KR880002234B1 - 4-아닐리노피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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마끼오 고지마
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가와무라 요시노리
산교오 가부시끼 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

4-아닐리노피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 항우울제로 유용한 일반식(1)의 4-아닐리노피리미딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 C1-C6알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 함께는 C3-C5알킬렌기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며, n 은 0, 1 또는 2이고, R4는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6할로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, C1-C6알칸설포닐기, 시아노기, 카복시기 또는 C2-C7알콕시카보닐기를 나타내며, n이 2일 경우에는 R4로 표시되는 두개의 기는 동일하거나 상이할 수 있거나 또는 이들이 함께 메틸렌옥시기를 나타낸다.
항우울작용을 갖는 여러종류의 화합물들이 공지되어 있으며 이들중 많은 것들이 정신우울증의 치료에 사용되었다. 이러한 목적에 주로 사용되는 화합물들은 보통 2개의 그룹으로 분류된다 : 대부분 하이드라진 유도체인 "모노아민 산화효소 억제물" : 주로 디벤자제핀 또는 디벤조사이클로 헵탄 구조를 가진 "트리사이클릭 항우울제" ["Martin dale : The Extra Pharmacopoeia ", 27판(1997), Pharmaceutical Press 출판, London]. 이들중 트리사이클릭 항우울제가 모노아민 산화효소 억제물 보다 일반적으로 더 효과적인 것으로 생각되며 따라서 트리사이클릭 항우울제가 바람직하다.
최근에 사용되고 있는 트리사이클릭 항우울제 중에서 가장 바람직한 것은 이미프라민이다. 현재 유용한 모든 항우울제는 다양한 정도의 심한 부작용을 나타내므로 사용이 다소 제한되어 있다. 예를 들어 이미프라만은 항히스타민 작용과 항콜린작용을 나탄낸다. 그러나 공지된 항우울제 종류들은 본 발명의 화합물과는 완전히 다른 구조를 가지고 있다.
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 가진 화합물 즉 4-아닐리노-5-브로모-6-메틸피리미딘이 보고되었는데 [참조 : Chem, Pharm. Bull. Tokyo, 27(11), 2642-6(1979)]이 화합물의 용도와 이 화합물이 나타내는 약제한적 작용에 대해서는 보고된 바가 없다. 우리도 이 화합물이 항우울작용이 없음을 확인하였다. 실제, 항우울작용을 나타내면서 본 발명의 화합물과 유사한 피리미딘 유도체에 대해서는 알려져 있지 않다.
그러므로 항우울작용을 갖고 있는 일련의 신규한 4-아닐리노피리미딘 유도체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
더 나아가서 특히 독성 및 부작용이 감소된 화합물들을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
또 다른 목적은 본 발명 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 함유한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
이 화합물들은 일반식(Ⅱ)의 할로피리미딘 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아닐린 혹은 아닐린 유도체와 반응시켜제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서,R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명은 또한 항우울제 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체나 희석제를 혼합 함유하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 항우울제는 상기 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 적어도 1개를 말한다.
본 발명의 화합물에 있어서 R1과 R2가 할킬기를 나타낼때 이들은 동일하거나 상이할 수 이으며 이 기들은 직쇄 또는 측쇄의 기이다.
이들중에 바람직한 것은 탄소원자를 1 내지 4개를 가진 것이며 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 및 이소부틸기 등이 있는데 그중 메틸기나 에틸기가 더 바람직하다.
한편 R1및 R2가 함께 알킬렌기를 나타낼 수 있으며 바람직하게는 탄소수 3 내지 4개를 함유하는 알킬렌기, 예를 들면 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌기이다 : R1과 R2가 함께 알킬렌기를 나타내는 화합물 중에서 가장 바람직한 것은 일반식(Ⅰa)의 화합물이다:
Figure kpo00003
상기식에서, R3, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다.
R3는 수소원자 또는 알킬기를 나타내며, 이 알킬기는 직쇄 혹은 측쇄인데 바람직하게는 탄소수 1개 내지 3개인 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기들이다.
R4가 알킬리를 나타낼때 이것은 직쇄 혹은 측쇄기이며 바람직하게는 탄소수 1개 내지 4개이고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기이다. R4가 알콕시기를 나타낼때는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4개이고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기이다.
R4가 할로알킬기를 나타낼때 알킬그룹은 직쇄 혹은 측쇄기이며 바람직하게는 탄소수가 1개 내지 4개이고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필기이며, 더욱 바람직한 것은 메틸기이다.
할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인데 바람직하게는 불소이다. 한개 이상의 할로겐원자가 존재하며 바람직하게는 3개이다. 가장 바람직한 기는 트리플루오로메틸기이다.
R4가 할로겐 원자를 나타낼때 이는 불소, 염소, 브롬 혹은 요오드 원자이다. R4가 알칸설포닐기를 나타낼때, 알킬기는 직쇄 혹은 측쇄이며 바람직하게는 탄소수 1개 내지 3개를 함유하고, 예를 들면 메탄설포닐, 에탄설포닐 및 프로판설포닐기이다.
R4가 알콕시카보닐기를 나타낼때 바람직하게는 탄소원자를 2개 내지 4개 함유하여 예를 들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 및 이소프로폭시카보닐기이다.
n이 2일때 R4로 표시되는 2개의 원자나 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 한편 n이 2일때 R4로 표시되는 두개의 기는 함께 메틸렌 디옥시기를 형성한다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 기는 다음과 같다 : R1이 메틸기, 에틸기 또는 부틸기를 나타내고 R2가 메틸기를 나타내거나, R1및 R2가 함께 트리메틸렌기를 나타내며, R3는 수소원자를 나타내고 : n은 0,1 또는 2이며 : n이 1일경우 R4는 벤젠환의 4 위치에 있고 에틸기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 니트로기, 메탈설포닐기, 시아노기, 카복시기, 메톡시카보닐기 또는 에톡시카보닐기를 나타내며 : n이 2일 경우 두개의 R4는 벤젠환의 3과 4 위치에 있는 염소원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물중 가장 바람직한 것은 다음과 같다 : R1이 메틸기, 에틸기 또는 부틸기를 나타내고 R2가 메틸기를 나타내거나, R1및 R2가 함께 트리메틸렌기를 나타내며 : R3는 수소원자를 나타내며 : n은 0 또는 1이고 : n이 1일경우 R4는 벤젠환의 4번 위치에 있으며 에틸기, 이소프로필기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 시아노기 또는 메탈설포닐기를 나타내고 가장 바람직한 것은 염소원자, 브롬원자 및 시아노기이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 산부가염을 형성하는데, 이러한 염들이 약제학적으로 허용될 경우에는 또한 본 본 발명에 포함된다. 이 염들은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소상, 또는 유기산, 예를 들면 옥살산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 또는 시트르산과의 염일 수 있다. 염산염이 특히 용이하다.
본 발명 화합물의 실례가 하기 목록에 기술되어 있으며 : 이 목록에서 화합물에 붙여진 번호는 이후 이들을 식별하기 위해 사용하였다.
1 . 4-이닐리노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
2 . 4-이닐리노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘 하이드로클로라이드.
3 . 4-(4-클로로아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
4 . 4-(4-플루오로아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
5 . 4-(4-브로모아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
6 . 4-(4-요오도아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
7 . 4-(4-요오도아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘 하이드로클로라이드.
8 . 4-p-톨루이디노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
9 . 4-(4-에틸아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
10. 4-(4-이소프로필아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
11. 4-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
12. 4-(4-니트로아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
13. 4-(4-니트로아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘 하이드로클로라이드.
14. 4-(4-시아노아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
15. 4-(4-메탄설포닐아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
16. 4-(4-메톡시아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
17. 4-(4-에톡시아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
18. 4-(4-카복시아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
19. 4-(4-메톡시카보닐아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
20. 4-(4-에톡시카보닐아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
21. 4-(3,4-메틸렌디옥시아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타 [d] 피리미딘.
22. 4-아닐리노-5,6-디메틸피리미딘.
23. 4-아닐리노-5,6-디메틸피리미딘 하이드로클로라이드.
24. 4-(3-클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
25. 4-(4-클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
26. 4-(2-브로모아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
27. 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
28. 4-(4-브로모아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
29. 4-(2-플루오로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
30. 4-(3-플루오로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
31. 4-(4-플루오로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
32. 4-(4-요오도아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
33. 4-(2,4-디클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
34. 4-(3,4-디클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
35. 4-(3,4-디클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘 하이드로클로라이드.
36. 4-(3,5-디클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
37. 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
38. 5,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸아닐리노) 피리미딘.
39. 4-(2-메톡시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
40. 4-(3-메톡시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
41. 4-(4-메톡시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
42. 4-(2-에톡시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
43. 4-(3-에톡시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
44. 4-(4-에톡시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
45. 5,6-디메틸-4-p톨루이디노피리미딘.
46. 4-(4-에톡아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
47. 4-(4-이소프로필아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
48. 4-(4-이소프로필아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘 하이드로클로라이드.
49. 4-(4-n-부틸아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
50. 5-6-디메틸-4-(4-니트로아닐리노) 피리미딘.
51. 4-(4-메탄설포닐아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
52. 4-(4-카복시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
53. 4-(4-카복시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
54. 4-(4-카복시아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘 하이드로클로라이드.
55. 4-(4-메톡시카보닐아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
56. 4-(4-에톡시카보닐아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
57. 5,6-디메틸-4-(N-메틸아닐리노) 피리미딘.
58. 5,6-디메틸-4-(N-에틸-p-톨루이디노) 피리미딘.
59. 4-(4-에틸-N-메틸아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
60. 4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘.
61. 4-아닐리노-5-에틸-6-메틸피리미딘.
62. 4-(4-클로로아닐리노)-5-에틸-6-메틸피리미딘.
63. 4-(4-브로모아닐리노)-5-에틸-6-메틸피리미딘.
64. 5-에틸-4-(4-플로오로아닐리노)-6-메틸피리미딘.
65. 5-에틸-4-(4-에틸아닐리노)-6-메틸피리미딘.
66. 4-(4-에톡시아닐리노)-5-에틸-6-메틸피리미딘.
67. 4-아닐리노-6-메틸-n-프로필피리미딘.
68. 4-(4-에틸아닐리노)-6-메틸-n-프로필피리미딘.
69. 4-(4-브로모아닐리노)-5-n-부틸-6-메틸피리미딘.
70. 4-(4-브로모아닐리노)-5,6-디에틸피리미딘.
71. 4-(4-브로모아닐리노)-5,6-디에틸피리미딘 하이드로클로라이드.
상기 화합물중에서 가장 바람직한 화합물은 14, 28 및 69번이다.
본 발명의 화합물은 탁월한 항우울작용을 나타내며 독성이 낮고 부작용이 거의 없다. 이러한 특성들은 하기의 실험을 통해 증명된다.
1. 항레세르핀 활성에 대한 시험
실험에 사용하는 동물은 무게가 23 내지 25g 되는 ddy계 웅성 마우스이다. 3마리를 한 그룹으로 하여 각각의 화합물들을 실험한다. 각각의 화합물들은 0.3% w/v 카복시메틸셀룰로오스를 함유하는 생리식염수증의 용액이나 현탁액 형태로 사용된다. 사용한 실험방법은 루빈 등(Rubim et al)의 방법 [참조 : J. Pharmacol. Exptl. Therap., 120, 125(1957)]을 약간 변형시킨 것이다.
2mg/kg의 레세르핀을 각각의 마우스에 피하주사한 다음, 즉시 시험할 화합물의 용액이나 현탁액을 50mg/kg의 양으로 경구투여한다. 단 14번 화합물은 25mg/kg로 투여한다. 하수증억제도를 평가하기 위해 투여후 90분, 120분, 180분에 동물을 관찰한다. 관찰할때 하기와 같이 하수증 정도에 따라 0에서 3점까지 표시한다.
0점 : 눈이 완전히 퍼짐 : 1점 : 눈이 1/쯤 닫힘 : 2점 : 눈이 2/쯤 닫힘 : 3점 :눈이 완전히 감김.
각 마우스당 세번 관찰한 점수들 모두 합쳐서 하기식으로 부터 레세프핀-유도 하수증의 억제도(%)를 계산한다.
레세르핀 억제율(%)=
Figure kpo00004
×100
여기에서 : P0=레세르핀만 투여한 동물에서 3번 관찰된 점수의 합계 : P1=레세르핀과 시험화합물을 투여한 동물에서 세번 관찰한 점수의 합계.
결과는 하기의 표 1에 나타나 있다.
2. d-암페타민 효과의 강화
이 시험에 사용하는 동물은 250 내지 300g의 위스타계 (Wistar Strain)웅성래트이다.
4마리를 한 그룹으로 하여 실험한다. 각각의 화합물들은 0.3% w/v 카복시메틸셀룰로오스를 함유하는 생리식염수 중의 용액이나 현탁액 형태로 사용된다.
d-암페타민 효과를 증진시키는 정도를 측정하기 위하여 코스탈 등(Costall et al)의 방법 [참조 : Eur.J.Pharmaco., 18, 95(1972)]의 변형된 방법을 사용한다.
각각의 래트를 관찰용 케이지(cage)에 넣고, 체중 kg당 10mg의 시험물질을 용액이나 현탁액으로 경구투여한다 : 60분후 2.5mg/kg의 d-암페타민 설페이트를 피하주사한다. d-암페타민설페이트를 주사한 다음 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 180분 및 240분 후에 래트를 관찰한다. 관찰시 그것들의 운동성에 따라 하기와 같이 0에서 5까지 점수를 표시한다.
0점 : 정지
1점 : 약간 움직임
2점 : 움직임
3점 : 쿵쿵거림
4점 : 핥음
5점 : 물으려고 함
d-암페타민효과의 증진율(%)은 하기의 식으로 계산한다.
d-암페타민 증진율(%)=
Figure kpo00005
×100
여기에서 : Po'=d-암페타민만 투여한 동물에서 관찰한 모든 점수의 합계
Pt'=시험물질과 d-암페타민을 동시 투여한 동물에서 7번 관찰한 점수의 합계.
결과는 표 1에 나와 있다.
[표 1]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
3. 급성독성 시험
시험에 사용하는 동물은 21 내지 25g 되는 ddy계 웅성 마우스이다. 각각의 동물에 표 2에 나와 있는 양의 시험 화합물을 단일 용량으로 경구투여한다 : 그다음 동물을 7일 동안 관찰한다.
결과는 표 2에 사망율로 기록되어 있다. 여기에서 분자는 관찰하는 동안 죽은 쥐의 수를 나타내며 분모는 일정한 양의 특정 화합물로 행한 실험에 사용된 쥐의 수이다.
[표 2]
Figure kpo00008
위 실험결과로 부터 본 발명의 화합물들이 탁월한 항우울제 작용과 낮은 독성을 갖음을 알 수 있다 : 더우기 부작용이 거의 관찰되지 않았다. 이 화합물들은 정신우울증 치료에 경구(예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말 혹은 시럽의 형태) 또는 비경구(예를 들어 피하 또는 정맥주사, 또는 좌제)로 투여할 수 있다. 약제학적 조성물은 활성성분과 이 분야에서 이들 화합물 제제에 유용한 것으로 공지되어 있는 부형제, 예를 들면 용해제, 현탁제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활탁제 또는 항미제를 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 용량은 환자의 생태나 연령, 그리고 투여하는 경로에 따라 다르다. 성인의 경우 하루 권장량은 20mg에서 500mg 사이인데 한번에 혹은 나누어서 투여할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 할로피리디민 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아닐린 또는 아닐린 유도체와 함께 가열하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서 R1, R2, R3, R4, n 및 x는 상기 정의한 바와 같으나 y는 그중 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 바람직하다.
이 반응은 여러 방법으로 수행된다. 예를 들어 일반식(Ⅱ)의 할로피리미딘 유도체를 적어도 등몰의 일반식(Ⅲ)의 아닐린 화합물과 혼합하고, 이 혼합물을 용매와 함께 또는 용매 없이 가열한다. 다른 방법으로는 적어도 동물의 일반식(Ⅲ)의 아닐린 화합물을 일반식(Ⅱ)의 할로피리미딘 유도체 용액에 가하고 이 용액을 가열한다.
용매를 사용할 경우에 이것이 반응에 좋지 않은 작용을 미치지 않는다면 용매의 성질은 특별히 중요하지 않다 : 알맞은 용매로는 예를 들어 얄콜(메탄올 또는 에탄올), 에테르(테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 및 방향족 탄화수소(톨루엔 또는 자일렌)가 있다. 반응온도는 중요하지 않지만 용매가 없는 경우에는 100 내지 200℃ 사이에서, 용매가 있는 경우에는 용매의 환류온도에서 반응시킬때 일반적으로 좋은 결과가 수득된다.
반응을 촉진시키기 위해 무기산(염산이나 황산) 촉매량을 반응혼합물에 가할 수 있다. 반응시간은 시약의 성질과 반응온도, 뿐만 아니라 무기산의 존재유무에 따라 좌우되나 일반적으로 용매가 없을 때에는 1시간 이내에, 용매를 사용하여 환류하에 수행될때는 24시간 이내에 반응이 완전히 끝난다.
상기 설명된 반응조건하에서 일반식(Ⅲ)의 아닐린 화합물이 산결합제로 사용될때 본 발명의 화합물은 때때로 유리 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득되는 경우도 있으나, x로 표시되는 할로겐 원자에 상응하는 할로겐화 수소산염의 형태로 수득된다.
한편 유리염기형태의 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 얻기 위해서는 높은 비등점을 가지고 있는 유기용매(톨루엔, 자일렌 또는 m-디클로로벤젠)에 일반식(Ⅱ)의 할로피리미딘 유도체를 용해시키고 이 용액에 적어도 등몰의 일반식(Ⅲ)의 아닐린 화합물과 적어도 1.2배몰의 염기(트리에틸아민)을 가하고 사용된 용매의 비등점 온도정도에서 환류시키면서 혼합물을 가열한다 ; 반응은 일반적으로 24시간 이내에 완료된다.
반응 종결후 본 발명의 화합물은 종래의 방법에 의해서 반응 혼합물로 부터 회수하는데, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시키고 여기서 수득되는 침전물을 여과하여 모은 다음, 적당한 유기용매에서 재결정화시켜 일반적으로 할로겐화수소산 형태의 원하는 화합물을 수득한다. 유리염기 형태의 화합물을 수득하기를 원한다면 반응혼합물에 염(수산화나트륨 수용액)을 가하여 알칼리성으로 만든 다음 물과 혼합되지 않은 유기용매(에틸 아세테이트)로 추출한다 ; 유기층은 분리하여 건조하고 용매는 감압하에 증류시킨다. 최종적으로 수득된 잔사를 적합한 용매에서 재결정화시켜 원하는 생성물을 수득한다.
유리염기 형태의 화합물을 수득했을 경우, 경우에 따라 통상의 염화법에 의해서 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 제조는 하기의 실시예 1에서 7로 계속 설명되고 있으며 본 발명의 약제학적 조성물은 실시예 8과 9에서 설명된다.
[실시예 1]
4-아닐리노-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 2)
4-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타-[d]피리미딘 3.1g(0.02몰)에 아닐린 4.7g(0.05몰)과 약 10ml의 에탄올을 가한다. 이 혼합물을 약 10분동안 100℃에서 가열한다. 혼합물은 신속히 용액으로 되며 곧 결정을 생성한다. 이 혼합물을 5분 더 가열한후 냉각시킨다. 수득된 결정을 여과하여 수거하고 에탄올로 재결정화시켜 융점이 220℃(분해)인 황색 침상형의 목적화합물 2번 2.9g(수율 59%)을 수득한다.
원소분석 : C13H14N3Cl
계산치 : C, 63.03%, H, 5.70%, N, 16.96%
실측치 : C, 63.30%, H, 5.80%, N, 16.85%
[실시예 2]
4-(4-클로로 아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타-[d]피리미딘(화합물 3)
3.1g(0.02몰)의 4-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타-[d] 피리미딘에 5.1g(0.04몰)의p-클로로아닐린과 약 10ml의 에탄올을 가한다. 이 혼합물을 130℃에서 5 내지 10분동안 가열한다. 반응 혼합물은 신속히 용액으로되며 냉각을 시키면 목적화합물의 하이드로클로라이드 결정을 형성한다.
이 혼합물에 50ml의 2N수산화나트륨용액을 가하고 이 혼합물을 교반하여 오일을 생성시킨다. 이어서 이 혼합물을 200 내지 300ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 감압하에 증류제거하고 수득된 잔사는 에탄올과 물의 용적비 4 : 1 혼합물로 재결정화시켜 융점 204 내지 206℃인 무색침상형의 목적화합물 3번 3.4g(수율 69%)을 수득한다.
원소분석 : C13H12N3Cl
계산치 : C, 63.55%, H, 4.93%, N, 17.10%
실측치 : C, 63.50%, H, 4.90%, N, 17.10%
실시예 2에서 설명한 방법에 따라 표 3에 나열된 화합물을 수득할 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00011
[실시예 3]
4-(4-클로로아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘(화합물 25)
4.3g(0.03몰)의 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘에 3.8g(0.03몰)의p-클로로아닐린과 약 10ml의 에탄올을 가한다. 이 혼합물을 약 3분동안 130℃로 가열한다. 이 반응 혼합물을 신속히 용액이 되며 냉각시키면 목적 화합물의 하이드로 클로라이드가 침전된다. 수득된 결정을 분리하여 가루로 분쇄하고 희석된 수산화나트륨 수용액을 가하여 알카리성으로 만든다. 불용성 물질을 여과하여 수거하고 물로 세척한 다음 건조 시킨다. 생성된 결정을 벤젠으로 재결정화시켜 융점이 170 내지 173℃인 무색침상형의 목적 화합물 25번 4.2g(수율 60%)을 수득한다.
원소분석 : C12H12N3Cl
계산치 : C, 61.67%, H, 5.14%, N, 17.9%
실측치 : C, 61.50%, H, 5.40%, N, 18.10%
[실시예 4]
4-(4-에틸아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘(화합물 46)
4.3g(0.03몰)의 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘에 3.6g(0.03몰)의p-에틸아닐린을 가한다. 이 혼합물을 150℃에서 약 3분동안 가열한다. 이 반응 혼합물은 신속히 용액이 되며 냉각시키면 결정이 침전된다. 이 결정을 분리하고 50ml의 희석된 수산화나트륨 수용액을 가하여 알카리성으로 만든다. 불용성 물질을 약 100ml의 에틸 에세테이트로 추출하고 이 추출물을 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 이어서 무수 황산나트륨으로 건조 시킨다. 에틸 아세테이트는 감압하에 증류시켜 결정을 수득하고 이 결정을 벤젠으로 재결정화시켜 융점이 97 내지 98℃인 무색 침상형의 목적화합물 46번 4.8g(수율 710%)을 수득한다.
원소분석 : C14H17N3
계산치 : C, 74.01%, H, 7.48%, N, 18.50%
실측치 : C, 74.10%, H, 7.50%, N, 18.10%
[실시예 5]
4-(4-이소프로필아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘(화합물 47)
3.6g(0.025몰)의 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘에 3.4g(0.025몰)의p-이소프로필아닐린을 가한다. 이 혼합물을 100 내지 150℃에서 약 3분동안 가열한다. 반응 혼합물은 신속히 용액으로 되며 곧 침전물을 생성한다. 이 침전물을 분리한 다음 50ml의 희석 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만든다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 차례로 세척한다. 그 다음 이것을 무수 황상나트륨으로 건조하고 에틸 아세테이트는 감압하에 증류 제거하여 결정을 수득한다. 이 결정을 벤젠과 헥산의 용적비 3 : 1혼합물로 재결정화시켜 융점이 132 내지 133℃이고 매우 미세한 무색의 침상형 결정인 목적화합물 1.4g(수율 23%)을 수득한다.
원소분석 : C15H19N3
계산치 : C, 74.69%, H, 7.88%, N, 17.43%
실측치 : C, 75.00%, H, 7.90%, N, 17.70%
[실시예 6]
5,6-디메틸-4(4-트리플루오로메틸아닐리노)피리미딘(화합물 38)
4.3g(0.03몰)의 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘에 4.8g(0.03몰)의p-아미노벤조 트리플루오라이드를 첨가한다 ; 이 혼합물을 100 내지 150℃에서 약 3분 동안 가열한다. 이 반응 혼합물은 신속히 용액으로 되며 곧 침전물을 생성한다. 침전물을 분리한 후 50ml의 희석 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 만든다. 불용성 물질을 여과하여 수거하고 물로 세척한 다음, 에탄올과 물을 용적비 7 : 3으로 혼합한 용액으로 재결정화시켜 융점이 137 내지 139℃인 연갈색 분말 형태의 목적화합물 38번 1.2g(수율 24%)을 수득한다.
원소분석 : C13H12N3F3
계산치 : C, 58.42%, H, 4.53%, N, 15.72%
실측치 : C, 58.51%, H, 4.40%, N, 15.64%
실시예 3 내지 6에서 기술한 방법에 따라 표 4에 나와 있는 화합물들을 제조할 수 있다.
[표 4]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 7]
4-아닐리노-5,6-디메틸피리미딘 하이드로클라이드(화합물 25)
4.3g(0.03몰)의 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘에 2.8g(0.03몰)의 아닐린을 첨가한다 : 이 혼합물을 100 내지 150℃에서 약 3분 동안 가열한다. 이 반응 혼합물은 신속히 용액으로 되며 곧 침전물을 생성한다. 이 첨전물을 여과하여 수거하고 에탄올로 재결정화시켜 융점이 243 내지 245℃인 무색 분말 형태의 목적 화합물 23번 3.2g(수율 40%)을 수득한다.
원소분석 : C12H14N3Cl
계산치 : C, 61.16%, H, 5.94%, N, 17.83%
실측치 : C, 61.40%, H, 6.00%, N, 18.00%
실시예 7에서 기술한 방법에 따라 표 5에 나와 있는 화합물을 제조할 수 있다.
[표 5]
Figure kpo00014
[실시예 8]
캡슐제
하기의 분말들을(총무게 280mg) 혼합한다 :
4-(4-브로모아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘(화합물 28) 25.0mg
유 당 153.6mg
옥수수 전분 100.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.4mg
분말 혼합물을 60타일러(Tyler)표준 메쉬의 스크린을 통해 통과시킨 다음 제 3 번 젤라틴 캡슐에 충진한다.
[실시예 9]
정제
하기의 분말들을(총무게 120mg) 통상의 방법대로 제형화하여 정제를 만든다.
4-(4-브로모아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(화합물 5) 10.0mg
유 당 83.3mg
옥수수 전분 25.0mg
하이드록시프로필 셀룰로오스
(Nippom Soda Co., Ltd. 제품) 1.2mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg

Claims (12)

  1. 일반식(Ⅱ)의 할로피리미딘 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아닐린 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 생성된 유리염기를 염화(
    Figure kpo00015
    化)시키거나 생성된 염을 유리 염기로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 C1-C6알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 함께는 C3-C5알킬렌기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며,n은 0, 1 또는 2이고 R4는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6할로알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, C1-C6알칸설포닐기, 시아노기, 카복시기 또는 C2-C7알콕시카보닐기를 나타내며,n이 2일 경우에는 R4로 표시되는 두개의 기는 동일하거나 상이할 수 있거나 또는 이들이 함께 메틸렌디옥시기를 나타낼 수 있고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응을 가열하여 수행하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 아닐린화합물(Ⅲ)의 양이 할로피리미딘 유도체(Ⅱ)에 대해 적어도 등몰인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응을 용매의 부재하에 100 내지 200℃의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 반응을 용매의 존재하에 용매의 환류온도에서 수행하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 할로피리미딘 유도체(Ⅱ)의 몰당 적어도 1.2몰의 염기 및 고비등점 용매의 존재하에 용매의 비등 온도에서 수행하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 함께는 탄소수 3 또는 4의 알킬렌기를 나타내고 ; R3가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내며 ;n이 0, 1 또는 2이고 ; R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 니트로기, 탄소수 1 내지 3의 알칸설포닐기, 시아노기, 카복시기 또는 탄소수 2 내지 4의 알콕시카보닐기를 나타내며,n이 2일 경우에는 두 개의 R4가 함께 메틸렌디옥시기를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기, 에틸기 또는 부틸기를 나타내고 R2가 메틸기를 나타내거나, R1및 R2가 함께는 트리메틸렌기를 나타내고 ; R3가 수소 원자를 나타내며 ;n이 0, 1 또는 2이고 ;n이 1인 경우에는 R4가 벤젠 환의 4-위치에 존재하며, 에틸기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기, 메탄설포닐기, 시아노기, 카복시기, 메톡시카보닐기 또는 에톡시카보닐기를 나타내거나,n이 2인 경우에는 두 개의 R4가 벤젠 환의 3 및 4위치에 존재하며, 각각 염소 원자를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기, 에틸기 또는 부틸기를 나타내고 R2가 메틸기를 나타내거나, R1및 R2가 함께는 트리메틸렌기를 나타내고 ; R3가 수소 원자를 나타내며 ;n이 0 또는 1이고 ;n이 1인 경우에는 R4가 벤젠 환의 4-위치에 존재하며, 에틸기, 이소프로필기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 메탄설포닐기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 4-(4-시아노아닐리노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 4-(4-브로모아닐리노)-5,6-디메틸피리미딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 4-(4-브로모아닐리노)-5-n-부틸-6-메틸피리미딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법.
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