CZ113297A3 - Derivát karboxylové kyseliny - Google Patents

Derivát karboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ113297A3
CZ113297A3 CZ971132A CZ113297A CZ113297A3 CZ 113297 A3 CZ113297 A3 CZ 113297A3 CZ 971132 A CZ971132 A CZ 971132A CZ 113297 A CZ113297 A CZ 113297A CZ 113297 A3 CZ113297 A3 CZ 113297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
alkoxy
alkylthio
Prior art date
Application number
CZ971132A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294603B6 (cs
Inventor
Hartmut Dr. Riechers
Dagmar Dr. Klinge
Wilhelm Dr. Amberg
Andreas Dr. Kling
Stefan Dr. Müller
Ernst Dr. Baumann
Joachim Dr. Rheinheimer
Josef Uwe Dr. Vogelbacher
Wolfgang Dr. Wernet
Liliane Dr. Unger
Manfred Dr. Raschack
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6530833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ113297(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ113297A3 publication Critical patent/CZ113297A3/cs
Publication of CZ294603B6 publication Critical patent/CZ294603B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Derivát karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu karboxylové kyseliny, způsobu jeho přípravy a jeho použití ve farmacii.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid z 21 aminokyselin, který je syntetizován a uvolňován vaskulárním endothelem. Endothelin je ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ER-3. Následná označení endothelin nebo “ET zahrnují jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je mocný vasokonstriktor a má silný vliv na tonus cév. Je známo, že tato vasokonstrikce je způsobována vazbou endotbelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, str. 411 až 415, 1988; FEBS Letters, 231, str. 440 až 444, 1988: a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, str. 868 až 875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje kontrakcí periferních, ledvinových a mozkových krevních cév, což může vést k onemocnění. Z literatury je známo, že zvýšená hladina endothelinu v plasmě byla zjištěna u nemocných jedinců se zvýšeným krevním tlakem, s akutním infarktem myokardu, s pulmonární hypertonií, s Raynaudovým syndromem, s atherosklerózou a v dýchacích cestách astmatiků (Japan J. Hypertension, 12, str. 79, 1989; J. Vascular Med. Biology 2, str. 207, 1990; J. A. Med. Association 264, str. 2868, 1990).
V souhalse s tím by měly sloučeniny, které inhibují vázání endothelinu na receptory, antagonizovat také shora uvedené různé fysiologícké účinky a tak by měly představovat hodnotné farmakologicky účinné látky.
Nyní se s překvapením zjistilo, še určité deriváty karbo• ·
xylové kyseliny jsou dobrými brzdicími látkami pro receptory endothelinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I,
R2
kde znamená
R skupinu formylovou, tetrazolylovou, nitrilovou, skupinu COOH nebo skupinu hydrolyzovatelnou na skupinu COOH,
R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku,
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená R14 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 5 atomy uhlíku, nebo CR14 spolu s CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou -NH nebo -N-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy • * • · · · uhlíku,
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NH-O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR3 dohromady s CR14 shora charakterizovaný pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh,
R4 a R5 které jsou stejné nebo růné, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou se souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, nebo skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou v poloze orto navzájem svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové, nebo etheny1enové, prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny -SO2- , NH- nebo prostřednictvím N-alkylové skupiny nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupi4 nu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylkarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskuinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskuinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo alespoň jednou skupinou, například jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou nebo fenoxyskupínu, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podí1u, dioxomethy1enovou nebo dioxoethylenovou skupinu, pět ičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která může mít jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a • · fenylkarbony1ovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama o sobě je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu a
Z atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu.
Sloučeniny a také meziprodukty pro jejich přípravu, například obecného vzorce IV a VI, mohou mít jeden nebo několik asymetrických substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být v podobě čistých enantiomerů, popřípadě v podobě čistých diastereomerů nebo ve formě směsí. S výhodou se používá jedna enantiomerově čistá sloučenina jako účinná látka.
Vynález se také týká použití shora definovaných derivátů karboxylové kyseliny pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro výrobu látek k brzdění receptorů endothelinu.
Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce IV v enantiomerově čisté formě. Enantioselektivní epoxidace olefinů, substituovaných dvěma fenylovými skupinami, je známá (J. Org. Chem. 59, str. 4378 až 4380, 1994). S překvapením se nyní zjistilo, že esterové skupiny v tomto systému umožňují epoxidaci ve vysoké optické čistotě.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z atom síry nebo kyslíku, vychází z epoxidů obecného vzorce IV, které se mohou získat osobě obecně známým způsobem z ketonů obecného vzorce II a z olefinů obecného vzorce III (například J. March, Advanced Organic Chemistry, 1. vydání, 1983, str. 862 a 750).
• · · ·
IV
R'
III
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se mohou připravovat tak, še se epoxidy obecného vzorce IV (kde znamená například R skupinu ROOR10) nechávají reagovat s alkoholy nebo s thioly obecného vzorce V, kde R6 a Z mají shora uvedený význam .
IV + r6zh
CH-OH VI
Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce IV udržují o o zahříváním na teplotě 50 aš 200 C, s výhodou 80 aš 150 C, se sloučeninami obecného vzorce V v molovém poměru přibližně 1:1 až 1:7, s výhodou 1 aš 3 molekvivalenty.
Reakce se také muže provádět v přítomnosti ředidla. K tomuto účelu se mohou používat inertní rozpouštědla se zřetelem na reakční složky.
Jako příklady takových rozpouštědel se uvádějí voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být chlorovány, jako jsou například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethe• · ry, jako například diisopropylether, dibutylether, methylterc.-butyletherpropylenoxid, dioxan a tetrachydrofuran, ketony, jako například aceton, methylethylketon, methyl isopropyl keton a methylisobutylketon, nitrily, jako například acetonitril a propion itri 1, alkoholy, jako například methanol, ethanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol, estery, jako například ethylacetat a amylacetát, amidy kyselin, jako například dimethylformamid, dimethylacetamid a methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony, jako například di methylsulfoxid a sulfolan, zásady, jako například pyridin, cyklické močoviny, jako například a
1,3-di methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon.
β
Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 C až při teplotě varu použitého rozpouštědla popřípadě směsi rozpouštědel.
Přítomnost katalyzátorů reakce může být příznivá. Jakožto katalyzátory přicházejí v úvahu silné organické a anorganické kyseliny, jakož také Lewisovy kyseliny. Příkladně se uvádějí kyselina sírová, chlorovodíková, trifluoroctová, p-toluensulfonová, bortrif1uoridetherát a alkoholát titaničitý.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená R4 a R5 skupinu cykloalkylovou, se mohou připravovat také tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená R4 a R5 fenylovou, naftylovou nebo substituovanou shora charakterizovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, podrobují hydrogenací v jádru.
Sloučeniny obecného vzorce VI se tiomerově čisté formě, jestliže se vychází tých výchozích látek obecného vzorce IV, reagovat popsaným způsobem se sloučeninami mohou získat v enanz enantiomerně čiskteré se necháváj í obecného vzorce V.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce VI mohou získat v enantiomerově čisté formě, když se racemické nebo diastereomerní sloučeniny obecného vzorce VI podrobí klasickému • · ·
štěpení racemátú se vhodnými enantiomerními zásadami, jako jsou například bručin, strychnin, chinin, chinidin, chinchonidin, chinchonin, yohimbin, morfin, dehydroabietylamin, efedrin (-), (+), deoxyefedrin (+), (-), threo-2-amino-1 -(p-nitrofenyl)-1,3-propandion (+),(-) , threo-2-(N,N-dimethylamino)-l( p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (+),(-), threo-2-amino-l-fenyl1,3-propandion (+),(-), H-methylbenzylamin( +) , ( - 1 , H-(l-naftyl)ethylamin (+),(-), h-(2-naftyl)ethylamin (+),(-), aminomethylpinan, N,N-dimethyl-1 -fenylethylamin, N-methyl-1 -fenylethylamin, 4-nitrofenylethylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, deriváty aminokyselin a deriváty peptidu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I , kde znamená Y atom kyslíku a ostatní symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, se mohou například připravovat tak, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce VI, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
R
VII kde znamená R15 atom halogenu nebo skupinu R16-S02~, kde znamená R16 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu. Reakce se s výhodou provádí ve shora uvedeném inertním rozpouštědle za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která ovlivňuje deprotonaci meziproduktu obecného vzorce VI, při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou známé, částečně to • · · ·
jsou obchodní produkty nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady se může použít hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydridu sodného, draselného nebo vápenatého, uhličitanu například alkalického kovu jako uhličitanu sodného nebo draselného, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydroxidu sodného nebo draselného, organokové sloučeniny například lithia, jako butyllithia, nebo alkalického amidu, jako 1 ithiumdiisopropylamidu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y atom síry a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se mohou připravovt například tak, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII, připravítelný o sobě známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce VI, kde jednotlivé substituenty mají shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX, kde R2, R3 a X mají shora uvedený význam.
VIII ix
Reakce se s výhodou provádí ve shora uvedeném inertním ředidle za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která ovlivňuje deprotonizaci meziproduktu obecného vzorce IX, při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla.
Jakožto zásad se kromě shora uvedených zásad může také používat triethylaminu, pyridinu, imidazolu nebo diazabicyk1ounděkanu.
• · · ·
- 10 Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce Via (Z znamená přímou vazbu) se mohou připravovat tak, že se epoxidy obec-
6 |
IV + R Cu(CN)Li2-► R—C-CH—OH ls I
R R
XI Via
Kupráty se mohou připravovat způsobem popsaným v Tetrahedron Letters 23, str. 3755, 1982.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat také tak, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená ze sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu COOH, které se převádějí nejdříve na aktivizovanou formu halogenidu, anhydridu nebo imidazolidu, které se pak nechávají reagovat s odpovídajícími hydroxy1ovými sloučeninami obecného vzorce HOR10. Tato reakce se může provádět v rozpouštědlech o sobě známých a vyžaduje často přidání zásady, přičemž přicházejí v úvahu shora uvedené zásady. Tyto oba kroky lze zjednodušit například tak, že se karboxylová kyselina nechává působit na hydroxylovou sloučeninu v přítomnosti činidla odštěpujícího vodu, jako karbodimidu.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat také tak, že se vychází ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená ze sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu obecného vzorce COR1 a R1 znamená skupinu OM, přičemž M znamená kationt alkalického kovu nebo ekvivalent kovu alkalické zeminy. Tyto soli se mohou nechávat reagovat s četnými sloučeninami obecného vzorce R1 - A, přičemž A znamená běžnou nukleofugovou uvolňovanou skupinu, například atom halogenu jako chloru, bromu nebo jodu nebo popřípadě atomem halogenu, alkylovou nebo halogenalkylovou skupinou substituo• ·
• · · · · » · • * · · ······ • · * · · ······ «······ ·· ·
- 11 vanou skupinu arylsulfonylovou, nebo alkylsulfonylovou, jako například toluensulfonylovou a methylsulfonylovou nebo jinou rovnocennou uvolňovanou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce R1-A s reaktivním substituentem A jsou známy nebo se dají podle obecných poznatků snadno připrvovat. Tato reakce se může provádět v běžných rozpouštědlech a s výhodou za přidání zásady, přičemž v úvahu přicházejí zásady shora uvedené.
Skupina symbolu R v obecném vzorci I je v široké míře obměnitelná. Například znamená R skupinu obecného vzorce
O
II
C — R1 kde znamená R1
a) atom vodíku,
b) skukcinylimidoskupinu,
c) přes atom dusíku vázanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jako pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazoly1ovou a triazolylovou, která je substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu, zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou aš dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího:
skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, 1-propylová, 2-propylová, 2-methyl-2propylová, 2-methyl -1 -propylová, 1-butylová, 2-butylová;
skupinu halogenalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště s 1 nebo s 2 atomy uhlíku, jako je příkladně skupina fluormethylová, dif1uormethylová, trif1uormethy1ová, chlordifluormethylová, dichlorf1uormethylová, trichlormethy1ová, 1fluorethylová, 2-f1uorethylová, 2,2-difluorethylová, 2,2,2trif1uorethylová, 2-chlor-2,2-dífluorethylová, 2,2-dichlor• ·
- 12 2-fluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová a pentafluorethylová;
halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště halogenalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, je difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina,
- fluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina, 2,2-difluorethoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2,2,2-tri f1uorethoxyskupina, 2-chlor-1,1,2-trifluorethoxyskupina a pentafluorethoxyskupina, zvláště trifluormethoxyskupina!
alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskupina,
1,1-dimethylethoxyskupina, zvláště methoxyskupina, ethoxyskupi na a 1-methylethoxyskupina;
alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, 1 -methy1 ethylthioskupina, buty1thioskupina, 1-methylpropylthioskupina, 2methylpropylthioskupina, 1,1 -dimethyl ethylthioskupina a zvláště methylthioskupina a ethylthioskupina;
d) R1 dále znamená skupinu obecného vzorce
R7
-(0)m N - R8 kde znamená m O nebo 1 a R7 a R8, které jsou stejné nebo různé, skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 a zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku shora charakterizovanou,
skupinu alkenylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, jako skupinu 2propenylovou, 2-buteny1ovou, 3-butenylovou, 1-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl2-butenylovou, 3-methyl-2-buteny1ovou, 1-methyl-3-butenylovou, 2-methyl-3-butenylovou, 3-methyl-3-butenylovou, 1,1dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, 1-ethyl-2-propeny1ovou, 2-hexenylovou, 3-hexenylovou, 4-hexenylovou, 5-hexenylovou, 1-methyl-2-pentenylovou, 2-methyl-2penteny1ovou, 3-methyl-2-pentenylovou, 4-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-3-pentenylovou, 4-methyl-3-pentenylovou, 1methyl-4-pentenylovou, 2-methyl-4-pentenylovou, 3-methyl-4pentenylovou, 4-methyl-4-pentenylovou, 1,1-dimethyl-2-butenylovou, 1 , 1-dimethyl-3-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-3-butenylovou, 1,3-dimethyl-2-butenylovou, 1,3-dimethyl-3-butenylovou, 2,2-dimethyl-3-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou, 2,3-dimethyl-3-butenylovou, 1etbyl-2-butenylovou, 1-ethyl-3-butenylovou, 2-ethyl-2-butenylovou, 2-etbyl-3-butenylovou, 1, 1,2-trimethy1 -2-propenylovou, i-ethyl - 1-methyl-2-propenylovou a 1-ethyl-2-methyl2-propeny]ovou, obzvláště skupinu 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-methy1 -2-butenylovou a 3-methyl-2-pentenylovou;
skupinu alkinylovou se 3 aš 6 atomy uhlíku, jako je skupina
2- propinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-methyl-2-propinylová, 2-pentinylová, 3-pentiny1ová, 4-pentinylová, 1methy1-3-butiny1ová, 2-methyl-3-butinylová, 1-methyl-2-butinylová, 1 , 1 -dimethyl-2-propinylová, 1-ethyl-2-propinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 4-hexinylová, 5-hexinylová,
1-methyl-2-pentinylová, 1 -methyl-3-pentinylová, 1-methyl-4pentinylová, 2-methyl-3-pentinylová, 2-methyl -4-pentinylová,
3- methyl-4-pentinylová, 4-methyl -2-pentinylová, 1,1-dimethyl-2-butinylová, 1,1-dimethyl-3-butinylová, 1,2-dimethyl3-butinylová, 2,2-dimethy1-3-butinylová, 1-ethyl-2-butinylová, 1 - ethyl-3-butinylová, 2-ethyl-3-butinylová, 1-ethyl• · • «
- 14 1-methyl-2-propinylová, s výhodou skupina 2-propinylová, 2butinylová, 1-methyl-2-propinylová a 1-methyl-2-butinylová, obzvláště skupina 2-propinylová;
skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyk1 obuty1ová, cyklopentylová, cyklobexylová, cykloheptylová a cyklooktylová;
přičemž tyto álkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít vždy jeden až 5 atomu halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru a/nebo jednu až dvě následující skupiny:
skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak shora uvedeno, alkeny1oxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylthioskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkiny1thioskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž v těchto skupinách obsažené akenylové a alkinylové podíly mají s výhodou shora uvedený význam:
skupinu alkylkarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako obzvláště methyl karbony]ovou, ethyl karbony1ovou, propylkarbonylovou, 1 -methyl ethyl karbony1ovou, butylkarbonylovou, 1 - methylpropylkarbonylovou, buty1 karbony1ovou, 2-methylpropylkarbonylovou, 1,1-dimethylethylkarbony1ovou;
skupinu alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, jako skupinu methoxykarbony1ovou, ethoxykarbonylovou, propyloxykarbonylovou, 1 - methylethoxykarbonylovou, butyloxykarbonylovou, 1 -methylpropyloxykarbonylovou, 2-methylpropyloxykarbonylovou, 1,í-dimetbylethoxykarbonylovou;
skupinu alkenylkarbony1ovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alki-
- 15 nylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu a alkinyloxykarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylovém podílu, přičemž alkenylové nebo alkinylové podíly mají shora vysvětlený význam;
skupinu fenylovou, případně substituovanou alespoň jednou skupinou například jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jako je například skupina 2-f1uorfeny1ová, 3-chlorfenylová, 4-bromfeny1ová, 2-methylfenylová, 3-nitrofenylová, 4-kyanofenylová, 2-trifluormethylfenylová, 2-methoxyfenylová, 4-trifluorethoxyfenylová, 2-methylthíofenylová, 2,4-dichlorfenylová, 2-methoxy-3-methylfenylová, 2,4-dimethoxyfeny1ová, 2-nitro-5-kyanofenylová, 2,6-dif1uorfenylová;
dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako obzvláště dimethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, N-propyl-N-methylaminoskupinu, N-propyl-N-ethylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, N-isopropyl-N-methy]aminoskupinu, N-isopropyl-N-ethylaminoskupinu a N-isopropyl-N-propylaminoskupinu:
R7 a R8 znamenají dále skupinu fenylovou, která muže být substituována alespoň jednou, například jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak shora uvedeno;
9 999»
- 16 nebo R7 a R8 společně kruh vytvářející popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný alkylenový řetězec, který popřípadě obsahuje heteroarom volený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jako jsou skupina -(CH3)4-, -(CH2)s5-, -ÍCH2)y-,
-(CH2)3-O-(CH2)2-, -CH3-S-(CH3)3-, -(CHs)2-0-(CH3)3-, -NH-(CH2)3-, -CH3-NH-(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH3-,
-ch=ch-(Ch2)3-;
e) R1 dále znamená skupinu obecného vzorce (0)k
- 0 -(CH3)p - S — R9 kde znamená k O, 1 a 2, p 1, 2, 3 a 4 a R9 znamená skupinu alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo případně substituovanou skupinu fenylovou, jak shora vysvětleno;
f) R1 dále znamená skupinu obecného vzorce OR10, kde znamená Rio atom vodíku, kationt alkalického kovu, jako lithia, sodíku, draslíku nebo kationt kovu alkalických zemin jako vápníku, hořčíku a baria nebo ekologicky nezávadný organický iont amoniový, jako je terciární alkylamonium s 1 až 4 atomy uhlíku nebo iont amoniový;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, shora objasněnou, která může mít jednu až tři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako obzvláště • · · • · · · • · · · • · • · • · skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, 1 -methylethylΟνου, butylovou, 1-methylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1,1dimethylethylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethyl- propylovou, 1,1dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1 -methylpentylovou, 2-methy1pentylovou, 3methylpentylovou, 4-methylpentylovou, 1,2-dimethylbutylovou, 1,3-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, 1,1 -dimethylbutylovou, 2, 2-dimethyIbutylovou, 3,3-dimethylbutylovou, , 1,2-trimethylpropylovou, 1,2, 2-trimethylpropylovou, 1-ethylbutylovou, 2-etbylbutylovou, 1 -ethy1 -2-methy1propylovou, která je popřípadě substituována jedním aš pěti atomy halogenu, obzvláště atomu fluoru a chloru a/nebo jednou skupinou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 aš 8 atomy uhlíku, al koxykarbonylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, skupinu fenylovou, fenoxy nebo fenylkarbonylovou, přičemž aromatické podíly mohou být substituovány jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou aš třemi skupinami ze souboru zahrnujícího: nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu halogenalkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, jak je shora uvedeno;
alkylovou skupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku jak shora uvedeno, která je substituována jedním aš třemi atomy halogenu obzvláště fluoru a/nebo chloru a jedním substituentem ze souboru zahrnujícího: 5-členný heteroaromát obsahující 1 aš 3 atomy dusíku nebo 5-členný heteroaromát obsahující jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku a/nebo síry, který může • · • ·
- 18 být substituován jedním až čtyřmi atomy halogenu a/nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího: nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; zsláště se uvádějí skupina 1-pyrazolylová, 3-methyl- 1-pyrazolylová, 4-methyl- 1-pyrazolylová, 3,5-dimethy1 -1 -pyrazolylová, 3-fenyl-1-pyrazolylová, 4-fenyl-1 -pyrazoly1ová, 4-chlor-1-pyrazolylová, 4brom-1-pyrazolylová, imidazoly1ová, benzimidazolylová,
1,2,4-triazol- 1 -y1ová, 3-methy1 - 1,2,4-triazol- 1 -y1ová, 5methyl-1,2,4-triazol-1-ylová, 1-benztriazolylová, 3-izopropylizoxazol-5-ylová, 3-methylizoxazol-5-ylová, oxazol-2ylová, thiazol-2-ylová, imidazol-2-yl, 3-ethylisoxazol-5ylová, 3-fenylisoxazol-5-ylová a 3-terč.-butylisoxazol-5yl ová;
alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je v poloze 2 substituována jednou skupinou ze souboru zahrnujícího alkoxyiminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkiny1oxyiminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkenyloxyiminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzyloxyiminoskupinui alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny samy mohou být substituovány jedním až pěti atomy halogenu;
R10 znamená dále fenylovou skupinu, která může být substituována jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího: nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 ato19 my uhlíku jak shora uvedeno:
pět i clenou heteroaromatickou skupinu vázanou přes atom dusíku, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, která může být substituována jedním až dvěma atomy halogenu a/nebo jednou až dvěma skupinami ze souboru zahrnujíčího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: zvláště se uvádí skupina 1 -pyrazolylová, 3-methyl-1-pyrazolylová, 4-methyl-lpyrazolylová. 3,5-di methyl - 1 -pyrazolylová, 3-fenyl-1-pyrazolylová, 4-fenyl-1-pyrazolylová, 4-chlor-1-pyrazolylová, 4-brom-1-pyrazolylová, imidazoly1ová, 1-benzimidazolylová,
1,2,4-triazol-1-ylová, 3-methyl-1,2,4-triazol-1-ylová, 5methyl- 1,2,4-triazol-1-ylová, 1-benztriazolylová, 3,4-dichlorimidazol-1-ylová:
R 10 znamená dále skupinu R11 !
- N = C ί
R12 kde R11 a R12, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají: alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, jak shora uvedeno:
fenylovou skupinu, která může být substituována 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, ni trosku• · ·
- 20 pinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu halogenalkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo alky1thioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny odpovídají shora uvedeným skupinám; nebo
R11 a R12 spolu tvoří alkenylový řetězec se 3 aš 12 atomy uhlíku, který je popřípadě substi tupován jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 aš 4 atomy uhlíku a muže obsahovat jeden heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jak uvedeno obzvláště u R7 a R®;
g) R1 dále znamená skupinu obecného vzorce
O
- NH- S - R13
O kde znamená R13 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu;
fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jak shora uvedeno;
h) R1 dále znamená skupinu obecného vzorce
O
II
- CHz- S - R13 • ·
- 21 kde má R13 shora uvedený význam;
R může znamenat tetrazolovou nebo nitrilovou skupinu.
Se zřetelem na biologické působení jsou výhodné deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I jak ve formě čistých ěnantiomerů tak ve formě čistých diastereomerů nebo ve formě svých směsí, kde znamená:
R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, pro symbol R1 jednotlivě jmenovou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, zvláště však atom chloru, skupinu methylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu;
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená
R14 spolu s CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, jako skupinu -CH2-CH3-O-. -CH=CH-O-. -CH2-CH2-CH2O-, -CH=CH-CH2O-, zvláště atom vodíku, skupinu -CH2-CH2-O-,
-CHÍCH3)-CHíCH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, CH=CřCH3)-O-, nebo -C(CH3)=C(CH3)-S-;
R3 pro symbol R1 uváděný atom vodíku, hydroxylovou skupinu, N(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu zvláště pak atom chloru, skupinu methylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluor- 22 methoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo s R14, jak shora uvedeno, vytváří pět i členný nebo šestičlenný kruh;
R4 a R5 které jsou stejné nebo růné, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku, alkyl am i noskupi nu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu;
skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou v poloze orto navzájem svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové, nebo etheny1enové, prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny -S02- , NH- nebo prostřednictvím N-alkylové skupiny nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku;
R6 skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylkarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxykarbonylovou, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém • · · · · »
- 23 podílu, alkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, jak shora uvedeno:
skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,jak uvedeno zvláště v souhlase s definováním významu symbolu R7 a R4:
pět ičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinou jedním aš třemi atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu a/nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama o sobě je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jedním aš třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, jak je zvláště uvedeno v případě symbolu R4;
Y atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu a
Z atom síry, kyslíku- -S0-, -SO2- nebo jednoduchou vazbu.
Především jsou výhodné deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I jak ve formě čistých enantiomerů tak ve formě čistých diastereomerů nebo ve formě jejích směsí, kde znamená:
R2 alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo alkóxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku,
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená
R14 atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo spolu s CR3 čtyřčlenný nebo pětičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, jako je například skupina -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH3-, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, jako je skupina -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2O-,
-CH=CH-CH2O-, zvláště atom vodíku, skupina -CH2-CH2-O-CH(CH3>-CH(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, CH=C(CH3)-O-, nebo -C(CH3)=C(CH3)-S-,
R3 pro symbol R1 uváděnou alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkóxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, nebo s R14, jak shora uvedeno, vy tváří pětičlenný nebo šestičlenný kruh,
R4 a R5 které jsou stejné nebo růné, skupiny fenylové, které jsou popřípadě substituovány jednou aš třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo skupiny fenylové, které jsou v poloze orto navzájem svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové, nebo ethenylenové, prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny -SO2- , NH- nebo prostřednictvím N-alkylové skupiny nebo • ·
• · ·
- 25 R4 a R5 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 aš 7 atomy uhlíku,
R6 skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyškupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupínu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v každém alkylovém pod ί1u, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinou s jedním atomem dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu a/ nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyškupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a feny1karbony1ovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama o sobě je popřípadě substituována jedním aš pěti atomy halogenu a/nebo jedním aš třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 a• · • · · ·
- 26 torny uhlíku,
Y atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu a
Z atom síry, kyslíku-, -S0-, -SO2- nebo jednoduchou vazbu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I poskytují nový terapeutický potenciál při ošetřování vysokého krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutního infarktu myokardu, angíny pactoris, akutního selhání ledvin, nedostatečnosti ledvin, mozkového vasospasma, mozkové ischemie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astma, atherosklerosy, endotoxického šoku, endotoxinem navozeného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, restenózy po angi opiasti i, benigní hyperplasie prostaty, ischemií a intoxikací způsobeného selhání ledvin popřípadě hypertoni í.
Dobré působení derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu dokládají následující testyStudie receptorových vazeb
Ke studiu receptorových vazeb se použije klonovaných lidských buněk CHO exprimujicích receptory ETa a membrán malého mozku morčat s >60 % ETb - v porovnání s receptory ETa.
Příprava membrán
Buňky CHO, exprimující receptory ETa, se namnoží v mediu Fi2, které obsahuje 10 % zárodečného telecího séra, 1 % glutaminu, 100 J/ml pěnici 11 inu a O,2 % streptomycinu (Gipco BRL, Gaithersburg, MD, Sp. st. a.). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a inkubují se 5 minut s PBS s obsahem 0,05 % trypsinu. Medium F12 se pak neutralizuje a buňky se shromáždí odstředěním pří 300 x g. K lysi buněk se krátce pelety promyjí lysovým
• ·
- 27 pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerinu) a inkubují se o
minut při teplotě 4 C v koncentraci 107 buněk/ml lysového pufru. Membrány se odstředí 10 minut při 20 000 x g a peleta se uloží do tekutého dusíku.
Malé mozky morčat se homogenizují v homogenizátoru PotterElvejhem a diferenčním odstředěním 10 minut při 1 000 x g a získají se opakovaným odstředěním supernatantu 10 minut při 20 000 x g.
Testy vázání
K. testům vázání receptorů ETn a ETb se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 ug/ml bacitracinu a 0,2% BSA) v koncentraci 50 ug proteinu o
na testovací násadu a inkubují se při teplotě 25 C s 25 pM [125J]-ETi (test receptoru ETn) nebo 25 pM [125J1-RZ3 (test receptoru ETb) v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky. Nespecifická vazba se stanoví při 10-7 M ETi. Po 30 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací přes filtr GF/B se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) a filtr se promyje na sběrači buněk (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledově studeným pufrem Tris-HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivita, soustředěná na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Funkční test testovacího systému in vitro k pátrání po antagonistecb endothe1 i nového receptoru (subtyp A).
Tento testovací systém je funkční, spočívající na buňkách pro receptory endothelinu. Některé buňky vykazují, když jsou stimulovány endothelinem 1 (ETI), nárůst intracelulární koncentrace vápníku. Tento nárůst je možno měřit v nedotčených buňkách napuštěných barvivý citlivými na vápník.
Fibroblasty-1, izolované z krys, u kterých byl prokázán endogenní receptor endothelinu subtypu A, se naplní fluorescenčním barvivém Fůra 2-an takto: po trypsinaci se resuspendují buňky v pufru A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HERPES, 10 mM glukosy pH 7,4) až do hustoty 2x o
106/ml a inkubují se ve tmě 30 minut při teplotě 37 C s Fůra 2-am (2 uM), Pluronic F-137 (0,04 %) a DMSO (0,2%). Nato se buňky promyji dvakrát pufrem A a resuspenduji se na 2xl06/ml.
Kontinuálně se registruje fluorescenční signál 2x105 buněk na ml při Ex/Em 380/510 při teplotě 30 C. K buňkám se přidají testované látky a po inkubační době 3 min ET1 se stanoví maximální změna fluorescence. Odezva buněk na ET1 bez dřívější přísady testované látky slouží jako kontrola a považuje se za 100 %.
Testování antagonistů ET in vivo.
Krysí samci o hmotnosti 250 až 300 g se narkotizují Amobarbitalem, zavede se umělé dýchání, vagotomisují se a despinalizují se. Zavedou se katetry do arteria carotis a véna jugularis.
IJ kontrolních zvířat vede intravenosní dávka 1 ug/kg ET1 ke zřetelnému zvýšení krevního tlaku, které se udržuje po delší dobu.
Testovaným zvířatům se 5 minut před dávkou ET1 vstřikují testované sloučeniny i.v. (1 ml/kg). K určení ET-antagonistic kýcb vlastností se porovnává zvýšení krevního tlaku testovaných zvířat s krevním tlakem kontrolních zvířat.
Náhlá smrt vyvolaná u myší endothelinem 1
Testovaný princip spočívá v zabránění náhlé srdeční smrti • ·
- 29 myši způsobené endothelinem, která je podmíněna pravděpodobně zúžením věnčitých cév strdce, předběžným ošetřením ET-antagonisty. Po intravenosní injekci 10 mmol/kg endothelinu v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti dochází během několika minut ke smrti zvířat.
Letální dávka endothelinu 1 se vždy přezkouší na malé skupině zvířat. Aplikuje-li se zkoušená látka intravenosně, následuje většinou 5 minut nato v referenčním kolektivu letální vstřiknutí endothelinu 1. Při jiných způsobech podání se doby předběžného podání prodlužují, případně až na několik hodin.
Dokumentuje se míra přežití a zjišťují se účinné dávky ( ED 50), které 50 % zvířat ochránily před endothelinovou srdeční smrtí do 24 hodin nebo déle.
Test funkce žil pro ET receptorové antagonisty
Na segmentech králičí aorty se po předepnutí 2 g a relaxační době jedné hodiny v roztoku Krebs-Hense1eit při teplotě o
C a hodnotě pH 7,3 až 7,4 vyvolá napřed kontrakce K+. Po vymytí se sestaví dávkovači křivka účinku endothelinu až do maxima.
Na jiných preparátech těchže žil se aplikují 15 minut před počátkem dávkovači křivky účinku endothelinu potenciální antagonisty endotheli nu. Účinky endotheli nu se vypočtou v procentech smrštění K+. U účinných endothelinových antagonistů dochází k posunutí dávkovači křivky účinku endothel inu doprava.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulárně, intraperotoneálně. Parami a spreji je lze aplikovat do nosního a hrtanového prostoru.
• · • · · ·
- 30 Dávkování závisí na věku, stavu, hmotnosti ošetřovaného jedince a na cestě podání, Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,5 aš 50 mg/kg tělesné hmotnosti při oráním podání a přibližně 0,1 aš 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálηím podání.
Deriváty karboxylové kyseliny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou používat jako kapalné nebo pevné v podobě běžných aplikačních galen ických forem, jako jsou například tablety, filmem povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy a spreje. Takové prostředky se vyrábějí o sobě známými způsoby. Účinná látka se může zpracovávat spolu s běžnými galenickými pomocnými činidly, jako jsou pojidla tablet, plnidla, konzervační činidla, rozptylovací činidla, činidla k regulaci tečení, změkčovadla, smáčedla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, zpomalující činidla, antioxidanty, a/nebo hnací plyny (například H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto vyrobené aplikační formy obsahují zpravidla účinnou látku ve hmotnostním množství 0,1 aš 90 %.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně.
Příklady provedenívynálezu
Příklady přípravy
Př í k1 ad 1
Methylester 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny
V absolutním methanolu se rozpustí 5 g (19,6 mmol) methyl esteru 3, 3-difenyl-2,3-epoxypropionové kyseliny a při teplotě
• ·
- 31 o
O C se smísí s O,1 ml bortrifluoridetherátu. Směs se míchá o
dvě hodiny při teplotě 0 Ca dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po oddesti 1 ování rozpouštědla zbyde 5,5 g (88 % teorie) světle žlutého oleje.
Příklad 2
Methylester 2-hydroxy-3-fenoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny o
Na teplotě 100 C se udržuje 6 hodin 5 g (19,6 mmol) methylesteru 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové kyseliny a 5, 6 g (60 mmol) fenolu. Po oddesti 1 ování nadbytečného fenolu ve vysokém vakuu a po chromatografickém vyčištění zbytku na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát se získá 4,9 g (77 % teorie) světle žlutého oleje.
Příklad 3
Methylester 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3difenylpropionové kyseliny
Ve 40 ml dimethylformámidu se rozpustí 2,86 g (10 mmol) methylesteru 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny a smísí se s 0,3 g (12 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá jednu hodinu a pak se přidají 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2methylsulfonylpyrimidinu. Míchá se 24 hodiny při teplotě místnosti, opatrně se hydrolysuje 10 ml vody, hodnota pH se nastaví kyselinou octovou 5 a rozpouštědlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se smísí s 10 ml etheru a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 3,48 g (82 % teorie) bílého prášku. Teplota tání: 81 C.
Příklad 4
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-di fenylpropionová kyselina
V 50 ml dioxanu se rozpustí 2,12 g (5 mmol) methylesteru 2 - ( 4, 6-dimethoxypyri mi din-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-di fenylpropionové kyseliny, smísí se s 10 ml 1 n roztoku hydroxidu draselo ného a míchá se tři hodiny při teplotě 100 C. Roztok se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylačetátem k odstranění nezreagovaného esteru. Hodnota pH vodné fáze se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 2 a vodná fáze se extrahuje ethylačetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla se zbytek smísí se směsí ether/hexan a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 1,85 g (90 % teorie) bílého prášku. Teplota tání: 167 C.
Příklad 5
- ( 4, 6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-di fenylnatr i umprop i onát
Ve 4 ml ln roztoku hydroxidu sodného + 100 ml vody se rozpustí 1,68 g (4 mmol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3methoxy-3, 3-difenylpropionové kyseliny. Roztok se vysuší vymrazením a získá se kvanitativně sodná sůl uvedené karboxykyse1 i ny.
Příklad 6
V 50 ml methanolu a ledové kyseliny octové se rozpustí 10 g (34,9 mmol) methylesteru 2-hydroxy-3-methoxy-3, 3-difenylpropi onové kyseliny, smísí se 1 ml roztoku hydroxidu rubidia [Ru0(0H)2l v dioxanu a hydrogenuje se vodíkem v autoklávu 30 hodin při teplotě 100 C, za tlaku 10 MPa. Katalyzátor se od33 filtruje, násada se zahustí, smísí se s etherem, promyje se roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší a zahustí. Získá se 10,1 g methylesteru 3,3-dicyklohexyl-2-hydroxy-3methoxypropionové kyseliny ve formě oleje.
Příklad 7
Methylester 2 - [ ( 4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)thiol]-3-methoxy3,3-difeny1propionové kyseliny
V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 7,16 g (25 mmol) methylesteru 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za stálého míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbyo bek se vyjme do dimethylformamidu a při teplotě 0 C se přikape do suspense 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimethoxypyrimidin-2-thi olu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml dimethylformamidu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosc ti a dalším dvouhodinovém míchání při teplotě 60 C se směs vlije do ledové vody a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 3,19 g (29 %) bílého prášku.
Příklad 8
Methylester 2-hydroxy-3,3-difenylmáselné kyseliny
V 10 ml absolutního etheru se rozpustí 1,5 g (5,9 mmol) methylesteru 3,3-difeny1 -2,3-epoxypropionové kyseliny, a přie kape se do kuprátového roztoku, ochlazeného na -78 C, připraveného z 635 mg (7 mmol) kyanidu měďného rozpuštěného v 10 ml absolutního etheru a 8,14 ml (13 mmol) 1,6-normálního roztoku o
methyl 1 ithia. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 C a nechá se pak ohřát na teplotu místnosti. Směs se zředí 100 ml « · • · • ·
- 34 etheru a 100 ml vody, etherová fáze se promyje zředěnou kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému cyklohexan/ethylacetát a získá se 250 mg (16 % teorie) světle žlutého oleje.
Příklad 9
2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di fenylpropionová kysel ina
Ve 150 ml methyl - terč. -butyletheru (MTB) se suspenduje při teplotě místnosti 91,11 g (0,5 mol) benzofenonu a 45,92 g e
(0,85 mol) natriummethy1átu. Po ochlazení na teplotu -10 C se přidá 92,24 g (0,05 mol) methy1esíheru chloroctové kyseliny, e
přičemž stoupne vnitřní teplota na 40 C, přičemž se dále o
chladí lázní o teplotě -10 C. Směs se dále míchá ještě jednu hodinu bez chlazení při vlastní teplotě. Po přidání 250 ml vody a krátkém míchání se vodná fáze oddělí. Fáze MTB se promyje 250 ml zředěného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se nahradí methanolem (250 ml) a přidá se při teplotě místnosti roztok 1 g p-toluensulfonové kyseliny v 10 ml methanolu. Směs se dále míchá jednu hodinu při vlastní teplotě a pak se zahřeje na teplotu zpětného toku. Při oddesti 1ovávání methanolu se přikapává 400 g 10% roztoku hydroxidu sodného a nakonec 60 ml vody. V oddesti 1ovávání methanolu se pokračuje až do dosažení o o teploty zbytku 97 C. Po ochlazení na teplotu 55 C se suspense smísí se 190 ml MTB a okyselí se 77 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové až do hodnoty pH = 2. Po vychladnutí na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a organická fáze se zahustí oddesti 1 ováním 60 ml MTB. Přidáním 500 ml heptanu za pomalého ochlazování na teplotu místnosti se nechá produkt vykrystalovat. Hrubě krystalický produkt se odsaje, promyje se β
heptanem a ve vakuové sušárně se za teploty 40 C vysuší na konstantní hmotnost. Výtěžek 108,9 g (80 % t.), HPLC >99,5 F1 % ·· ·· • · · ·
- 35 Příklad 10
S-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (racemátové štěpení L-prolinmethylesterem)
Do roztoku 240 g 57% methanolického roztoku L-prolinmethylesterhydrochloridu (0,826 mol) se přikape při teplotě místnosti 148,8 g 30% methanolického roztoku natriummethanolátu (0,826 mol). Přidá se 2,4 1 MTB a 225 g (0,826 mol) 2-hydroxy3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny. Po oddestilování 2680 ml směsi MTB-methanol a současném přikapání 2, 4 1 MTB se směs nechá pomalu vychladnout na teplotu místnosti, krystal izát (kyselina R-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová x Lprolinmethylestaer) se odsaje a pevná látka se promyje 150 ml MTB. Filtrát se oddestilováním 1,5 1 MTB zahustí a smísí se s 1,0 1 vody. Při teplotě místnosti se hodnota pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1,2, po míchání a po oddělení fází se oddělená vodná fáze extrahuje 0,4 1 MTB. Spojené organické fáze se extrahují 0,4 1 vody. Po odtažení MTB se zbytek rozpustí ve 650 ml toluenu při teplotě zpětného toku a produkt se po naočkování a pomalém chladnutí nechá vykrystalovat. Po odsátí, promytí toluenem a vysušení ve vakuové sušičce se získá 78,7 g S-2-hydroxy-3-methoxy-3, 3-difenylpropionové kyseliny (výtěžek 35 %, vztaženo k racemátu).
Chirální HPLC: 100 %
HPLC·- 99,8 %.
Příklad 11
S-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di feny1propi onová kyše1 i na (racemátové štěpení (S)-1 -(4-nitrofeny1)ethy1aminem)
Smíchá se 100 g (0,368 mol) 2-hydroxy-3-methoxy-3, 3-difenylpropionové kyseliny v 750 ml acetonu a 750 ml MTB pod zpětným chladičem se 30,5 g (0,184 mol) (S)-1 - ( 4-nitrofenyl)ethyl - 36 aminu, naočkuje se, vaří se jednu hodinu při teplotě zpětného toku a během krystalizace se ochladí na teplotu místnosti. Krystalizát ( S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difeny1propionová kyselina x (S)-1 -(4-nitrofeny1)ethy1amin) se odsaje a promyje se MTB. Po suspendování zbytku v 500 ml vody a 350 ml MTB se nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou hodnota pH na 1,2, po míchání a rozdělení fází se vodná fáze oddělí dodatečně se extrahuje 150 ml MTB. Spojené organické fáze se extrahují 100 ml vody. Po oddestilování 370 ml MTB se zbytek smísí pod zpětným chladičem s 390 ml n-heptanu a za krystalizace produktu se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Po odsátí, promytí n-heptanem a vysušení ve vakuové sušičce se získá 35,0 g S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difeny1propionové kyseliny. (Výtěžek 35 % teorie vztaženo k racemát.u) .
Chirální HPLC 100 %. HPLC: 99,8 %.
Příklad 12
Benzylester 3-methoxy-2-(4-methoxy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3-di feny1propionové kyseliny
Ve 150 ml dimethylfooormamidu se rozpustí 24,48 g (90 mmol) 3-methoxy-3,3-difenyl-2-hydroxypropionové kyseliny a smísí se se 13,7 g (99 mmol) uhličitanu draselného. Suspense se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Nato se přikape během 5 minut 10,7 ml (90 mmol) benzylbromidu a v míchání se pokračuje další jednu hodinu, přičemž teplota vzroste na 32 C.
Do této násady se postupně přidá 24,48 g (180 mmol) uhličitanu draselného a 20,52 g (90 mmol) 2-methansulfonyl-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinu a směs se míchá tři hoβ diny při teplotě 80 C,
Ke zpracování se obsah baňky zředí přibližně 600 ml vody, okyselí se opatrně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a
přidá se 150 ml ethylacetátu. Vysráží se 31,4 g čistého produktu, který se odfiltruje.
Z matečného louhu se oddělí ethylacetátová fáze, vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se zahustí. Olejovitý zbytek (19 g) se vyčistí chromatografii (za použití jako elučního činidla systému cyklohexan/ethylacetát = 9/1) a získá se dalších 10,5 g čistého produktu.
Celkový výtěžek: 41,9 g (82,2 mmol) přibližně 91 % teorie Teplota tání= 141 až 147 C MS:MH+ = 511.
Příklad 13
3-Methoxy-2-(4-methoxy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2yloxy-3,3-di fenylpropionová kyselina
Ve 400 ml systému ethylacetát/methanol (4=1) se rozpustí 40 g (78,4 mmol) bensylesteru 3-methoxy-2-(4-methoxy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyr imidin-2-yloxy)-3,3-d i fenylpropi onové kyseliny, smísí se s přibližně 500 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a vystaví se působení vodíkového prostředí aš k dokončení dalšího pohlcování plynu. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek vykrystaluje z etheru.
Příklad 14
Ethylester 2S-3,3-difenyloxiran-2-karboxy1ové kyseliny
Ve 24 ml methylenchloridu se rozpustí 2,57 g (10,2 mmol) ethylesteru 3,3-difenylakrylové kyseliny a 464 mg 4-fenylpyridin-N-oxidu a smísí se se 432 mg (6,5 mol %) (5,5)-(+)-N,N bis-(3,5-di-terč.-butylsalicyli den)-1,2-cyklohexandiaminomangan(III)chloridu. Při chlazení ledem se přidá 6,4 ml 12% roz• ·
- 38 toku chlornanu sodného, míchá se 30 minut při chlazení ledem a přes noc za teploty místnosti. Reakční roztok se zředí vodou na 200 ml, extrahuje se etherem, vysuší se a odpaří se. Získá se 2,85 g bezbarvého oleje. Po vyčištění HPLC (za použití jako elučního činidla systému cyklohexan/ethy1acetát = 9=1) se získá 1,12 g oleje s poměrem enantiomerů přibližně 8:1 ve prospěch konfigurace S.
1H-NMR [CDC131, u = 1,0 (tr, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,3 (m, 10H) .
Příklad 15
2-Methyl sulfony1 - 6,7-d i hydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-ol
Do 29,6 g (528 mmol) hydroxidu draselného v 396 ml methanolu se postupně přidá 46,9 g (330 mmol) methylesteru cyklopentanon-2-karboxylové kyseliny a 53,5 g (192 mmol) sulfátu 5methy1 isothiomočoviny a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí ln kyselinou chlorovodíkovou a zředí se vodou. Vysrážené krystaly se odsají a vysuší se. Získá se 20 g krystalů.
Příklad 16
4-Chloro-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin
Do 20 g (110 mmol) se přidá 255 ml fosforoxychloridu a o
směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 C. Fosforoxychlorid se odpaří, zbytek se smísí s ledem a vysrážené krystaly se odsají. Získá se 18,5 g zahnědlé pevné látky.
Příklad 17
4-Metboxy-2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin
Ve 200 ml methanolu se rozpustí 18,05 g (90 mmol) 4-chlo- 39 ro-2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu. Při o
teplotě 45 C se přikape 16,7 g natriummethylátu (v podobě 30% roztoku v methanolu) a míchá se dvě hodiny. Reakční roztok se odpaří, vyjme se do ethylacetátu, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetátový extrakt se odpaří. Zůstane 15,5 g oleje.
1H-NMR [DMSO], u = 2,1 (kvintet, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (dtr.,
4H), 3,9 (s, 3H) ppm.
Příklad 18
2-Metbylsulfonyl-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentopyrimidin
Ve 160 ml směsi ledové kyseliny octové a methylenchloridu (1:1) se rozpustí 15 g (76,2 mmol) 4-methoxy-2-methylsulfonyl - 6 , 7- d i hydro-5H- cykl opentapyr im i di nu a smísí se s 1,3 g β
natriumwolframátu. Při teplotě 35 C se přikape 17,5 ml (170 mmol) 30% roztoku peroxidu vodíku. Směs se zředí 500 ml vody a 100 ml methylenchloridu, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Zůstane 14 g oleje, který vykrystaluje z etheru.
NMR [CDCI3], u = 2,2 (kvintet, 2H) , 3,0 (dtr., 4H) , 3,3 (s,3H), 4,1 (s,3H) ppm.
Příklad 19
1-Benzol sulfonyl-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-4-methoxy4,4-d i fenylbutan-2-on
V 10 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 0,37 g (2,4 o
mmol) feny1methansulfonu pak se při teplotě -70 C přikapou dva ekvivalenty butyllithia (2,94 ml, 1,6 molární roztok v beo xanu). Po jedné hodině při teplotě - 70 C se přikape 1 g (2,4 mmol) methylesteru 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě -70 0 β
C, jednu hodinu při teplotě -10 Ca pak se nechá ohřát na teplotu místnosti.
- 40 Ke zpracování se přikape přibližně 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se důkladně ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Zbytek, získaný po vysušení a zahuštění, se podrobí chromatografii na siíikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát 15 % --> 30 %) a návazně se vyčistí chromatografii HPLC na silikagelu RP (za použití jako elučního činidla systému acetonitril/voda + trifluoroctová kyselina). Produktem je 0,3 g bílého amorfního prášku.
Příklad 20
3,3-Di fenyloxiram-2-karboni tri 1
Ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 3,1 g (54,9 mmol) natriummethylátu a následně se přikape při teploc tě -10 C směs 5 g (27,4 mmol) benzofenonu a 4, 2 g (54,9 mmol) chloracetoni tr i 1u.
Reakční směs se míchá přibližně dva hodiny při teplotě -10
O
C, nalije se na vodu a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se a zbytek se vyčistí chromatogfrafií na siíikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát). Výtěžek je 1,2 g (20 % teorie).
iH-NMR [CDCI3], m = 3,9 (s, 1H), 7,4 aš 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 21
2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di fenylpropionitri 1
V 60 ml methanolu se rozpustí 6,5 g (29,4 mmol) 3,3-difeβ nylοχiran-2-karbonitrilu a při teplotě 0 C se smísí s přibližně 2 ml roztoku bortrifluoridetherátu. Reakční směs se • · « · · a znovu míchá jednu hodinu při teplotě 0 C, pak přes noc při teplotě místnosti. Ke zpracování se zředí diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Zbytek je 7,3 g bílého amorfního prášku, kterého se dále přímo používá.
1H-NMR [CDCI3], u = 2,95 (široké s, OH), 3,15 (s, 3H) , 5,3 (s, 1H) , 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 22
2-(4,6-Di methoxypyr imidin-2-y1oxy)- 3-methoxy-3, 3-di fenylpropion i tr i 1
V 90 ml dimethylformámidu se rozpustí 7,3 g (26,8 mmol) 2-hydroxy -3-methoxy-3,3-difeny1propion itri 1u a smísí se se 4 g (28,8 mmol) uhličitanu draseného a 6,3 g (28,8 mmol) 2-methansu1fony1 -4,6-dimethoxypyrimidi nu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, vlije se na vodu a extrahuje se ethylacetáten. Spojené fáze se znovu promyjí vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použiti jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát). Výtěžek je 6,9 g bílého amorfního prášku.
FAB-MS: 392 (M+H+) !H-NMR [CDCI3], u = 3,3 (s,3H), 4,95 (s, 6H) , 5,85 (s, 1H) ,
6,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 23
5-[2-(4,6-Di methoxypyr imidin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-di fenylpropyl]-IH-tetrazol
V 10 ml toluenu se rozpustí 0,5 g (1,3 mmol) nitrilu postupně se přidá 85 mg (1,3 mmol) NaN3 a 460 mg (1,4 mmol) Bu3SnCl a nato se směs udržuje 40 hodin na teplotě zpětného toku. Po ochlazení se směs zředí ethylacetátem, promyje se 10% vodným roztokem fluoridu draselného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a zahuštění zůstane 1,0 g žlutého oleje, který se vyčistí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát)
Po zahuštění frakcí se získá 60 mg ΙΗ-tetrazolu a 110 mg 1 -methyltetrazolu v podobě bílých amorfních pevných látek.
- [2 - ( 4, 6-Dimethoxypyrími din-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-di fenylpropyl]-IH-tetrazol Elektrosprej-MS: 435 (M+H+) 1 H-NMR [CDCI3], H(ppm) = 3,28 (s,3H), 3,85 (s,6H), 5,75 (s,
IH) , 7,25 až 7,40 (m,10H), 7,50 (s, IH) .
5-[2-(4,6-Di methoxypyr imidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-di fenylpropy]1-1-methyltetrazol Elektrosprej-MS: 471 (M+H+) 1H-NMR [CDCI3], H(ppm) = 3,0 (s,3H), 3,35 (s, 3H) , 3,80 (s,
6H) , 5,75 (s, IH) , 7,30 až 7,40 (m,HH).
Příklad 24
2-(4,6-Dimethoxypyri midin-2-yloxy)-3-methyl sulf inyl-3, 3-di feny 1propionová kyselina
Předloží se 1,2 g (2,9 mmol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2yl oxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionové kyseliny v 15 ml o
ledové kyseliny octové při teplotě 0 Ca přikape se 294 ul 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije se na vodu, extrahuje se methylenchloridem a promyje se roztokem natriumthiosulfátu a chloridu sodného. Po vysušení se izoluje 1 g látky v podobě bílé pěny.
- 43 Příklad 25
2-(4, 6-Dimethoxypyrimi din-2-yloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionová kyselina
Předloží se 0,6 g (1,45 mmol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin2-yloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difeny1propionové kyseliny v 15 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti a přikape se 294 ul 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá přes noc při teplotě o
místnosti, ohřeje se na teplotu 50 C a udržuje se na této teplotě tři hodiny, nalije se na vodu a promyje se roztokem natriumthiosulfátu a chloridu sodného. Po vysušení se izoluje 400 mg produktu v podobě bílé pěny.
Obdobným způsobem se dají připravit sloučeniny uvedené v tabulce I. (V prvním sloupci je uvedeno číslo, v posledním o
sloupci teplota tání ve C, výrazem “Phenyl se vždy rozumí Fenyl a rovněž podílem phenyl” rozklad,) se rozumí fenyl, r
- 44 Tabulka
υ 173 «η rH 136 I
N o o o O o O O O O o O O O 1 O o O O O o o o
>« o o o o o o o o O o O o o o O o O o o o o o
u
u té1
tř u a
X a a o a a a a a a a a a a a ,3 if? a a a a a
u υ l£? u u u u u u u u □ u u u a u u u u u u
a V
a
o u
o O 4> fl) 4> O O 45 u O Jž u o jí jí <g jí jí jí
en 2 2 2 2 s s w 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
fii o O o o 0 o O O O O O O O o O O o O O O
flj 45 ϋ o o <|> o 4> « 4) o ω ω o jí o Jí Jí 4> o
% 2 >5 2 2 s 2 ω 2 2 2 Jg 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
oá o o O o o o o o o o o o O O O O O O o o o o
tS* u & φ
a e o JS e?
u té· ř % 3? es o < £ 04 1 i •M ín e o *>»
Ή* f o. 1 ž> Š. *•4 >. K í φ o U té· a % s 1 £ cA $ o >> δ & δ £
oá 1' «9 es 9 1 β 1 « i i υ o * a o u χ—\ ď u X-\ tS* o g u í υ a >» i Pheny Pheny ř I ►—< 1 4-Me- 4-Me- % en 2-Me-
a *>» *>» Τ» *>» Tv *5^ >1 *>* *5% *>» *>» >» >» X *>» >%
e e e e c c c c e e s δ c c e e c C 9 e 9 e
•t «) o υ o o 4> o o o o υ o o u <D « 4) 4) 4J o
cií £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
a o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
ΜΊ •M \o r- 00 σ\ fM es *7 en *7 ΙΛ *7 *? Ί1 o C-4 en *? \O 'V
4 A t-H J, ( ►-M 1—4 J, J< ►Λ A j, J, J, J, HM J. Ji Ji J, J,
• ·
u o
N o O o O O O o O o o o O O o o o o o o o O o
>« o o o co o o o o o o o o o o o o o o o o O o
u
35
X s 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 Q 35 35 35 35 35 33
υ tj U υ U U U U U U U U U U CJ 33 u (J U U u U
O
Ó
_4> o O _ω D O O O O β) Q O Ji O o « ω O
en 2 5 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 w 2
06 O o o O O O O 0 O O O O O o O o O O o o O
O o O o <l) O 4) o o o ω ω O o O o O o o
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 s 2
06 O O O o O O o O o o o o o o o o o o O O o o
*>»
e o
-Phenyl ylen-Ph xy-Phei enzyl Benzyl -Benzyl -Benzyl -Benzyl
l-Phenyl r-Phenyl Phenyl •Phenyl *►» e o s £ *>» c λ «V ó1 O-Phenyl Dimethoxy ,4-Dioxometh 5-Trimetho enzyl l-Benzyl r-Benzyl -Benzyl Ie-Benzyl Ie-Benzyl t-Benzyl o-Propyl-B Q« í s le-5-Propyl íe-5-Propyl Ie-2-Propyl
υ m o. o z 35 υ « & λ .a s?
06 o4 cn M- 4* eA 04 cn cn co « 04 cn 04 04 ΟΊ Tt 04 CM TJ-
o6 >% >s ►> >> >» ►> >» >» >> ►» >% >s >>
8 8 8 8 8 8 8 § s 8 8 s s s 8 8 s 5 8 8 s 8
05 fi fi fi £ £ £ fi fi £ £ fi fi fi £ £ fi fi £ fi fi fi £
s 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 33 35 35 35 35 35
05 o O O O O O O O O O O O O O o O O O O O O o
r- 00 O o »4 <s cn wn Ό r- 00 Oi o 04 cn m \O r- 00
7 7 T T 5 5 5 7 T 5 5 7 *? *? ? *? “p *? *? *?
h-< »* t-M h-4 u< ►—4 ►M ►A H-4
Γ““» ο ο 1—J S-Z m Ό «Μ 1 σ> \Ο «Μ 193-194 (r )
Ν ο Ο ο ο Ο ο ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο ο ο CO o O O O O
ί ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο Ο Ο Ο C0 ο ο o O o O CO
X a υ W υ 5 a υ a υ a υ a υ υ a υ a υ 1 ο a υ υ £ υ I ζ-^ ď a υ ( ο a υ υ 1 a ϊ a υ a υ a υ a υ a υ a o a υ a u a o a o
σ» οί 1 ο 8 Ο S ο 1 1 1 Ο S ο 1 υ 1 ο 1 ο Ο S ο Ο g O s o 1 o «rf § 8
% 1 ο ο «-* 8 1 ο 1 1 1 Ο 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 o 1 o 1 1
εί 3,4-Dioxomethylen-Benzyl S 2 £ S >. β 5 W I4 I C 1 1 β «“Μ ►> β ?» S I ί *>> € *>» •5 1 T. •s á •s >> £ I 5 ω s
a a δ £ β £ Μ* ί CU, < δ £ 4-Me-O-Phenyl 4-Me-O-Phenyl δ ί % δ $ ί δ £ 1 V σ> δ $ η V σι ϊ 1 δ < ΐ $ S >. 1 CM C £ CS 2-Me-O-Phenyl 2-Me-O-Phenyl 3,4-Dimelhoxy-Phenyl 3,4-DioxomethyIen-Phenyl *>> δ £ 1 m £ *>» 1 *>» δ £
ΰί § § 1 S § a ο § g a ο § g g g a ο a ο a ο a o g a o g g ω
Ο\ 2 ! 2 CS 2 cn 2 Ž m 2 Hrf § 00 2 Ο\ 2 ο 2 2 C4 2 σ> 2 5 m 2 SO 2 5 oo 2 O\ 2 (—(
u o Í4 ^4 00 ^-4 Γ-4 149-151 (r )| U r*· ΜΊ
N o o o o o o O o O o o o o o O O O o o o o O
o o o o o o o o o o o o o o o O o o o o o o
X a o a u a o z u £ V rfí u a υ a υ o u £ u 1 z—\ £ o a u o o 1 a u z u 1 ζ~·\ £ u s-z X £ u z u CZ3 u £ V z-*\ í u o u £ Sf zx <n & o o u a š u o % g u <Z3 a υ 1 o u £ V £ u £ υ u £ V a u £ u u £ u £ u £ u £ 0 u £ o £ u £ u a υ a u cn a u 1 u
Pí 1 1 .m 8 .«n Um O u. U o o w
% o % o 1 Š O 1 O 2 o 1 £ o 1 o 1 O 2 o O ! ^4 fi i 1 w
v© PÍ 1 > t c Ί>» % s % *5» i a >> <5 1 *5» •S 5 o >, •5 € I € *>» •s a *x *5 >. •5 •s £ >» S >. s *>v •s % *>i •5
π PÍ Pí *>k g £ >» 1 o i g £ g £ 3,4-Dimethoxy-Phenyl 3,4-Dimethoxy-Phenyl g £ g £ g £ ^4 £ o £ >> 1 £ 1 S £ >1 C O xs <¥ C O xs 4* § £ s £ S £ s £ g £ g £ *>» g £
»—4 Pí § § a o s g a o § a o § S a o a o § a o a o a o a o a o a o a o a o a o
*4 2 CM 2 CO 2 Ž »n 2 Ό 2 b- 2 00 2 O\ 2 o 2 F^4 2 «4 2 CO 2 ! Ό 2 Ό ** > 2 00 2 σ\ 2 8 2 r4 o Τ’ ►—* S 2
u o UJ en T™<
N o o o Vi CZ3 oo O O o o o Vi o o o o o CZ5 o o o o
ÍH o o o Vi o Vi O o O Vi o O o Vi o o o O o o 00 o
u
w
a
K a a a a a a a a a a a a a a a
X y u a y y o y y 2 y y y υ y y y y 2 2 2 y y
y
a
u cn «η cn cn cn ej cn cn
Já a a y a y a a a <n Líc cn Um cn a a a a a cn
cn O 2 o y y y y a y y y y a y a
Pí 2 o 0 o o o o 0 y y o o u o o o o u υ o u
cn cn .cn cn cn cn cn .tn cn . <9 cn
Já Já Já a y a y a a y a a a a a a a a a a a a P3 cn
es 2 2 2 y y y «η ti y y y y y y y y y y y a
Pí o o o 0 O o o o 0 o o o 0 o o o o o o o o u
*>»
.5
Oí
2 «mtf >>
£· ti
*>» *>% Ί>» *>> *>» >» •H >> >» T. & >> *?» s >> Ή> g
-5 ti •s s ti ti ti s ti ti & e s ti ti ti £ ě ti ti ca
Ό & 1 s á % s 2 £ £ & £ .Ί ΐ % š £ 4> 2 iS
»» >»
>\ (S
c 4)
o •S
*?» o. í
c c .5
*5. >V e o JS *>L o .c •5
tiexyl tiexyl c u= 1 O US g· mphen Jž .gí ti thoxyp Ophen Iroxyp luormi »—w i
Pí g á O -¾ eny g eny S E S y 2 m g >* § >> δ s 1 2 s a £ Q 5
Pí £ o £ £ £ £ 4 4 4 £ £ £ £ 4 4 4 £ 4 cn 4 £
a y
λ JSI
CS /—s. cn cs z—S cn CS en δ jy cn £ u % y Ί>»
Ό a $ wn a a a s->* ó* 2? ε «η
a a y a § y. a a1 a £ u u y v £ a £
a a a a a y 2 2 y 2 2 2 2 2 2 Η
Pí o o o o o o o o 0 O o o o o O O O O O O 2 o
8 S v-> O 8 o 00 o 8 o cs rK cn m Τ-Ί \0 rH fS 00 P*H CA r-c fm CM CM ΓΜ cn CM
«-Μ 1·^
Jí J, J< J J Λ k-L Jí J. J Jí Jí Jí l-M Jí Jí J Jí Jí Jí Jí
u o U_J
N O o o o o o Cfl (Λ o o O o o O O O 00 O O O O o
>< O 00 o o o 00 00 O o o o o o O O o O O oo O O o
£ y 33 z z Z Z z z z z z Z Z z Z Z Z Z z y 1
U Z y y U y o y u u u u u U y y y y tS* u
X 33 U £ £ íS* Γ)
y □
A 1 o £
T y
cn cn cn cn jn jn cn *
ř? z z Z z z z z z z z cn cn cu z z
ΡΠ y y y y y y y y y y y lu lu y X y y
06 y o O o o o o o o 0 o o 0 y o u u o o
cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn
33 Z z z Z Z z z δ z z z cn z z z z z δ z
CM y y y y y y y y y Λ y y y 4 y y y y y y y
06 υ o o o o o o o o o cu o o o υ o o o o o O o
>. •s ’Ξη *>»
£ >» δ ef c o >>
1 i g t f o. e o
í š řK s £ & £ c* >> c >> c c É? 2? ř 3 a 2 X3 c? S
Ož υ o fl) q> O 4> «> o O o o o El (j ΡΊ p Č5 O
PQ A £ £ £ £5 CL £ £ £ £ £ A £ £ £ I CM 1 cn » 1 Μ- £ £ s
>1 *>» *►> >ϊ e δ
s c o c o £
J= X2 x; &4 i?
1 *n & cx E fethy: g
06 c eny ►> e ►> e e c X e e >> c >» c £ & s a 2 >» C c e c 4> c
o o o δ o 4> o) o V, 1 ir. 3-C 4-B Sř o ω υ 2 O
06 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ cm £ £ £ £ CM *7 cn £
ΛΪ
s cn
λ CM Λ? y Λ δ
«η ch cn UI cn
ώ 33 JO z wn z >Zz
s G š z y z cn z O Sř
z z 33 z z z z z z z z z £ ž 9 z Π £ z z z
06 o o O o o o o o o o o o o o o o o o 0 o o o
ΜΊ 8 t'· 00 Ol o cm cn 5J* tn Ό I'' 00 O\ o CM cn 5 in Ό
CN CN CN CM cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn
«M «M ♦H iH
4 4 4 JL 4 4 4 4 Λ ►Λ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ►Λ Λ
- 51 • · ·· » · · ·
o ο 168 ( r ) |
Ν Ο Ο Ο ο Ο co Ο ο ο co CO co O O o o CO o O O O ď co
>< Ο Ο Ο ο co ο Ο ο V) co co O O o o CO co o O O O o
Β υ ο έ Β υ £ ζ z ζ ζ Β υ Β U B U B u B U B u B 9
X CJ U Ň B B u 1 B B
Β Κ z B U Z U u 5J r > u U
vJ sJ
£ ό O £ CM
υ u z-*\
ί1 1 £ ,cn u< cn £ £ £ .cn h cn cn B fj cn B
cn y Ο Ρη y Β _— υ y y u, y B _. λ B y y
¢4 ο Ο ο ο υ ο ο o o u o u u O U o z o
z£J
cn cn cn cn cn cn m cn cn cn £ cn
Β y Β Ο Β ο Β Ο Β ω Β ο Β Ο Β υ Β ϋ B y B y cn Uh δ £ B y B y cn B B y B y
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο o o 0 o u u o o U o o z o
'SL
e >n
S> c
xs 4>
cv X3 cv
§ c
i o 43 0
”5» >» £
S S ο 5 g 7^
>» *>> •β •α a *>> *>» *>» W4 >n *>» 4> .§ 1 d a RH >» *>» *>>
Β •S C ‘3 fd C q q C q q c q •Έ ►s 5 š *s •5 s
Ό. C4 ο £ C Λ ο ο ο o O o o Q B 1 cn H o u o O 4>
£ 1 cn 1 φ 1 CM £ £ £ £ £ £ £ 1 1 Φ 1 CM s s s s s
*>»
1^1 C $?
4) .9
Λ Q*
χ q Ο, *5η ο .3
ο 5
>» >η >η Λ Ο íg
β e ο C ο Ř *?> *>» X
JC & 4Ζ & Χ5 & Κ ε ο 9 3? K o JS K o «c
¢4 ο ο R >η >η >η S >n ►t >n >n >n ►» >n >» o o On >»
.3 q β α »►» •Ε .9 q q C q q q c q q u Ό e e
Ví •φ ο £ ο £ ο £ S? CM Εγ cn Α Φ o £ o £ 4) £ o £ ω £ 4> £ O £ 4) £ έ 3· ω £ έ
ΜΊ v>
Β CS z~\ % e> UJ CM ζ·η %
(5 ό V) CM Ζ—·, £ Β υ \μ>* υ ό1 S lil o Α» cn § Vl CM z—\ £ B <_> o ó1
Β Β co Β S? υ ϊ <Ζ) £ B B, 5? £ Ϊ co 1
ě π ζ ζ S z 5? B z z 3 B s B s B
Ρ4 Ο Ο ζ ο ο ο ο ζ ζ o o O o o o o z O o O o O
t- 00 Ο\ ο <Ν cn Φ νη Ό r« 00 O\ 8 cs 5 vn 8 r- 00
'Φ φ- φ· «η »Π νη νη νη VI vn vn vn vn Ό Ό \O Ό vO Ό
»4 w4 V-M rM T-^
4 4 ιΛ ΗΗ 4 4 4 e-t 4 i-L 4 h-4 4 4 4 4 4 4 4 l—H 4
• · • *
γ—, υ ο 142-143 191°C 158-161 (r ) 00 sO ^H z-*\ 'w' O\ cn 1 es es cH 1140-144 ( r ) 169-177
Ν ό1 V) ο Ο Ο O O o O O O o O o o o o o O o o O O
Ο ο Ο ο O o o O o O o O o o o o o o o o O O
ο d cj ι d O d u Q 1 v -
55 55 55 55 55 d a o 55* O
35 35 £ 9 a ς> 55 55 Ϊ, 9 a a a a a a a a a a
X cj CJ U 55 55 z z u u cj cj υ u u cj <j á* a CJ 1 CJ
υ cj Ψ u s> u
d d d d
55 55 53 OMe 55 55 o o
cn Μ CJ υ υ CJ CJ CJ í 3 ω š 1 1 % O 2 O 2 1 2
C4 δ ο z o 2 o o o o o o O O o
cn Μ CJ Ο O 0) O O s o ϋ o o Já já Já Jž Já Já Já Jž o
% S 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
οί ο ο Ο ο o o o o z o o o O o o o O o o O O o
d
55
CJ
Aj
55
>» >5 U 1 O
& ο Ο o u o « O O O o o O J2 A> Λ> já Λ> Jž
2 2 2 2 w a 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
>» >» >»
c c c
, , , δ o o — £
>ν >» >% JS £Z & >» Sž
C5 β C Ch cu CU c X3
ο5 >% Ε Ο § ο $ ο ξ o J> o ji *5i c c *Si c o $ *5» e *>» e *3» c e *>» e *>» c c c *>» e £ °r m-Me-I
oá δ £ cn cn <3· 3 cn 2 1 cn o £5 cu v £ o £ «¥ cn o fs CU á υ £ δ £ o £ š £ cu ž cu £ %
O
>» Β >> CQ
Phen % O $ i 1 5 £ č 1
ď CO t ó* CO <s co s 60 1 co fethy Ž
55 55 55 55 55 55 55 a a a a 1 5C a § < 2 a a
Ρ6 Ο Ο Ο Ο O O O o o o o z z U υ č z Z o o o
σ> ο «Η es cn <n \o r- 00 o> o ^H es cn & ΟΊ VO 00 O\ o
Ό Γ- Γ- r* r-~ r- r- r-· r-~ r> > 00 00 00 00 00 00 00 00 00 O\
»“Η v-H «H ^H ^H «H wH »«H t-H r>4
J, 4 •Λ JL. (Λ Λ Λ 4 •Λ Λ J. J, J, J, j, Λ Λ Λ Λ W4
• · • ·
u 0 , 119-135 (r ) , 137-140 ( r .) 150-152 169-170 |
N O O O O
O O O O
ύ 1 u ύ
Cl Cl Al
a a a
X u a 0 u
Cl o Cl Ai
hr< a
u υ o
ó 1 o 0 1
fn
O áž
2 2 43
Pí o o 2 2
o. PÍ 4) Já Jí Já
2 2 2 2
>1
& le-Phen Phenyl -Phenyl Phenyl
4. 4« 4*
Pí ε 0. ε O.
F—« a a a a
Pí o 0 0 0
(S co Tt
O σ Oi 0
4 Λ Λ J,
u o 96-98 137-139
N O o O O o o o O
í* O o o o o o o O
X s a u CH a u s s CH δ
o O O 4) <u ϋ O O
2 2 2 2 2 2 2 2
a o o o o o o o o
4) 4> v O O O Já O
d 2 2 2 2 2 2 2 2
Pí o O o O 0 O O o
>1 X >% >t
Pí Meth Meth Meth Meth Meth Meth 1
< vazba E? U á* sS* u o O (Λ z—\ ΟΊ a υ 2 .N (0 í>
r-» K a a a a a a a
Pí O o o o o o o o
CM cn Ί Ό oo
ά t=j a ώ t=J B a
- 54 ·· ·· • · · ♦ • · • · · •· ·· ♦··«
I · · · «
u o 1 Γ
N o o o o O o o O O
o o o o o o o o o
o 1 u
X as as as as as E? ač
D u υ o u U X -CH=C
G> u
o-c CM CM
O X u X u
C4 CM
X X
u u a?
(*), š o 2 aS*
PÍ o o o o o υ u
«> e> O Q> O o 4> Jí Jí
CM. s s s s 2 2 2 2 2
PÍ o o o o O O o O O
cs
4>
|M aS1 £<
3
ylphe u £ pylme
p-Isoprop ε
ό PÍ Benzyl Ethyl aí a 5 i >> o Methyl Ethyl Methyl Methyl
Ití, N UJ tí ,N s H=CH s H=CH EC 9 aa A • N .nJ
Ifl > ’í0 s £Ej s SX? ac
< U u u U u u
as as as as as 35 X X X
Pí o o o o o O o o O
Š o en »n Ό
v 1 a r·^ ώ
cs 1—M CS a 1—4
• · • ·
- 55 Příklad 35
Podle uvedeného testu vázání se měří hodnoty vázání receptoru pro následujících sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Receptorové vazební údaje (hodnoty Ki)
Sloučen i na ETa [nM] ETb tnM]
1-2 6 34
1-29 86 180
1-5 12 160
1-4 7 2500
1-87 1 57
1.89 86 9300
1-103 0,4 29
1-107 3 485
1-12 19 1700
1-26 23 2000
1-23 209 1100
1-47 150 1500
1-60 33 970
1-96 0,6 56
II-3 107 7300
II-l 28 2300
Průmyslová využitelnost
Derivát karboxylové kyseliny, který inhibuje vázání endothelinu na receptory, a tak představuje hodnotné farmakologicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I,
    6 I
    R — Z — C — CH- Y
    R2 ( I) kde znamená
    R skupinu formylovou, tetrazolylovou, ni trilovou, skupinu COOH nebo skupinu hydrolyzovatelnou na skupinu COOH,
    R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená R14 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR14 , spolu s CR3 pět ičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma » alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou -NH nebo -N-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxy• · • · · ·
    - 57 skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu -NH-O-alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, nebo CR3 dohromady s CR14 shora charakterizovaný pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh,
    R4 a R5 které jsou stejné nebo růné, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, nebo skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou v poloze orto navzájem svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové, nebo ethenylenové, prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny -SO2- , NH- nebo prostřednictvím N-alkylové skupiny nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku
    R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 aš 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 aš 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylkarbonylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, alkylaminoskuinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskuinu s 1 aš 4 atomy uhlíku • · • · · » * · · « *
    - 58 v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo alespoň jednou skupinou, například jednou aš třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou nebo fenoxyskupinu, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podí1u,dioxomethy1enovou nebo dioxoethylenovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která může mít jeden aš čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu > s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama o sobě je popřípadě substituována jedním aš pěti substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku,
    Y atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu a Z atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu.
CZ19971132A 1994-10-14 1995-10-07 Deriváty karboxylové kyseliny CZ294603B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4436851 1994-10-14
DE19533023A DE19533023B4 (de) 1994-10-14 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/003963 WO1996011914A1 (de) 1994-10-14 1995-10-07 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113297A3 true CZ113297A3 (cs) 1998-03-18
CZ294603B6 CZ294603B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=6530833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971132A CZ294603B6 (cs) 1994-10-14 1995-10-07 Deriváty karboxylové kyseliny

Country Status (31)

Country Link
US (15) USRE42462E1 (cs)
EP (2) EP0785926B1 (cs)
JP (6) JP3957748B2 (cs)
KR (1) KR100438339B1 (cs)
CN (3) CN1142918C (cs)
AT (2) ATE204568T1 (cs)
BR (1) BR9509338A (cs)
CA (1) CA2201785C (cs)
CZ (1) CZ294603B6 (cs)
DE (4) DE19533023B4 (cs)
DK (1) DK0785926T3 (cs)
ES (2) ES2226996T3 (cs)
FI (1) FI120492B (cs)
FR (1) FR08C0041I2 (cs)
GR (1) GR3036931T3 (cs)
HR (2) HRP950517B1 (cs)
HU (1) HU220621B1 (cs)
IL (1) IL115560A (cs)
LU (1) LU91487I2 (cs)
MX (1) MX9702658A (cs)
NL (1) NL300361I2 (cs)
NO (2) NO308846B1 (cs)
NZ (1) NZ294849A (cs)
PL (1) PL186850B1 (cs)
PT (1) PT785926E (cs)
RU (1) RU2180335C2 (cs)
SI (1) SI9520110A (cs)
TW (1) TW577880B (cs)
UA (1) UA45985C2 (cs)
WO (1) WO1996011914A1 (cs)
ZA (1) ZA958642B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
NZ336157A (en) 1996-12-18 2000-10-27 Basf Ag Heterocyclic carboxylic acid derivatives and use thereof as endothelin receptor antagonists
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
JP2001514254A (ja) * 1997-09-04 2001-09-11 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
CN1187050C (zh) * 1997-09-26 2005-02-02 克诺尔有限公司 内皮素拮抗剂和血管紧张肽原酶－血管紧张肽系统抑制剂的联合体系
DE19743142A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
SK4592000A3 (en) * 1997-10-31 2000-12-11 Basf Ag Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists
DE19750529A1 (de) * 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809635A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE10002393A1 (de) * 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
DK1243262T3 (da) 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
ATE228358T1 (de) 2001-03-21 2002-12-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung einer klasse von peptidverbindungen zur behandlung von allodynie oder andere arten von chronischen oder phantomschmerzen
US6772708B2 (en) * 2001-10-30 2004-08-10 The Procter And Gamble Company Wetness indicator having improved colorant retention
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
EP1734980A1 (en) 2004-04-16 2006-12-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
AU2005276634B2 (en) 2004-08-27 2011-03-24 Ucb Pharma Gmbh Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
DE102005025161A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Phenion Gmbh & Co. Kg Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung
CN102702044A (zh) * 2006-01-20 2012-10-03 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
SG174050A1 (en) * 2006-04-13 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
MX2008016000A (es) 2006-06-15 2009-03-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Composicion farmaceutica con efecto anticonvulsivante sinergistico.
EP2952193A1 (en) 2006-12-12 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Composition for treating a pulmonary hypertension
EP2118073A2 (en) * 2007-02-02 2009-11-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Selective endothelin type-a antagonists
WO2009017777A2 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
US20090069353A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched ambrisentan
DE102008037324A1 (de) 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
WO2010070658A2 (en) * 2008-11-05 2010-06-24 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010091877A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan
DE202009009917U1 (de) 2009-07-21 2010-02-11 Ratiopharm Gmbh Ambrisentan in spezifischer kristalliner Form
JP5531097B2 (ja) * 2009-07-10 2014-06-25 カディラ・ヘルスケア・リミテッド アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体
WO2011022694A2 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 University Of Tennessee Research Foundation, The Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use
ES2719101T3 (es) * 2009-12-07 2019-07-08 Univ Johns Hopkins Derivados de hidroxilamina N-acilados y derivados de hidroxilamina o-acilados
JP5832447B2 (ja) 2009-12-07 2015-12-16 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ビスアシル化ヒドロキシルアミン誘導体
WO2011114338A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ambrisentan
US20130184490A1 (en) * 2010-08-04 2013-07-18 Natco Pharma Limited Process to prepare s-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid
EP3106163A1 (en) 2010-10-15 2016-12-21 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods of treating pulmonary hypertension
EP2476670A1 (en) 2011-01-07 2012-07-18 Zentiva, K.S. Stable solid salts of ambrisentan
CN102276536B (zh) * 2011-06-10 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN103012280B (zh) * 2011-09-22 2015-04-29 江苏康缘药业股份有限公司 一种制备安立生坦的方法
KR101855506B1 (ko) 2011-10-13 2018-05-08 주식회사 동진쎄미켐 방향족 고리 함유 고분자 및 이를 포함하는 레지스트 하층막 조성물
WO2013057468A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Cipla Limited Process for the preparation of an endothelin receptor antagonist
US9533960B2 (en) 2012-06-29 2017-01-03 Kern Pharma, S.L. Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
CN103524424A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型vi及其制备方法和应用
CN103524425A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型v及其制备方法和应用
CN104098462B (zh) * 2013-04-12 2017-11-17 江苏豪森药业集团有限公司 2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸消旋物的拆分方法
CN104592129B (zh) * 2013-10-30 2019-04-16 武汉启瑞药业有限公司 一种改进的制备安立生坦的方法
CN103709106A (zh) * 2013-12-06 2014-04-09 石家庄博策生物科技有限公司 一种立体选择性制备安立生坦的方法
CN104744231A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 天津药物研究院 一种拆分2-羟基丙酸消旋体的方法
CN105801404B (zh) * 2014-12-31 2019-01-08 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种s-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法
CN106699626B (zh) * 2015-11-13 2019-08-16 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法
EP3235496A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Noorik Biopharmaceuticals AG Treatment of acute renal failure
CN109705042B (zh) * 2017-10-26 2021-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种安立生坦的制备方法
KR20250099171A (ko) 2022-10-28 2025-07-01 치누크 세라퓨틱스, 인크. 엔도텔린 수용체 길항제 및 april 결합 항체를 사용한 iga 신장병증의 치료

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE403578C (de) 1924-10-02 Walter Beige Verfahren zum Innen-Emaillieren von Roehren
JPS5729445B2 (cs) 1974-06-25 1982-06-23
GB8912700D0 (en) 1989-06-02 1989-07-19 Shell Int Research Herbicidal compounds
JP2771604B2 (ja) * 1988-06-20 1998-07-02 クミアイ化学工業株式会社 除草剤及びその有効成分となる新規なアルカン酸誘導体
EP0347811B1 (en) * 1988-06-20 1994-03-30 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Alkanoic acid derivatives and herbicidal compositions
JPH0331266A (ja) 1989-06-27 1991-02-12 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
IL94999A (en) 1989-07-19 1994-10-07 Schering Ag alpha-pyrimidinyloxy (thio)- and alpha-triazinylo xy (thio) carboxylic acid derivatives and herbici dal compositions containing the same
US5270289A (en) 1989-07-19 1993-12-14 Schering Aktiengesellschaft Herbicidal dimethoxy pyrimidinyloxy-fluorinated acids and salts
FR2650365B1 (fr) 1989-07-28 1991-11-22 Caillau Ets Raccord rapide
JPH03240777A (ja) 1990-02-20 1991-10-28 Ube Ind Ltd 脂肪酸誘導体、その製造法及び除草剤
DE4029648A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 4-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
CA2053603A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Katsumasa Harada 3-alkoxyalkanoic acid derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
JPH05125058A (ja) * 1990-10-19 1993-05-21 Ube Ind Ltd ３−アルコキシアルカン酸化合物、その中間体、その製造法及び除草剤
DE4035758A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
JP2730021B2 (ja) 1991-05-31 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−ベンジルオキシアルカン酸誘導体、その製造法及び除草剤
JP2730022B2 (ja) * 1991-06-07 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−アルコキシブチリルイミダゾール誘導体、その製造法及び除草剤
DE69226813T2 (de) 1991-06-07 1999-02-18 Ube Industries, Ltd., Ube, Yamaguchi Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide
DE4123469A1 (de) 1991-07-16 1993-01-21 Basf Ag Herbizide mittel, die n-dichloracetyl-diazacycloalkane als antagonistische verbindungen enthalten
CA2125570A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Frank Zurmuhlen Pyrimidinyl- or triazinyl-oxy(or thio)aldehyde derivatives and their use as herbicides or plant-growth regulators
DE4142570A1 (de) 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Glykolaldehyd- und milchsaeurederivate, deren herstellung und verwendung
DE4201875A1 (de) 1992-01-24 1993-07-29 Basf Ag Thiocarbonsaeurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US5376620A (en) 1992-04-17 1994-12-27 Ube Industries, Ltd. Sulfonamide derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
US5482920A (en) * 1992-06-17 1996-01-09 Ciba-Geigy Corporation Triazinyl compounds with herbicidal activity
US5541148A (en) 1992-07-08 1996-07-30 Ciba-Geigy Corporation Selective safened herbicidal composition comprising 2-ethoxycarbonyl-3-(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yl) oxy-pyridine and an acylsulfamoylphenyl-urea safener
EP0671880A1 (en) 1992-07-08 1995-09-20 Ciba-Geigy Ag Selective herbicidal composition
JP2985992B2 (ja) 1992-07-21 1999-12-06 宇部興産株式会社 ３−アルコキシ−ｎ−シクロアルキルスルホニルアルカン酸アミド誘導体、その製造法及び除草剤
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4313413A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE69423258T2 (de) * 1993-06-03 2000-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka Härtbare Zusammensetzung
DE4335950A1 (de) * 1993-10-21 1995-04-27 Basf Ag Derivate von 3-Hydroxycarbonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
WO1996000219A1 (en) 1994-06-27 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl- and triazinyl-oxy and thio-3-haloalkyl-propionic acid derivatives as herbicides
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
CZ287811B6 (en) 1994-10-21 2001-02-14 Glaxo Wellcome Inc Medicament carrier for use in a dry powder inhalator device
US6030975A (en) 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
CN1187050C (zh) 1997-09-26 2005-02-02 克诺尔有限公司 内皮素拮抗剂和血管紧张肽原酶－血管紧张肽系统抑制剂的联合体系
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19754082A1 (de) 1997-12-05 1999-06-10 Knoll Ag Methode zur Bekämpfung der Fettleibigkeit
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
CN101491028A (zh) 2006-07-12 2009-07-22 华为技术有限公司 用于控制拥塞的方法
WO2009017777A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan

Also Published As

Publication number Publication date
ZA958642B (en) 1997-04-14
DE59509541D1 (de) 2001-09-27
HUT77443A (hu) 1998-04-28
DK0785926T3 (da) 2001-10-08
WO1996011914A1 (de) 1996-04-25
KR100438339B1 (ko) 2004-08-25
US7582647B2 (en) 2009-09-01
JP4512106B2 (ja) 2010-07-28
JP5700378B2 (ja) 2015-04-15
US7109205B2 (en) 2006-09-19
IL115560A (en) 2003-02-12
US20040092742A1 (en) 2004-05-13
US20110178294A1 (en) 2011-07-21
US20060276645A1 (en) 2006-12-07
US20020052495A1 (en) 2002-05-02
USRE42477E1 (en) 2011-06-21
US20060276474A1 (en) 2006-12-07
HRP950517A2 (en) 1997-10-31
HRP20040364B1 (en) 2006-09-30
EP1110952B9 (de) 2004-12-15
FI971529A0 (fi) 1997-04-11
HRP950517B1 (en) 2004-06-30
JP2007169295A (ja) 2007-07-05
FR08C0041I2 (cs) 2009-12-18
LU91487I2 (fr) 2008-12-15
EP1110952B1 (de) 2004-09-29
SI9520110A (en) 1997-12-31
US20070203338A1 (en) 2007-08-30
US7119097B2 (en) 2006-10-10
AU688611B2 (en) 1998-03-12
US5969134A (en) 1999-10-19
NO308846B1 (no) 2000-11-06
DE19533023A1 (de) 1996-04-18
ES2162942T3 (es) 2002-01-16
USRE42462E1 (en) 2011-06-14
NO2008015I1 (no) 2008-11-03
RU2180335C2 (ru) 2002-03-10
CN1293059C (zh) 2007-01-03
US7863445B2 (en) 2011-01-04
HK1066541A1 (en) 2005-03-24
PL319655A1 (en) 1997-08-18
CA2201785C (en) 2006-08-29
DE122008000049I1 (de) 2009-01-29
US6600043B2 (en) 2003-07-29
MX9702658A (es) 1997-06-28
PL186850B1 (pl) 2004-03-31
AU3804595A (en) 1996-05-06
JP4787184B2 (ja) 2011-10-05
NZ294849A (en) 1999-04-29
JP2007126488A (ja) 2007-05-24
JP2007137892A (ja) 2007-06-07
ATE204568T1 (de) 2001-09-15
NL300361I2 (nl) 2009-02-02
CN1160396A (zh) 1997-09-24
US20060160808A1 (en) 2006-07-20
NO971675L (no) 1997-06-10
CN1923820B (zh) 2010-04-21
ES2226996T3 (es) 2005-04-01
US6197958B1 (en) 2001-03-06
PT785926E (pt) 2002-02-28
JP4512105B2 (ja) 2010-07-28
CN1923820A (zh) 2007-03-07
FR08C0041I1 (cs) 2008-11-28
KR970707103A (ko) 1997-12-01
JP5160797B2 (ja) 2013-03-13
EP0785926A1 (de) 1997-07-30
UA45985C2 (uk) 2002-05-15
HU220621B1 (hu) 2002-03-28
ATE277911T1 (de) 2004-10-15
FI971529L (fi) 1997-04-11
US7601730B2 (en) 2009-10-13
CN1513844A (zh) 2004-07-21
EP1110952A1 (de) 2001-06-27
NL300361I1 (nl) 2008-12-01
HRP20040364A2 (en) 2005-06-30
FI120492B (fi) 2009-11-13
IL115560A0 (en) 1996-01-19
DE59510949D1 (de) 2004-11-04
NO971675D0 (no) 1997-04-11
CA2201785A1 (en) 1996-04-25
JPH10507190A (ja) 1998-07-14
CN1142918C (zh) 2004-03-24
DE19533023B4 (de) 2007-05-16
JP2007137893A (ja) 2007-06-07
US5932730A (en) 1999-08-03
BR9509338A (pt) 1997-11-04
JP3957748B2 (ja) 2007-08-15
US8349843B2 (en) 2013-01-08
HK1104293A1 (zh) 2008-01-11
CZ294603B6 (cs) 2005-02-16
JP2012111772A (ja) 2012-06-14
EP0785926B1 (de) 2001-08-22
GR3036931T3 (en) 2002-01-31
NO2008015I2 (no) 2012-03-05
US20100076188A1 (en) 2010-03-25
US20120088911A1 (en) 2012-04-12
TW577880B (en) 2004-03-01
US20130317044A1 (en) 2013-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
CZ290684B6 (cs) Léčivo s obsahem derivátů karboxylové kyseliny
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
SK125299A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US6004988A (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
HK1104293B (en) New carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20151007

MK4A Patent expired

Effective date: 20201007