および使用経路、使用回数によつて異なる
が、通常は成人に対して1日約20mg乃至500mg
であり、1回または数回に分けて投与すること
ができる。 次に実施例および製剤例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 1 4−アニリノ−6,7−ジヒドロ−5H−シク
ロペンタ〔d〕塩硫酸 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔d〕ピリミジン3.1g(0.02モル)にア
ニリン4.7g(0.05モル)をエタノール約10mlを
加え、100℃で約10分加熱すると、反応混合物は
一たん溶解し、まもなく結晶が析出する。さらに
5分間加熱を続けたのち、放冷して結晶を集す
る。結晶をエタノールから再結晶すると、融点
220(分解)を有する黄色針状結晶として目的化合
物2.9g(収率、59%)が得られた。 元素分析値 C13H14N3Clとして 計算値 C,63.03;H,5.70;N,16.96 実測値 C,63.30;H,5.80;N,16.85 実施例 2 4−(4−クロロアニリノ)−6,7−ジヒドロ
−5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔d〕ピリミジン3.1g(0.02モル)にp
−クロロアニリン5.1g(0.04モル)とエタノー
ル約10mlを加え、130℃で5ないし10分間加熱す
ると、反応混合物は一たん溶解し、放冷すると目
的物の塩酸塩が析出する。これに2規定カセイソ
ーダ水溶液50mlを加え、撹拌すると油状物が析出
する。酢酸エチル200〜300mlを加えて、油状物を
抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥
する。溶媒を減圧下留去し得られた結晶をエタノ
ール・水(4:1)から再結晶すると、融点204
〜206℃を有する無色針状結晶として、目的化合
物3.4g(収率、69%)が得られた。 元素分析値 C13H12N3Clとして 計算値 C,63.55;H,4.92;N,17.10 実測値 C,63.50;H,4.90;N,17.10 実施例2に準じて反応を行なつて表4に示す化
合物が得られる。
【表】 実施例 3 4−(4−クロロアニリノ)−5,6−ジメチル
ピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にP−クロロアニリン3.8g(0.03
モル)とエタノール約10mlを加え、130℃で約3
分加熱すると、反応混合物は一たん溶解し、放冷
すると目的物の塩酸塩が析出する。この結晶をよ
く粉砕して希カセイソーダ水溶液にて、アルカリ
性とし不溶の部分を集して、水洗後乾燥する。
得られた結晶をベンゼンから再結晶すると、融点
170〜173℃を有する無色針状結晶として目的化合
物4.2g(収率、60%)が得られた。 元素分析値 C12H12N3Cl 計測値 C,61.67;H,5.14;N,17.98 実測値 C,61.50;H,5.40;N,18.10 実施例 4 4−(4−エチルアニリノ)−5,6−ジメチル
ピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にp−エチルアニリン3.6g(0.03
モル)を加え、150℃で約3分加熱すると反応混
合物は一たん溶解し、放冷するとまもなく結晶が
析出する。これに希カセイソーダ水溶液50mlを加
えアルカリ性とし、不溶物を酢酸エチル約100%
mlで抽出する。水および食塩飽和水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下酢酸エチ
ルを留去すると結晶が得られる。これをベンゼン
から再結晶すると、融点97〜98℃を有する無色針
状結晶として目的化合物4.8g(収率、71%)が
得られた。 元素分析値 C14H17N3として 計算値 C,74.01;H,7.48;N,18.50 実測値 C,74.10;H,7.50;N,18.10 実施例 5 4−(4−イソプロピルアニリノ)−5,6−ジ
メチルピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン3.6
g(0.025モル)にp−イソプロピルアニリン3.4
g(0.025モル)を加え、100〜150℃に約3分間
加熱すると反応混合物は一たん溶解し、まもなく
結晶が析出する。これに希カセイソーダ水溶液50
mlを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水及び食塩飽和水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを
留去すると結晶が得られる。これをベンゼン・ヘ
キサン(3:1)から再結晶すると、融点132〜
133℃を有する無色綿毛状の結晶として目的化合
物1.4g(23%)が得られた。 元素分析値 C15H19N3として 計算値 C,74.69;H,7.88;N,17.43 実測値 C,75.00;H,7.90;N・17.70 実施例 6 4−(4−トリフルオロメチルアリニノ)−5,
6−ジメチルピリミジン 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にp−アミノベンゾトリフルオラ
イド4.8g(0.03モル)を加え、100〜150℃に約
3分間加熱すると反応混合物は一たん溶解しまも
なく結晶が析出する。これに希カセイソーダ水溶
液50mlを加えて、アルカリ性とし不溶の部分を
集して水洗後、得られた結晶をエタノール・水
(7:3)から再結晶すると、融点137〜139℃を
有する淡褐色粉末状結晶として目的化合物1.2g
(収率、24%)が得られた。 元素分析値 C13H12N3F3として 計算値 C,58.42;H,4.53;N,15.72 実測値 C,58.51;H,4.40;N,15.64 実施例3、4、5および6に準じて反応を行な
つて表5に示す化合物が得られる。
【表】
【表】 実施例 7 4−アニリノ−5,6−ジメチルピリミジン塩
酸塩 4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン4.3
g(0.03モル)にアニリン2.8g(0.03モル)を加
え100〜150℃に約3分間加熱すると反応混合物は
一たん溶解し、まもなく結晶が析出する。この結
晶を集してエタノールから再結晶すると、融点
243〜245℃を有する無色粉状結晶として目的化合
物3.2g(収率40%)が得られた。 元素分析値 C12H14N3Clとして 計算値 C,61.16;H,5.94;N,17.83 実測値 C,61.40;H,6.00;N,18.00 実施例7に準じて反応を行なつて、表6に示す
化合物が得られる。
【表】 実施例 8 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミ
ジン塩酸塩 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ[d]ピリミジン3.1g(0.02モル)に4
−メタンスルホニルアニリン3.4g(0.02モル)
とエタノール10mlを加え、130℃で約10分間加熱
すると、反応混合物は一旦溶解し、まもなく結晶
が析出する。これに1規定水酸化ナトリウム50ml
を加え、酢酸エチル300mlで抽出した。酢酸エチ
ル層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶をジオ
キサンから再結晶すると、融点242−244℃を有す
る淡褐色粒状物として目的化合物2.5g(43%)
が得られた。 元素分析値:C14H16O2SCIとして 炭素 水素 窒素 計算値: 57.24 5.49 14.30 実測値: 57.23 5.34 13.95 実施例 9 4−(4−メタンスルホニルアニリノ)−5,6
−ジメチルピリミジン 実施例8において、4−クロロ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジンの代
わりに4−クロロ−5,6−ジメチルピリミジン
2.85g(0.02モル)を用いて同様の反応を行つ
た。 エタノールから再結晶すると、融点231−232℃
を有する黄色粉末として目的化合物2.5g(45%)
が得られた。 元素分析値:C13H15N3O2Sとして 炭素 水素 窒素 計算値: 56.32 5.42 15.16 実測値: 56.42 5.39 13.95 製剤例 1 (カプセル剤) 4−(4−ブロモアニリノ)−5,6−ジメチルピ
リミジン〔化合物(12)〕 25.0mg 乳 糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末280mgを3号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。 製剤例 2 (錠剤) 4−(4−ブロモアニリノ)−6,7−ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔d〕ピリミジン〔化合物(5)〕
10.0mg 乳 糖 83.3mg トウモコロシ澱粉 25.0mg HPC(非本曹達製品) 1.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計 120mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、1錠
120mgの錠剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1およびR2は低級アルキル基またはR1
    とR2が一緒になつて形成する低級アルキレン基
    を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
    カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
    たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
    または2を示し、nが2である場合にはR4は同
    一または異なつた上記の置換基を示す。)を有す
    る4−アニリノピリミジン誘導体およびその薬理
    上許容される酸付加塩。 2 一般式 (式中、R1およびR2は低級アルキル基またはR1
    とR2が一緒になつて形成する低級アルキレン基
    を示し、R3は水素原子を示し、R4は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
    カンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基ま
    たは低級アルコキシカルボニル基を示し、nは1
    または2を示し、nが2である場合にはR4は同
    一または異なつた上記の置換基を示す。)を有す
    る4−アニリノピリミジン誘導体及びその薬理上
    許容される酸付加塩を有効成分として含有する抗
    うつ剤。
JP56086555A 1981-06-05 1981-06-05 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient Granted JPS57203072A (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56086555A JPS57203072A (en) 1981-06-05 1981-06-05 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
PH27381A PH20130A (en) 1981-06-05 1982-05-31 Pyrimidine derivatives,a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
US06/384,416 US4450162A (en) 1981-06-05 1982-06-02 Pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition containing them
DE8282302870T DE3263653D1 (en) 1981-06-05 1982-06-03 Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
EP82302870A EP0067630B1 (en) 1981-06-05 1982-06-03 Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
ZA823917A ZA823917B (en) 1981-06-05 1982-06-04 Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
KR8202513A KR880002234B1 (ko) 1981-06-05 1982-06-04 4-아닐리노피리미딘 유도체의 제조방법
CA000404529A CA1169861A (en) 1981-06-05 1982-06-04 Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
ES512880A ES512880A0 (es) 1981-06-05 1982-06-04 Un procedimiento para la preparacion de derivados de 4-anilino-pirimidina.
FI821990A FI77454C (fi) 1981-06-05 1982-06-04 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56086555A JPS57203072A (en) 1981-06-05 1981-06-05 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS57203072A JPS57203072A (en) 1982-12-13
JPH0440347B2 true JPH0440347B2 (ja) 1992-07-02

Family

ID=13890246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56086555A Granted JPS57203072A (en) 1981-06-05 1981-06-05 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4450162A (ja)
EP (1) EP0067630B1 (ja)
JP (1) JPS57203072A (ja)
KR (1) KR880002234B1 (ja)
CA (1) CA1169861A (ja)
DE (1) DE3263653D1 (ja)
ES (1) ES512880A0 (ja)
FI (1) FI77454C (ja)
PH (1) PH20130A (ja)
ZA (1) ZA823917B (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK130584A (da) * 1983-04-08 1984-10-09 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider
PH21918A (en) * 1983-07-25 1988-04-08 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-5-aminopyrimidine derivatives,the preparation and use thereof
GR80171B (en) * 1983-08-29 1985-01-02 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
US4749704A (en) * 1985-03-07 1988-06-07 Sankyo Company Limited Cyclopenta[d]pyrimidine derivatives and use as antidepressants
DE3618353A1 (de) * 1986-05-31 1987-12-03 Hoechst Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen
US5037980A (en) * 1988-04-18 1991-08-06 American Cyanamid Company Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
US5234936A (en) * 1991-10-24 1993-08-10 American Home Products Corporation Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists
KR100262254B1 (ko) * 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
ES2361146T3 (es) * 1998-03-27 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
ATE232521T1 (de) * 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
IL148801A0 (en) * 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
EP1656354B1 (en) * 2003-08-12 2007-09-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
KR101487027B1 (ko) * 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
EP2166849A4 (en) * 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
EP3125897A4 (en) * 2014-04-03 2017-11-15 Duquesne University of the Holy Spirit Substituted cyclopenta pyrimidine bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
WO2016168637A2 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Duquesne University Of The Holy Spirit Cyclopenta[d]pyrimidines and substituted cyclopenta[d]pyrimidines as antitubulin and microtubule targeting agents, monocyclic pyrimidines as tubulin inhibitors, and pyrrolopyrimidines as targeted antifolates and tubulin and multiple receptor tyrosine kinase inhibition and antitumor agents

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4955616A (ja) * 1972-06-28 1974-05-30

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2719846A (en) * 1954-05-06 1955-10-04 Searle & Co 4[n-(beta-diethylaminoethyl) anilino]-pyrimidine and acid addition salts thereof
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
CH593266A5 (ja) * 1973-09-20 1977-11-30 Delalande Sa
DE2626495A1 (de) * 1976-06-12 1977-12-29 Bayer Ag Quartaere reaktivverbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4955616A (ja) * 1972-06-28 1974-05-30

Also Published As

Publication number Publication date
CA1169861A (en) 1984-06-26
DE3263653D1 (en) 1985-06-13
PH20130A (en) 1986-10-02
ES8307760A1 (es) 1983-08-01
JPS57203072A (en) 1982-12-13
FI77454B (fi) 1988-11-30
ES512880A0 (es) 1983-08-01
US4450162A (en) 1984-05-22
FI821990A0 (fi) 1982-06-04
KR880002234B1 (ko) 1988-10-20
KR840000508A (ko) 1984-02-22
EP0067630B1 (en) 1985-05-08
ZA823917B (en) 1983-04-27
EP0067630A1 (en) 1982-12-22
FI77454C (fi) 1989-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0440347B2 (ja)
US3780040A (en) 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines
US3696197A (en) Pharmaceutical compositions containing homopyrimidazole derivatives
JPH0224821B2 (ja)
JPS59106491A (ja) ベンゾキサジン化合物
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
US20160008360A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for treating disorders associated with the 5-ht1a and 5-ht2a receptors
JPH0747574B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
JPS6353162B2 (ja)
JPS6365672B2 (ja)
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
AU698673B2 (en) Heterocyclic chemistry
IE49549B1 (en) Piperazine derivatives
JPS62111970A (ja) 置換された3−(4−フエニル−1−ピペラジニル)アルキルキナゾリン−2,4−(1h,3h)ジオン類
DK158518B (da) Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne
JPS62161768A (ja) 3(2h)―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物
JPS62108863A (ja) 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPH0215547B2 (ja)
KR100408364B1 (ko) 3(2에이치)-피리다지논유도체및이들화합물을함유하는제약학적인조성물
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
JPS6259090B2 (ja)
JPS6117832B2 (ja)
JPS61280486A (ja) N−フエニル−4−フエニル−1−ピペラジンカルボキシアミジン類
JPH0314830B2 (ja)