CZ294603B6 - Deriváty karboxylové kyseliny - Google Patents

Deriváty karboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ294603B6
CZ294603B6 CZ19971132A CZ113297A CZ294603B6 CZ 294603 B6 CZ294603 B6 CZ 294603B6 CZ 19971132 A CZ19971132 A CZ 19971132A CZ 113297 A CZ113297 A CZ 113297A CZ 294603 B6 CZ294603 B6 CZ 294603B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
enantiomer
compound
alkyl
composition
Prior art date
Application number
CZ19971132A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ113297A3 (cs
Inventor
Hartmut Dr. Riechers
Dagmar Dr. Klinge
Wilhelm Dr. Amberg
Andreas Dr. Kling
Stefan Dr. Müller
Ernst Dr. Baumann
Joachim Dr. Rheinheimer
Josef Uwe Dr. Vogelbacher
Wolfgang Dr. Wernet
Liliane Dr. Unger
Manfred Dr. Raschack
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6530833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294603(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ113297A3 publication Critical patent/CZ113297A3/cs
Publication of CZ294603B6 publication Critical patent/CZ294603B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I, kde R.sup.2-6.n., R, Y a Z mají význam uvedený v patentových nárocích; jejich použití pro přípravu léčiva pro léčení poruch způsobených zvýšenou hladinou endothelinové plazmy, tj. pro inhibici endothelinových receptorů pro léčení hypertenze, infarktu myokardu, anginy pectoris, restenózy po angioplastice a meziprodukty pro jejich výrobu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu hydrolyzovatelnou na COOH a R.sup.2-6.n., Y a Z mají shora uvedený význam.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů karboxylové kyseliny a jejich použití ve farmacii.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid sestávající z 21 aminokyselin, který je syntetizován a uvolňován vaskulárním endothelem. Endothelin je ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Následná označení „endothelin“ nebo „ET“ zahrnují jednu nebo všechny izoformy endothelinu. Endothelin je silný vasokonstriktor a má vliv na tonus cév. Je známo, že vasokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, str. 411-415, 1998; FEBS Letters, 231, str. 440-444, 1988; aBiochem. Biophys. Res. Commun., 154, str. 868-875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje kontrakci periferních, ledvinových a mozkových krevních cév, což může vést k onemocnění. Z literatury je známo, že zvýšená hladina endothelinu v plazmě byla zjištěna u nemocných jedinců se zvýšeným krevním tlakem, s akutním infarktem myokardu, s pulmonální hypertonií, s Raynaudovým syndromem, s atherosklerózou a v dýchacích cestách astmatiků (Japan J. Hypertension, 12, str. 79, (1989), J. Vascular Med. Biology 2, str. 207, 1990; J. Am. Med. Association 264, str. 2868, (1990)).
V souladu s tím by měly sloučeniny, které inhibují vázání endothelinu na receptory, antagonizovat také shora uvedené různé fyziologické účinky, a proto představovat hodnotné farmakologicky účinné látky.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že některé deriváty karboxylových kyselin jsou dobrými brzdicími látkami pro receptory endothelinu.
Podstata vynálezu
Podstatou řešení podle předloženého vynálezu jsou deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R2
kde znamená
R tetrazolylovou skupinu nebo skupinu COOH a kde další substituenty mají následující význam:
R2 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(C]-C4-alkyl)2, atom halogenu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, C]-C4-halogenalkoxy nebo Cj-C4alkylthio;
-1 CZ 294603 B6
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde R14 představuje atom vodíku nebo Ci-C5-alkylovou skupinu nebo CR14 spolu s CR3 tvoří 5- nebo óčlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma Ci-C4-alkylovými skupinami, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou -NH nebo -NC]-C4-alkylovou skupinou;
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu NH2, NH(C]-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, atom halogenu, Cj-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, C]-C4-halogenalkoxy, -NH-O-C]-C4-alkyl, Ci-C4-alkylthio, nebo skupina CR3 je svázána s CR14 a tvoří shora uvedený 5- nebo óčlenný kruh;
R4 a R5 skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího následující skupiny: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, C]-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, C]-C4halogenalkoxy, fenoxy, C]-C4-alkylthio, amino, C|-C4-alkylamino nebo C]-C4-dialkylamino, nebo skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou v polohách orto vzájemně svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové nebo ethenylenové, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -SO2, NH- nebo N- alkyl;
nebo C3-C7-cykloalkyl;
kde R4 má stejný význam jako R5;
R6 atom vodíku, skupinu Ci-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-Cf,-alkinyl nebo C3-C8-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin může být alespoň jednou substituována skupinou ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6~alkinyloxy, C]-C4-alkylthio, Ci-C4-halogenalkoxy, C]-C4-alkylkarbonyl, C]-C4-alkoxykarbonyl, C3-C8-alkylkarbonylalkyl, C]-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, fenyl, nebo fenyl nebo fenoxy, které jsou jednou nebo víckrát substituované skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C]-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy nebo C]-C4-alkylthio;
fenyl nebo naftyl, kdy každý může být jednou nebo víckrát substituován skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, Ci-C4-alkyl, C]-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, fenoxy, C]-C4-alkylthio, Ci-C4-alkylamino, C]-C4-dialkylamino, methylendioxy, ethylendioxy;
5- nebo óčlennou heteroaromatickou skupinu, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, které mohou nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jednu až dvě z následujících skupin: Cj-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl,
Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, C]-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž je možné, aby fenylové skupiny následovně nesly jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin:
Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, C]-C4-halogenalkoxy a/nebo Ci-C4alkylthio;
Y atom kyslíku;
Z atom síry, kyslíku, skupinu -SO-, -SO2-2CZ 294603 B6
Dalším předmětem vynálezu je použití derivátů karboxylová kyseliny obecného vzorce I jako inhibitorů endothelinových receptorů, tj. pro přípravu léčiva pro léčení poruch způsobených zvýšenou hladinou endothelinu v plazmě.
Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce pro přípravu léčiva slouží pro léčení hypertenze, infarktu myokardu, angíny pectoris, restenózy po angioplastice.
Sloučeniny a také meziprodukty pro jejich přípravu, například obecného vzorce IV a VI, mohou mít jeden nebo několik asymetrických substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být v podobě čistých enantiomerů, popřípadě v podobě čistých diastereomerů nebo ve formě směsí. S výhodou se používá jedna enantiomerně čistá sloučenina jako účinná látka.
Vynález se také týká použití shora definovaných derivátů karboxylové kyseliny pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro výrobu látek k brzdění receptorů endothelinu.
Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce IV v enantiomerně čisté formě. Enantioselektivní epoxidace olefinů, substituovaných dvěma fenylovými skupinami, je známá (J. Org. Chem. 59, str. 4378 až 4380, 1994). S překvapením se nyní zjistilo, že esterové skupiny v tomto systému umožňují epoxidaci ve vysoké optické čistotě.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z atom síry nebo kyslíku, vychází z epoxidů obecného vzorce IV, které se mohou získat o sobě obecně známým způsobem z ketonů obecného vzorce II a z olefinů obecného vzorce III (například J. March, Advanced Organic Chemistry, 1. vydání, 1983, str. 862 a 750).
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se mohou připravovat tak, že se epoxidy obecného vzorce IV (kde znamená například R skupinu ROOR10) nechávají reagovat s alkoholy nebo s thioly obecného vzorce V, kde R6 a Z mají shora uvedený význam.
IV + R6ZH (V)
R4
I c---CH----OH (VI)
I
R
Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce IV udržují zahříváním na teplotě 50 až 200 °C, s výhodou 80 až 150 °C, se sloučeninami obecného vzorce V v molovém poměru přibližně 1:1 až 1:7, s výhodou 1 až 3 molekvivalenty.
Reakce se také může provádět v přítomnosti ředidla. K tomuto účelu se mohou používat inertní rozpouštědla se zřetelem na reakční složky.
Jako příklady takových rozpouštědel se uvádějí voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být chlorovány, jako jsou například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery, jako například diizopropylether, dibutylether, methylterc.-butyletherpropylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, ketony, jako například aceton, methylethylketon, methylizopropylketon a methylizobutylketon, nitrily, jako například acetonitril a propionitril, alkoholy, jako například methanol, ethanol, izopropanol, butanol a ethylenglykol, estery, jako například ethylacetát a amylacetát amidy kyselin, jako například dimethylformamid, dimethylacetamid a methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony, jako například dimethylsulfoxid a sulfolan, zásady, jako například pyridin, cyklické močoviny, jako například l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH) pyrimidinon.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 °C až při teplotě varu použitého rozpouštědla popřípadě směsi rozpouštědel.
Přítomnost katalyzátorů reakce může být příznivá. Jakožto katalyzátory přicházejí v úvahu silné organické a anorganické kyseliny, jakož také Lewisovy kyseliny. Příkladně se uvádějí kyselina sírová, chlorovodíková, trifluoroctová, p-toluensulfonová, bortrifluoridetherát a alkoholát titaničitý.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená R4 a R5 skupinu cykloalkylovou, se mohou připravovat také tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená R4 a R5 fenylovou, nafitylovou nebo substituovanou shora charakterizovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, podrobují hydrogenaci v jádru.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou získat v enantiomerně čisté formě, jestliže se vychází z enantiomerně čistých výchozích látek obecného vzorce IV, které se nechávají reagovat popsaným způsobem se sloučeninami obecného vzorce V.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce VI mohou získat v enantiomerně čisté formě, když se racemické nebo diastereomemí sloučeniny obecného vzorce VI podrobí klasickému štěpení racemátů s vhodnými enantiomemími zásadami, jako jsou například brucin, strychnin, chinin, chinidin, chínchonidin, chinchonin, yohimbin, morfín, dehydroabietylamin, efedrin (-),(+), deoxyefedrin (+),(-), threo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propandion (+),(-), threo-3-(N, Ndimethylamino)-l-(p-nitrofenyl)-l ,3-propandiol (+),(-), threo-2-amino-l-fenyl-l,3-propandion (+),(-), N-methylbenzylamin (+),(-), N-(l-naftyl)ethylamin (+),(-), N-(2-naftyl)ethylamin (+),(-), aminomethylpinan, N,N-dimethyl-l-fenylethylamin, N-methyl-l-fenylethylamin, 4nitrofenylethylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, deriváty aminokyselin a deriváty peptidu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y atom kyslíku a ostatní symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, se mohou například připravovat tak, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce VI, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
-4CZ 294603 B6
R2
kde znamená R15 atom halogenu nebo skupinu R16 -SO2-, kde znamená R16 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu. Reakce se s výhodou provádí ve shora uvedeném inertním rozpouštědle za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která ovlivňuje deprotonaci meziproduktu obecného vzorce VI, při teplotě místnosti a teplotě varu rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou známé, částečně to jsou obchodní produkty nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady se může použít hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydridu sodného, draselného nebo vápenatého, uhličitanu například alkalického kovu jako uhličitanu sodného nebo draselného, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydroxidu sodného nebo draselného, organokovové sloučeniny například lithia, jako butyllithia, nebo alkalického amidu, jako lithiumdiizopropylamidu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y atom síry a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se mohou připravovat například tak, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII připravitelný o sobě známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce VI, kde jednotlivé substituenty mají shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX, kde R2, R3 a X mají shora uvedený význam.
6 I 16
R Z — C--CH— OSO2R l5 l
R5 R
(Vlil)
Reakce se s výhodou provádí ve shora uvedeném inertním ředidle za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která ovlivňuje deprotonizaci meziproduktu obecného vzorce IX, při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla.
Jakožto zásad se kromě shora uvedených zásad může také používat triethylaminu, pyridinu, imidazolu nebo diazabicykloundekanu.
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce Via (Z znamená přímou vazbu) se mohou připravovat tak, že se epoxidy obecného vzorce IV nechají reagovat s kuprátem obecného vzorce XI
R4
6 6 IV + R2Cu(CN)LÍ2------► R- 1 -C--CH—OH 1, 1 R R
(IX) (Via)
Kupráty se mohou připravovat způsobem popsaným v Tetrahedron Letters 23, str. 3755, 1982.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat také tak, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená ze sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu COOH, které se převádějí nejdříve na aktivizovanou formu halogenidu, anhydridu nebo imidazolidu, které se pak nechávají reagovat s odpovídajícími hydroxylovými sloučeninami obecného vzorce HOR10. Tato reakce se může provádět v rozpouštědlech o sobě známých a vyžaduje často přidání zásady, přičemž přicházejí v úvahu shora uvedené zásady. Tyto oba kroky lze zjednodušit například tak, že se karboxylová kyselina nechává působit na hydroxylovou sloučeninu v přítomnosti činidla odštěpujícího vodu, jako karbodiimidu.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat také tak, že se vychází ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená ze sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu obecného vzorce COR1 a R1 znamená skupinu OM, přičemž M znamená kationt alkalického kovu nebo ekvivalent kovu alkalické zeminy. Tyto soli se mohou nechávat reagovat s četnými sloučeninami obecného vzorce R’-A, přičemž A znamená běžnou nukleofugovou uvolňovanou skupinu, například atom halogenu jako chloru, bromu nebo jodu nebo popřípadě atomem halogenu, alkylovou nebo halogenalkylovou skupinou substituovanou skupinu arylsulfonylovou, nebo alkylsulfonylovou, jako například toluensulfonylovou a methylsulfonylovou nebo jinou rovnocennou uvolňovanou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce R*-A s reaktivním substituentem A jsou známy nebo se dají podle obecných poznatků snadno připravovat. Tato reakce se může provádět v běžných rozpouštědlech a s výhodou za přidání zásady, přičemž v úvahu přicházejí zásady shora uvedené.
R může znamenat tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu COOH.
Se zřetelem na biologické působení jsou výhodné deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I jak ve formě čistých enantiomerů, tak ve formě čistých diastereomerů nebo ve formě svých směsí, kde znamená:
R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, pro symbol R1 dále jednotlivě jmenované alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, zvláště však atom chloru, skupinu methylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu:
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená
R14 spolu s CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, jako skupinu -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2O-, -CH=CH-CH2O-, zvláště atom vodíku, skupinu -CH2-CH2-O_, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, CH=C(CH3)-O-, nebo -C(CH3)=C(CH3)-S-;
-6CZ 294603 B6
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, N-(alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)2, dále jednotlivě jmenované alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu zvláště pak atom chloru, skupinu methylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo s R14, jak shora uvedeno, vytváří pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
R4 a R5, které jsou stejné nebo různé, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu;
skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou v poloze orto navzájem svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové, nebo ethenylenové, prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny -SO2-, NH- nebo prostřednictvím N-alkylové skupiny nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku;
R6 skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylkarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxykarbonylovou, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, jak shora uvedeno:
skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, jak uvedeno zvláště v souhlase s definováním významu symbolů R7 a R4;
pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinou jedním až třemi atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu a/nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama o sobě je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je zvláště uvedeno v případě symbolu R4;
Y atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu a
-7 CZ 294603 B6
Z atom síry, kyslíku, -SO-, -SO2- nebo jednoduchou vazbu.
Především jsou výhodné deriváty karboxylová kyseliny obecného vzorce I jak ve formě čistých enantiomerů, tak ve formě čistých diastereomerů nebo ve formě jejich směsí, kde znamená:
R2 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená
R14 atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo spolu s CR3 čtyřčlenný nebo pětičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, jako je například skupina -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, jako je skupina -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2O-CH=CH-CH2O-, zvláště atom vodíku, skupina -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3>-0-, CH=C(CH3)-O-, nebo -C(CH3)=C(CH3)-S-,
R3 dále jednotlivě jmenované alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s R14, jak shora uvedeno, vytváří pětičlenný nebo šestičlenný kruh,
R4 a R5 které jsou stejné nebo různé, skupiny fenylové, které jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupiny fenylové, které jsou v poloze orto navzájem svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové, nebo ethenylenové, prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry nebo skupiny -SO2-, NH- nebo prostřednictvím N-alkylové skupiny nebo
R4 a R5 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinou s jedním atomem dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu a/nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama o sobě je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy
-8CZ 294603 B6 uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y atom síry, kyslíku nebo jednoduchou vazbu a
Z atom síry, kyslíku, -SO-, -SO2- nebo jednoduchou vazbu.
Shora uvedenými jednotlivě jmenovanými skupinami u symbolů R2 a R3 se rozumí skupina alkylová s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, 2-propylová, 2-methyl-2-propylová, 2-methyl-l-propylová, 1-butylová, 2-butylová;
skupina halogenalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště s 1 nebo s 2 atomy uhlíku, jako je příkladně skupina fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, chlordifluormethylová, dichlorfluormethylová, trichlormethylová, 1-fluorethylová, 2-fluorethylová,
2,2-difluorethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2-chlor-2,2-difluorethylová, 2,2-dichlor-2fluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová a pentafluorethylová;
halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště halogenalkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku, je difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina,
1- fluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina, 2,2-difluorethoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, 2-chlor-l,l,2-trifluorethoxyskupina a pentafluorethoxyskupina, zvláště trifluormethoxyskupina;
alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskupina, 1,1-dimethylethoxyskupina, zvláště methoxyskupina, ethoxyskupina a 1-methylethoxyskupina;
alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, 1-methylethylthioskupina, butylthioskupina, 1-methylpropylthioskupina,
2- methylpropylthioskupina, 1,1-dimethylethylthioskupina a zvláště methylthioskupina a ethylthioskupina:
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I poskytují nový terapeutický potenciál při ošetřování vysokého krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutního infarktu myokardu, angíny pectoris; akutního selhání ledvin, nedostatečnost ledvin, mozkového vasospasma, mozkové ischemie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astma, atherosklerózy, endotoxického šoku, endotoxinem navozeného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice, benigní hyperplasis prostaty, ischemií a intoxikací způsobeného selhání ledvin popřípadě hypertonií.
Dobré působeni derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu dokládají následující testy:
Studie receptorových vazeb
Ke studiu receptorových vazeb se použije klonovaných lidských buněk CHO exprimujících receptory ETA a membrán malého mozku morčat s >60 % ETB - v porovnání s receptory ETA.
Příprava membrán
Buňky CHO, exprimující receptory ETa, se namnoží v médiu Fj2, které obsahuje 10 % zárodečného telecího séra, 1 % glutaminu, 100 J/ml penicillinu a 0,2 % streptomycinu (Gipco BRL, Gaithersburg, MD, Sp. st a.). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a inkubují se 5 minut s PBS s obsahem 0,05 % trypsinu. Médium F12 se pak neutralizuje a buňky se shromáždí
-9CZ 294603 B6 odstředěním při 300 x g. K lysí buněk se krátce pelety promyjí lysovým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerinu) a inkubují se 30 minut při teplotě 4 °C v koncentraci 107 buněk/ml lysového pufru. Membrány se odstředí 10 minut při 20 000 x g a peleta se uloží do tekutého dusíku.
Malé mozky morčat se homogenizují v homogenizátoru Potter-Elvejhem a diferenčním odstředěním 10 minut při 1000 xg a získají se opakovaným odstředěním supematantu 10 minut při 20 000 x g.
Testy vázání
K testům vázání receptorů ETA a ETB se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCI2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2% BSA) v koncentraci 50 pg proteinu na testovací násadu a inkubují se při teplotě 25 °C s 25 pM [125J]-ETi (test receptorů ETA) nebo 25 pM [125J]-RZ3 (test receptorů ETB) v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky. Nespecifická vazba se stanoví při 10'7M ΕΤ,. Po 30 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací přes filtr GF/B se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) a filtr se promyje na sběrači buněk (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledově studeným pufrem Tris-HCl, pH 7,4 s 0,3% BSA. Radioaktivita, soustředěná na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Funkční test testovacího systému in vitro k pátrání po antagonistech endothelinového receptorů (subtyp A).
Tento testovací systém je funkční, spočívající na buňkách pro receptory endothelinu. Některé buňky vykazují, když jsou stimulovány endothelinem 1 (ETi), nárůst intracelulámí koncentrace vápníku. Tento nárůst je možno měřit v nedotčených buňkách napuštěných barvivý citlivými na vápník.
Fibroblasty-1, izolované z krys, u kterých byl prokázán endogenní receptor endothelinu subtypu A, se naplní fluorescenčním barvivém Fůra 2-an takto: Po trypsinaci se resuspendují buňky v pufru A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HERPES, 10 mM glukózy pH 7,4) až do hustoty 2xl06/ml a inkubují se ve tmě 30 minut při teplotě 37 °C s Fůra 2-am (2 μΜ), Pluronic F-137 (0,04 %) a DMSO (0,2%). Nato se buňky promyjí dvakrát pufrem A a resuspendují se na 2xl06/ml.
Kontinuálně se registruje fluorescenční signál 2xl05 buněk na ml při Ex/Em 380/510 při teplotě 30 °C. K buňkám se přidají testované látky a po inkubační době 3 min ETj se stanoví maximální změna fluorescence. Odezva buněk na ETj bez dřívější přísady testované látky slouží jako kontrola a považuje se za 100 %.
Testování antagonistů ET in vivo.
Krysí samci o hmotnosti 250 až 300 g se narkotizují Amobarbitalem, zavede se umělé dýchání, vagotomizují se a despinalizují se. Zavedou se katétry do arteria carotis a véna jugularis.
U kontrolních zvířat vede intravenózní dávka 1 pg/kg ETi ke zřetelnému zvýšení krevního tlaku, které se udržuje po delší dobu.
Testovaným zvířatům se 5 minut před dávkou ETj vstřikují testované sloučeniny i.v. (1 ml/kg). K určení ET-antagonistických vlastností se porovnává zvýšení krevního tlaku testovaných zvířat s krevním tlakem kontrolních zvířat.
„Náhlá smrt“ vyvolaná u myší endothelinem 1
-10CZ 294603 B6
Testovaný princip spočívá v zabránění náhlé srdeční smrti myši způsobené endothelinem, která je podmíněna pravděpodobně zúžením věnčitých cév srdce, předběžným ošetřením ET-antagonisty. Po intravenózní injekci lOmmol/kg endothelinu v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti dochází během několika minut ke smrti zvířat.
Letální dávka endothelinu 1 se vždy přezkouší na malé skupině zvířat. Aplikuje-li se zkoušená látka intravenózně, následuje většinou 5 minut nato v referenčním kolektivu letální vstříknutí endothelinu 1. Při jiných způsobech podání se doby předběžného podání prodlužují, případně až na několik hodin.
Dokumentuje se míra přežití a testují se účinné dávky (ED50), které 50 % zvířat ochránily před endothelinovou srdeční smrtí do 24 hodin nebo déle.
Test funkce žil pro ET receptorové antagonisty
Na segmentech králičí aorty se po předepnutí 2 g a relaxační době jedné hodiny v roztoku Krebs-Henseleit při teplotě 37 °C a hodnotě pH 7,3 až 7,4 vyvolá napřed kontrakce K+. Po vymytí se sestaví dávkovači křivka účinku endothelinu až do maxima.
Na jiných preparátech těchže žil se aplikují 15 minut před počátkem dávkovači křivky účinku endothelinu potenciální antagonisty endothelinu. Účinky endothelinu se vypočtou v procentech smrštění K+. U účinných endothelinových antagonistů dochází k posunutí dávkovači křivky účinku endothelin doprava.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulámě, intraperitoneálně). Parami a spreji je lze aplikovat do nosního a hltanového prostoru.
Dávkování závisí na věku, stavu, hmotnosti ošetřovaného jedince a na cestě podání. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a přibližně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Deriváty karboxylové kyseliny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou používat jako kapalné nebo pevné v podobě běžných aplikačních galenických forem, jako jsou například tablety, filmem povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy a spreje. Takové prostředky se vyrábějí o sobě známými způsoby. Účinná látka se může zpracovávat spolu s běžnými galeníckými pomocnými činidly, jako jsou pojidla tablet, plnidla, konzervační činidla, rozptylovací činidla, činidla k regulaci tečení, změkčovadla, smáčedla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, zpomalující činidla, antioxidanty, a/nebo hnací plyny (například H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto vyrobené aplikační formy obsahují zpravidla účinnou látku ve hmotnostním množství 0,1 až 90 %.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravy
Příklad 1
Methylester 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny
- 11 CZ 294603 B6
V absolutním methanolu se rozpustí 5 g (19,6 mmol) methylesteru 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové kyseliny a při teplotě 0 °C se smísí s 0,1 ml bortrifluoridetherátu. Směs se míchá dvě hodiny pří teplotě 0 °C a dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla zbyde 5,5 g (88 % teorie) světle žlutého oleje.
Příklad 2
Methylester 2-hydroxy-3-fenoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny
Na teplotě 100 °C se udržuje 6 hodin 5g (19,6 mmol) methylesteru 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové kyseliny a 5,6 g (60 mmol) fenolu. Po oddestilování nadbytečného fenolu ve vysokém vakuu a po chromatografickém vyčištění zbytku na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát se získá 4,9 g (77 % teorie) světle žlutého oleje.
Příklad 3
Methylester 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-difenylpropionové kyseliny
Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 2,86 g (10 mmol) methylesteru 2-hydroxy-3methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny a smísí se s 0,3 g (12 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá jednu hodinu a pak se přidají 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Míchá se 24 hodiny při teplotě místnosti, opatrně se hydrolyžuje 10 ml vody, hodnota pH se nastaví kyselinou octovou 5 a rozpouštědlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se smísí s 10 ml etheru a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušeni zbyde 3,48 g (82 % teorie) bílého prášku. Teplota tání: 81 °C.
Příklad 4
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina
V 50 ml dioxanu se rozpustí 2,12 g (5 mmol) methylesteru 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, smísí se s 10 ml IN roztoku hydroxidu draselného a míchá se tři hodiny při teplotě 100 °C. Roztok se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem k odstranění nezreagovaného esteru. Hodnota pH vodné fáze se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 3 a vodná fáze se extrahuje methylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla se zbytek smísí se směsí ether/hexan a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 1,85 g (90 % teorie) bílého prášku. Teplota tání: 167 °C.
Příklad 5
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylnatriumpropionát
Ve 4 ml IN roztoku hydroxidu sodného + 100 ml vody se rozpustí 1,68 g (4 mmol) 2—(4,6—d imethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny. Roztok se vysuší vymrazením a získá se kvantitativně sodná sůl uvedené karboxykyseliny.
- 12CZ 294603 B6
Příklad 6
V 50 ml methanolu a ledové kyseliny octové se rozpustí 10 g (34,9 mmol) methylesteru 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, smísí se 1 ml roztoku hydroxidu rubidia [RuO(OH)2] v dioxanu a hydrogenuje se vodíkem v autoklávu 30 hodin při teplotě 100 °C, za tlaku lOMPa. Katalyzátor se odfiltruje, násada se zahustí, smísí se s etherem, promyje se roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší a zahustí. Získá se 10,1 g methylesteru
3,3-dicyklohexyl-2-hydroxy-3-methoxypropionové kyseliny ve formě oleje.
Příklad 7
Methylester 2-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)thiol]-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny
V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 7,16 g (25 mmol) methylesteru 2-hydroxy-3-methoxy-3,3difenylpropionové kyseliny, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za stálého míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přikape do suspenze 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml dimethylformamidu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti a dalším dvouhodinovém míchání při teplotě 60 °C se směs vlije do ledové vody a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 3,19 g (29 %) bílého prášku.
Příklad 8
Methylester 2-hydroxy-3,3-difenylmáselné kyseliny
V 10 ml absolutního etheru se rozpustí 1,5 g (5,9 mmol) methylesteru 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové kyseliny, a přikape se do kuprátového roztoku, ochlazeného na -78 °C, připraveného z 635 mg (7 mmol) kyanidu měďného rozpuštěného v 10 ml absolutního etheru a 8,14 ml (13 mmol) 1,6-normálního roztoku methyllithia. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C a nechá se pak ohřát na teplotu místnosti. Směs se zředí 100 ml etheru a 100 ml vody, etherová fáze se promyje zředěnou kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému cyklohexan/ethylacetát a získá se 250 mg (16 % teorie) světle žlutého oleje.
Příklad 9
2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina
Ve 150 ml methyl-terc.-butyletheru (MTB) se suspenduje při teplotě místnosti 91,11 g (0,5 mol) benzofenonu a 45,92 g (0,85 mol) natriummethylátu. Po ochlazení na teplotu -10 °C se přidá 92,24 g (0,05 mol) methylestheru chloroctové kyseliny, přičemž stoupne vnitřní teplota na 40 °C, přičemž se dále chladí lázní o teplotě -10 °C. Směs se dále míchá ještě jednu hodinu bez chlazení při vlastní teplotě. Po přidání 250 ml vody a krátkém míchání se vodná fáze oddělí. Fáze MTB se promyje 250 ml zředěného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se nahradí methanolem (250 ml) a přidá se při teplotě místnosti roztok 1 g p-toluensulfonové kyseliny v 10 ml methanolu. Směs se dále míchá jednu hodinu při vlastní teplotě a pak se zahřeje na teplotu zpětného toku. Při oddestilovávání methanolu se přikapává 400 g 10% roztoku hydroxidu sodného a nakonec
- 13 CZ 294603 B6 ml vody. V oddestilovávání methanolu se pokračuje až do dosažení teploty zbytku 97 °C. Po ochlazení na teplotu 55 °C se suspenze smísí se 190 ml MTB a okyselí se 77 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové až do hodnoty pH = 2. Po vychladnutí na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a organické fáze se zahustí oddestilováním 60 ml MTB. Přidáním 500 ml heptanu za pomalého ochlazování na teplotu místnosti se nechá produkt vykrystalovat. Hrubě krystalický produkt se odsaje, promyje se heptanem a ve vakuové sušárně se za teploty 40 °C vysuší na konstantní hmotnost. Výtěžek 108,9 g (80 % t.), HPLC > 99,5 F1 %.
Příklad 10
S-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (racemátové štěpení L-prolinmethylesterem)
Do roztoku 240 g 57% methanolického roztoku L-prolinmethylesterhydrochloridu (0,826 mol) se přikape při teplotě místnosti 148,8 g 30% methanolického roztoku natriummethanolátu (0,826 mol). Přidá se 2,41 MTB a 225 g (0,826 mol) 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny. Po oddestilování 2680 ml směsi MTB-methanol a současném přikapání 2,4 1 MTB se směs nechá pomalu vychladnout na teplotu místnosti, krystalizát (kyselina R-2hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová x L-prolinmethylester) se odsaje a pevná látka se promyje 150 ml MTB. Filtrát se oddestilováním 1,5 1 MTB zahustí a smísí se s 1,0 1 vody. Při teplotě místnosti se hodnota pH nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1,2, po míchání a po odděleni fází se oddělená vodná fáze extrahuje 0,4 1 MTB. Spojené organické fáze se extrahují 0,4 1 vody. Po odtažení MTB se zbytek rozpustí v 650 ml toluenu při teplotě zpětného toku a produkt se po naočkování a pomalém chladnutí nechá vykrystalovat. Po odsátí, promytí toluenem a vysušení ve vakuové sušičce se získá 78,7 g S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny (výtěžek 35 %, vztaženo k racemátu).
Chirální HPLC: 100%
HPLC: 99, 8 %.
Příklad 11
S-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (racemátové štěpení (S)-l-(4-nitrofenyl)ethylaminem)
Smíchá se 100 g (0,368 mol) 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny v 750 ml acetonu a 750 ml MTB pod zpětným chladičem se 30,5 g (0,184 mol) (S)-l-(4-nitrofenyl)ethylaminu, naočkuje se, vaří se jednu hodinu při teplotě zpětného toku a během krystalizace se ochladí na teplotu místnosti. Krystalizát (5-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina x (S)-l-(4-nitrofenyl)ethylamin) se odsaje a promyje se MTB. Po suspendování zbytku v 500 ml vody a 350 ml MTB se nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou hodnota pH na 1,2, po mícháni a rozdělení fází se vodná fáze oddělí dodatečně se extrahuje 150 ml MTB. Spojené organické fáze se extrahují 100 ml vody. Po oddestilování 370 ml MTB se zbytek smísí pod zpětným chladičem s 390 ml n-heptanu a za krystalizace produktu se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Po odsátí, promytí n-heptanem a vysušení ve vakuové sušičce se získá 35,0 g S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny. (Výtěžek 35 % teorie vztaženo k racemátu).
Chirální HPLC: 100 %. HPLC: 99,8 %.
- 14CZ 294603 B6
Příklad 12
Benzylester 3-methoxy-2-(4-methoxy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3difenylpropionové kyseliny
Ve 150 ml dimethylformamidu se rozpustí 24,48 g (90 mmol) 3-methoxy-3,3-difenyl-2hydroxypropionové kyseliny a smísí se se 13,7 g (99 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Nato se přikape během 5 minut 10,7 ml (90 mmol) benzylbromidu a v míchání se pokračuje další jednu hodinu, přičemž teplota vzroste na 32 °C.
Do této násady se postupně přidá 24,48 g (180 mmol) uhličitanu draselného a 20,52 g (90 mmol)
2- methansulfbnyl-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinu a směs se míchá tři hodiny při teplotě 80 °C.
Ke zpracování se obsah baňky zředí přibližně 600 ml vody, okyselí se opatrně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přidá se 150 ml ethylacetátu. Vysráží se 31,4 g čistého produktu, který se odfiltruje.
Z matečného louhu se oddělí ethylacetátová fáze, vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se zahustí. Olejovitý zbytek (19 g) se vyčistí chromatografií (za použití jako elučního činidla systému cyklohexan/ethylacetát = 9/1) a získá se dalších 10,5 g čistého produktu.
Celkový výtěžek: 41,9 g (82, 2 mmol) přibližně 91 % teorie.
Teplota tání: 141 až 147 C
MS:MH+ = 511.
Příklad 13
3- Methoxy-2-(4-methoxy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy-3,3-difenylpropionová kyselina
Ve 400 ml systému ethylacetát/methanol (4:1) se rozpustí 40 g (78,4 mmol) benzylesteru
3-methoxy-2-(4-methoxy-(6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové kyseliny, smísí se s přibližně 500 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a vystaví se působení vodíkového prostředí až k dokončení dalšího pohlcování plynu. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek vykrystaluje z etheru.
Příklad 14
Ethylester 2S-3,3-difenyloxiran-2-karboxylové kyseliny
Ve 24 ml methylenchloridu se rozpustí 2,57 g (10,2 mmol) ethylesteru 3,3-difenylakrylové kyseliny a 464 mg 4-fenylpyridin-N-oxidu a smísí se se 432 mg (6,5 mol %) (5,5)-(+)-N, Ν’- bis-(3,5-di-terc.-butylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomangan(III)chloridu. Při chlazení ledem se přidá 6,4 ml 12% roztoku chlornanu sodného, míchá se 30 minut při chlazení ledem a přes noc za teploty místnosti. Reakční roztok se zředí vodou na 200 ml, extrahuje se etherem, vysuší se a odpaří se. Získá se 2,85 g bezbarvého oleje. Po vyčištění HPLC (za použití jako elučního činidla systému cyklohexan/ethylacetát = 9:1) se získá 1,12 g oleje s poměrem enantiomerů přibližně 8:1 ve prospěch konfigurace S.
- 15 CZ 294603 B6 ‘H-NMR [CDC13], σ = 1,0 (tr, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,3 (m, 10H).
Příklad 15
2-Methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-ol
Do 29,6 g (528 mmol) hydroxidu draselného v 396 ml methanolu se postupně přidá 46,9 g (330mmol) methylesteru cyklopentanon-2-karboxylové kyseliny a 53,5 g (192 mmol) sulfátu 5-methylizothiomočoviny a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a zředí se vodou. Vysrážené krystaly se odsají a vysuší se. Získá se 20 g krystalů.
Příklad 16
4-Chloro-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin
Do 20 g (110 mmol) se přidá 255 ml fosforoxychloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Fosforoxychlorid se odpaří, zbytek se smísí s ledem a vysrážené krystaly se odsají. Získá se 18,5 g zahnědlé pevné látky.
Příklad 17
4-Methoxy-2-methylsulfonyl -6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin
Ve 200 ml methanolu se rozpustí 18,05 g (90 mmol) 4-chloro-2-methylsulfonyl-6,7-dihydro5H-cyklopentapyrimidinu. Při teplotě 45 °C se přikape 16,7 g natriummethylátu (v podobě 30% roztoku v methanolu) a míchá se dvě hodiny. Reakční roztok se odpaří, vyjme se do ethylacetátu, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetátový extrakt se odpaří. Zůstane 15,5 g oleje.
‘H-NMR [DMSO], σ = 2,1 (kvintet, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (dtr., 4H), 3,9 (s, 3H) ppm.
Příklad 18
2-Methylsulfonyl-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentopyrimidin
Ve 160 ml směsi ledové kyseliny octové a methylenchloridu (1:1) se rozpustí 15 g (76,2 mmol) 4-methoxy-2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu a smísí se s 1,3 g natriumwolframátu. Při teplotě 35 °C se přikape 17,5 ml (170 mmol) 30% roztoku peroxidu vodíku. Směs se zředí 500 ml vody a 100 ml methylenchloridu, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Zůstane 14 g oleje, který vykrystaluje z etheru.
‘H-NMR [CDC13], σ = 2,2 (kvintet, 2H), 3,0 (dtr., 4H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 3H) ppm.
Příklad 19 l-Benzolsulfonyl-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-4-methoxy-4, 4-difenylbutan-2-on
-16CZ 294603 B6
V 10 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí, 0,37 g (2,4 mmol) fenylmethansulfonu pak se při teplotě -70 °C přikapou dva ekvivalenty butyllithia (2,94 ml, 1,6 molámí roztok v hexanu). Po jedné hodině při teplotě -70 °C se přikape 1 g (2,4 mmol) methylesteru 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě -70 °C, jednu hodinu při teplotě -10 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti.
Ke zpracování se přikape přibližně 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se důkladně ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Zbytek, získaný po vysušení a zahuštění, se podrobí chromatografíi na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát 15 % —> 30 %) a návazně se vyčistí chromatografií HPLC na silikagelu RP (za použití jako elučního činidla systému acetonitril/voda + trifluoroctová kyselina). Produktem je 0,3 g bílého amorfního prášku.
Příklad 20
3,3-Difenyloxiram-2-karbonitril
Ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 3,1 g (54,9 mmol) natriummethylátu a následně se přikape při teplotě -10 °C směs 5 g (27,4 mmol) benzofenonu a 4,2 g (54,9 mmol) chloracetonitrilu.
Reakční směs se míchá přibližně dvě hodiny při teplotě -10 °C, nalije se na vodu a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát). Výtěžek je 1,2 g (20 % teorie).
’Η-NMR [CDC13], σ = 3,9 (s, 1H), 7,4 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 21
2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionitril
V 60 ml methanolu se rozpustí 6,5 g (29,4 mmol) 3,3-difenyloxiran-2-karbonitrilu a při teplotě 0 °C se smísí s přibližně 2 ml roztoku bortrifluoridetherátu. Reakční směs se znovu míchá jednu hodinu při teplotě 0 °C, pak přes noc při teplotě místnosti. Ke zpracování se zředí diethyletherem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Zbytek je 7,3 g bílého amorfního prášku, kterého se dále přímo používá.
*H-NMR [CDC13], σ = 2,95 (široké s, OH) 3,15 (s, 3H), 5,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 22
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionitril
V 90 ml dimethylformamidu se rozpustí 7,3 g (26,8 mmol) 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionitrilu a smísí se se 4 g (28,8 mmol) uhličitanu draselného a 6,3 g (28,8 mmol) 2-methansulfonyl-4,6-dimethoxypyrimidinu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, vlije se na vodu a extrahuje se ethylacetátem. Spojené fáze se znovu promyjí vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát). Výtěžek je 6,9 g bílého amorfního prášku.
- 17CZ 294603 B6
FAB-MS: 392 (M+H+) 'H-NMR [CDC13], σ = 3,3 (s, 3H), 4,95 (s, 6H), 5,85 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 23
5-(2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropyl]-lH-tetrazol
V 10 ml toluenu se rozpustí 0,5 g (1,3 mmol) nitrilu postupně se přidá 85 mg (1,3 mmol) NaN3 a 460 mg (1,4 mmol) Bu3SnCl a nato se směs udržuje 40 hodin na teplotě zpětného toku. Po ochlazení se směs zředí ethylacetátem, promyje se 10% vodným roztokem fluoridu draselného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a zahuštění zůstane 1,0 g žlutého oleje, který se vyčistí chromatografíí na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-heptan/ethylacetát).
Po zahuštění frakcí se získá 60 mg ΙΗ-tetrazolu a 110 mg 1-methyltetrazolu v podobě bílých amorfních pevných látek.
5-(2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropyl]-l H-tetrazo 1
Elektrosprej - MS: 435 (M+H+) ‘H-NMR [CDC13], σ (ppm) = 3,28 (s, 3H), 3,85 C (s, 6H), 5,75 (s,lH), 7,25 až 7,40 (m, 10H), 7,50 (s, 1H).
5-(2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropyl]-l-methyltetrazol
Elektrosprej - MS: 471 (M+H+) 'H-NMR [CDC13], σ (ppm) = 3,0 (s, 3H), 3, 35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 7,30 až 7,40 (m, 11H).
Příklad 24
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methylsulfinyl-3,3-difenylpropionová kyselina
Předloží se 1,2 g (2,9 mmol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionové kyseliny v 15 ml ledové kyseliny octové při teplotě 0 °C a přikape se 294 μΐ 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije se na vodu, extrahuje se methylenchloridem a promyje se roztokem natriumthiosulfátu a chloridu sodného. Po vysušení se izoluje 1 g látky v podobě bílé pěny.
Příklad 25
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionová kyselina
Předloží se 0,6 g (1,45 mmol) 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionové kyseliny v 15 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti a přikape se 294 μΐ 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, ohřeje se na teplotu 50 °C a udržuje se na této teplotě tři hodiny, nalije se na vodu a promyje se roztokem natriumthiosulfátu a chloridu sodného. Po vysušení se izoluje 400 mg produktu v podobě bílé pěny.
-18CZ 294603 B6
Obdobným způsobem se dají připravit sloučeniny uvedené v tabulce I. (V prvním sloupci je uvedeno číslo, v posledním sloupci teplota tání ve °C, r = rozklad.)
Tabulka I
R' r4,r5 R6 R2 R3 X Y z [°C]
1-1 OMe Fenyl Methyl OMe OMe CH O O 81
1-2 OH Fenyl Methyl OMe OMe CH O 0 167
1-3 OH Fenyl CH2-CH2-S-CH3 OMe OMe CH O O
1-4 OH Fenyl Ethyl OMe OMe CH O 0 81 (r)
1-5 OH Fenyl izo-Propyl OMe OMe CH O 0 182
1-6 OH Fenyl Methyl OMe OMe CH O s 168
1-7 OH Fenyl CH2-CH2-SO2-CH(CH3)2 OMe OMe CH O 0
1-8 OH Fenyl CH2-CH2-SO2-CH(CH3)2 OMe OMe CH S O
1-9 OH Fenyl CH2-CH2-SO2-CH(CH3)2 OMe OMe C-CH(CH3)2 O O
1-10 OH Fenyl CH2-CH2-SO2-CH(CH3)2 OMe OMe C-CH(CH3)3 0 O
1-11 OH Fenyl CH2-CH2-SO2-CH(CH3)2 OMe nh-och3 CH O 0
1-12 OH Fenyl n-Propyl OMe OMe CH O 0 174
1-13 OMe Fenyl n-Propyl OMe OMe CH 0 0
1-14 OH Fenyl n-Propyl OEt OEt CH 0 0
1-15 OH Fenyl n-Butyl OMe OMe CH 0 0
1-16 OH Fenyl izo-Butyl OMe OMe CH O 0
1-17 OH Fenyl izo-Butyl OMe O-CH2-CH2-C 0 0
1-18 OH Fenyl tert-Butyl OMe OMe CH O O
1-19 OH Fenyl Cyklopropyl OMe OMe CH 0 O
1-20 OH Fenyl Cyklopentyl OMe OMe CH 0 0
1-21 OH Fenyl Cyklohexyl OMe OMe CH 0 O
1-22 OH Fenyl (CH3)3C-CH2-CH2 OEt OEt CH 0 0
1-23 OH Fenyl (CH3)2CH-CH2-CH2-CH2 OMe OMe CH 0 0 173
1-24 OH Fenyl HO-CH2-CH2 OMe OMe CH O O
1-25 OH Fenyl HO2-(CH2)2- OMe OMe CH 0 O
1-26 OH Fenyl Cyklopropylmethylen OMe OMe CH 0 0 115
1-27 OH Fenyl H OMe OMe CH O O
1-28 OH Fenyl Methyl OMe OMe CH O -
1-29 OH Fenyl Fenyl OMe OMe CH 0 O 136
1-30 OH Fenyl Fenyl OMe O-CH(CH3)-CH2-C O 0
1-31 OMe Fenyl Fenyl OMe OMe CH 0 0
1-32 OH Fenyl 4-Izopropyl-fenyl OMe Dme CH O 0
1-33 OH Fenyl 4-Me-S-fenyl OMe OMe CH 0 0
1-34 OH Fenyl 4-Me-O-fenyl OMe OMe CH 0 0
1-35 OH Fenyl 3-Et-fenyl OMe OMe CH O O
1-36 OH Fenyl 2-Me-fenyl OMe OMe CH 0 O
1-37 OH Fenyl 2-Cl-Fenyl OMe OMe CH 0 0
1-38 OH Fenyl 3-Br-Fenyl OMe OMe CH 0 O
1-39 OH Fenyl 4-F-Fenyl OMe OMe CH 0 0
1-40 OH Fenyl 4-F-Fenyl OMe OMe CH s O
1-41 OH Fenyl 4-CH3-Fenyl OMe OMe CH O O
1-42 OH Fenyl 3-NO2-Fenyl OMe OMe CH 0 0
1-43 OH Fenyl 2-HO-Fenyl OMe OMe CH O 0
1-44 OH Fenyl 3,4-Dimethoxyfenyl OMe OMe CH O 0
1-45 OH Fenyl 3,4-Dioxomethylenfenyl OMe OMe CH 0 0
1-46 OH Fenyl 3,4,5-T rimethoxyfeny 1 OMe OMe CH O 0
1-47 OH Fenyl Benzyl OMe OMe CH 0 0
1-48 OH Fenyl 2-Cl-Benzyl OMe OMe CH 0 0
-19CZ 294603 B6
Tabulka I - pokračování
R1 r4,r5 R6 R2 R3 X Y z r°ci
1-49 OH Fenyl 3-Br-Benzyl OMe OMe CH O O
1-50 OH Fenyl 4-F-Benzyl OMe OMe CH O 0
1-51 OH Fenyl 2-Me-benzyl OMe OMe CH O 0
1-52 OH Fenyl 2-Me-benzyl OMe O-CH= CH-C O 0
1-53 OH Fenyl 3-Et-benzyl OMe OMe CH O 0
1-54 OH Fenyl 4-izo-Propylbenzyl OMe OMe CH 0 0
1-55 OH Fenyl 4-N02-Propylbenzyl OMe OMe CH O O
1-56 OH Fenyl 2-Me-5-Propylbenzyl OMe OMe CH 0 0
1-57 OH Fenyl 2-Me-5-Propylbenzyl OEt OEt CH 0 0
1-58 OH Fenyl 4-Me-2-Propylbenzyl OMe OMe CH O O
1-59 OH Fenyl 3,4-Dioxomethylenbenzyl OMe OMe CH 0 0
1-60 OH 4-F-Fenyl Methyl OMe OMe CH O 0 163-165 (r)
1-61 OMe 4-F-Fenyl Methyl OEt OEt CH 0 0
1-62 OH 4-Cl-Fenyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-63 OH 4-Me-Ofenyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-64 OH 4-Me-Ofenyl Ethyl OMe OMe CH 0 O
1-65 OH 4-Me-fenyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-66 OH 4-Me-fenyl Methyl OMe O-CH2-CH2-C O 0
1-67 OH 3-CF3-Fenyl n-Propyl OMe OMe CH O 0
1-68 OH 3-CFj-Fenyl n-Propyl OMe O-CH(CH3 )-CH2-C 0 O
1-69 OH 4-NO2Fenyl Methyl OMe OMe CH O 0
1-70 OH 4-NO2- Fenyl Methyl OMe O-CH=CH-C 0 O
1-71 OH 3-Cl-Fenyl Methyl OMe OMe CH 0 O
1-72 OH 2-F-Fenyl Methyl OMe OMe CH O 0 193-194 (r)
1-73 OH 2-F-Fenyl Methyl OMe OMe CH s 0
1-74 OH 2-Me-O- fenyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-75 OH 2-Me-Ofenyl Methyl OMe OMe CH 0 s
1-76 OH 3,4-Dimethoxyfenyl Methyl OMe OMe CH O O
1-77 OH 3,4-Dioxomethylenfenyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-78 OH p-CF3-fenyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-79 OH Fenyl Methyl OMe OEt CH O 0
1-80 OMe Fenyl Methyl OMe OEt CH s 0
1-81 OH Fenyl Ethyl OMe NH-OMe CH 0 0
1-82 OH p-Me-Ofenyl n-Propyl OMe ocf3 CH 0 0
1-83 OH Fenyl Methyl OMe cf3 CH 0 0
1-84 OH Fenyl Methyl OMe cf3 N O 0
1-85 OH 3,4-Dimethoxyfenyl Benzyl Me Me O O
1-86 OH 3,4-Dimethoxyfenyl Methyl OMe O-CH2-CH2-C 0 O
1-87 OH Fenyl Methyl OMe O-CH2-CH2-C O O 126 (r)
1-88 OH Fenyl Methyl OMe O-CH(CH3)-CH2-C O 0
1-89 OH Fenyl Methyl OMe N(CH3-CH=CH-C 0 O 118
1-90 OH Fenyl Methyl OMe S-C(CH3)=C(CH3)-C O O
1-91 OH Fenyl Methyl OMe O-C(CH3)=CH-C O O
1-92 OH Fenyl Methyl Me O-C(CH3)=CH-C O 0
1-93 OH Fenyl Methyl Me O-CH=CH-C O 0
1-94 OH 4-F-fenyl Methyl Me S-CH=CH-C O 0
1-95 OH 4-F-fenyl H OMe OMe CH 0 O
1-96 OH Fenyl Methyl OMe ch2-ch2- -ch2-c 0 O 149-151 (r)
1-97 OH Fenyl Methyl Methyl CH2-CH2- ch2-c 0 O 157 (r)
1-98 OH Fenyl Methyl Ethyl CH2-CH2-CH2-CH2C O 0
1-99 OH Fenyl Fenyl | Methyl OMe CH2-CH2-CH2-CH2- C 0 O
1-100 OH Methyl Me Me | CH O 0
-20CZ 294603 B6
Tabulka I - pokračování
R1 r4,r5 R6 R2 R’ X Y z [°C1
1-101 OH Fenyl Methyl Et Et CH O o
1-102 OH Fenyl Methyl Me Me C-CHj O 0
1-103 OH Fenyl Methyl OMe Me CH o 0
1-104 OH Cyklohexyl Methyl OMe OMe CH 0 0
1-105 OH Cyklohexyl Methyl OMe CH2-CH2-CH2-C o o
1-106 OH Fenyl Methyl OCHj OCHj CH s s
1-107 OH Fenyl Methyl OCHj OCHj CH o s 134
1-108 och3 Fenyl Methyl och3 OCHj CH s s
1-109 OH Fenyl Methyl och3 OCHj CH o o
1-110 OCHj 2-Fluorfenyl Methyl och3 OCHj CH 0 0
1-111 OC2H5 3-Chlorfenyl Methyl OCH, OCHj N o 0
1-112 ON(CH3)2 4-Bromfenyl Methyl CF3 CF3 CH s o
1-113 o-ch2C=CH Fenyl Ethyl och3 CFj CH o 0
1-114 OH Fenyl Propyl OCHj OCFj CH o s
1-115 och3 Fenyl i-Propyl och3 CH3 CH 0 o
1-116 oc2h5 Fenyl s-Butyl och3 Cl CH s 0
1-117 ON(CH3)2 2-Methylfenyl Methyl och3 och3 CH o o
1-118 ON(CH3)2 3-Methoxyfenyl Methyl OCHj OCHj CH o o
1-119 ON=C(CH3)2 4-Nitrofenyl Methyl OCHj OCHj CH o o
1-120 ON(CH3)2 Fenyl l-Fenylpropin-3-yl OCHj OCFj N o s
1-121 ON=C(CH3)2 2-Hydroxyfenyl Methyl OCHj CHj N 0 0
1-122 onso2c6h5 3-Trifluormethylfenyl Methyl OCHj Cl N 0 0
1-123 NH-fenyl 4-Dimethylaminofenyl Methyl OCHj OCHj CH s o
1-124 OC2H5 Fenyl Trifluorethyl ch3 CHj CH 0 0
1-125 ON(CH3)2 Fenyl Benzyl Cl Cl CH o o
1-126 ON(CH3)2 Fenyl 2-Methoxyethyl OCHj -O-CH2-CH2- s o
1-127 OH Fenyl Fenyl OCHj OCHj CH 0 0
1-128 OH Fenyl Fenyl OCHj -o-ch2-ch2- 0 o
1-129 OH Fenyl Fenyl OCHj OCHj N o 0
1-130 OH Fenyl Fenyl OCHj OCHj CH s 0
1-131 OH Fenyl Fenyl och3 OCHj CH s s
1-132 OH Fenyl Fenyl OCHj OCHj CH o s
1-133 OH Fenyl Fenyl OCHj OCHj CH o o
1-134 OH Fenyl Fenyl OCHj OCHj CH o o
1-135 OH -(CH2)5- Fenyl Fenyl OCHj CH 0 o
1-136 OH Fenyl 2-Thiazolyl OCHj OCHj CH o 0
1-137 och3 2-Fluorfenyl Fenyl OCHj och3 CH o o
1-138 oc2h5 3-Chlorfenyl Fenyl OCHj OCHj N 0 0
1-139 ON(CH3)2 4-Bromfenyl Fenyl CFj CFj CH o o
1-140 o-ch2=ch Fenyl 2-Fluorfenyl OCHj CFj CH o 0
1-141 OH Fenyl 3-Chlorfenyl OCHj OCFj CH 0 s
1-142 och3 Fenyl 4-Bromfenyl OCHj CHj CH 0 0
1-143 oc2h5 Fenyl 4-Thiazolyl OCHj Cl CH s o
1-144 ON(CH3)2 2-Methylfenyl Fenyl OCHj OCHj CH 0 0
1-145 ON=C(CH3)2 3-Methoxyfenyl Fenyl OCHj OCHj CH 0 o
1-146 OH Fenyl Methyl och3 ch2-ch2-ch2-c 0 o
1-147 OH 4-Fluorfenyl Methyl och3 OCHj CH 0 0 168 (r)
1-148 OH 4-Fluorfenyl Methyl OCHj ch2-ch2-ch2-c o o
1-149 nh-so-c6Hs 4-Nitrofenyl Fenyl OCHj OCHj CH 0 0
1-150 OCHj Fenyl 3-Imidazolyl OCHj -o-ch2-ch2- o 0
1-151 OC2H5 Fenyl 4-Imidazolyl OCHj CFj N s 0
1-152 ON(CH3)2 Fenyl 2-Pyrazolyl OCHj OCFj N o s
1-153 ON=C(CH3)2 2-Hydroxyfenyl Fenyl OCHj CHj N 0 0
-21 CZ 294603 B6
Tabulka I - pokračování
R1 r4,r5 R6 R2 R3 X Y z [°C]
1-154 nh-so2C6H5 3-Trifluormethylfenyl Fenyl OCH3 Cl N O 0
1-155 NH-fenyl 4-Dimethylaminofenyl Fenyl och3 och3 CH S o
1-156 ONa Fenyl Fenyl och3 och3 CH s s
1-157 o-ch2-oc Fenyl Fenyl och3 och3 N s s
1-158 OH Fenyl Fenyl cf3 cf3 CH o s
1-159 OCH3 Fenyl Fenyl ocf3 ocf3 CH o o
1-160 OC2H5 Fenyl 4-Dimethylaminofenyl ch3 ch3 CH o 0
1-161 ON(CH3)2 Fenyl 3-Hydroxyfenyl Cl Cl CH o o
1-162 ON=C(CH3)2 Fenyl 4-Trifluonnethylfenyl och3 -O-CH2-CII2- s o
1-163 nh-so2c6h5 Fenyl 2-Oxazolyl och3 cf3 N s s
1-164 OH Fenyl Methyl ch3 ch3 CH o o
1-165 OH Cyklohexyl Methyl och3 och3 CH o 0
1-166 OH Cyklohexyl Methyl och3 ch2-ch2-ch2-c o 0
1-167 OH Fenyl Methyl N(CH3)2 N(CH3)2 CH o o
1-168 OH Fenyl Methyl och3 och3 CH o so2
1-169 OH Fenyl Methyl och3 och3 CH o so2
1-170 OH 3-F-Fenyl Me OMe OMe CH o 0
1-171 OH 3-F-Fenyl Me OMe ch2-ch2-ch2-c o o
1-172 OH 4-F-Fenyl Me OMe ch2-ch2-ch2-c o o 142-143 191 °C
1-173 OH 3-MeOfenyl Me OMe CH2-CH2-CH2-C o 0 158-161 (r)
1-174 OH 3-MeOfenyl Me OMe OMe CH 0 0
1-175 OH 3-MeO- fenyl Et OMe CH2-CH2-CH2-C o o
1-176 OH Fenyl HO-CH2-CH2 OMe CH2-CH2-CH2-C o o
1-177 OH Fenyl Me NMe2 NMe2 N o o 181
1-178 OH Fenyl Me OMe OMe N 0 0
1-179 OH 3-F-Fenyl Me OMe Me CH 0 o
1-180 nh-so2Fenyl Fenyl Me OMe OMe CH o o
1-181 nh-so2Me Fenyl Me OMe OMe CH o o
1-182 CH2-SO2- Fenyl Fenyl Me OMe OMe CH o o
1-183 CHj-SOrMe Fenyl Me OMe OMe CH o o
1-184 -CN Fenyl Me OMe OMe CH o 0
1-185 Tetrazol Fenyl Me OMe OMe CH 0 0
1-186 nh-so2Fenyl Fenyl Me OMe OMe CH o 0 167
1-187 N-MethylTetrazol Fenyl Me OMe OMe CH 0 0
1-188 ONa Fenyl Me OMe -O-CH2-CH2-C- 0 o 122-139 (r)
1-189 OH o-F-Fenyl Me OMe -o-ch2-ch2-c- o 0 140-144 (r)
1-190 OH m-MeFenyl Me OMe OMe CH o 0 169-177
1-191 OH m-Me- Fenyl Me OMe -O-CH2-CH2-C- o o 119-135 (r)
1-192 OH p-F-Fenyl Me OMe Me CH o 0 137-140 (r)
1-193 OH m-F-Fenyl Me Me -O-CH2-CH2-C- 0 0 150-152
1-194 OH p-F-Fenyl Me Me -o-ch2-ch2-c- 0 0 169-170
-22CZ 294603 B6
Tabulka II
R A R6 R2 R3 X Y Z [°C]
II-1 OH vazba Methyl OMe OMe CH O O 96-98
II-2 OH ch2 Methyl OMe OMe CH O 0
II-3 OH ch2-ch2 Methyl OMe OMe CH 0 0
II-4 OH CH=CH Methyl OMe OMe CH 0 0
II-5 OH 0 Methyl OMe OMe CH 0 0
II-6 OH S Methyl OMe OMe CH 0 0
II-7 OH NH(CH3) Methyl OMe OMe CH O 0
II-8 OH vazba Izopropyl OMe OMe CH O o 137-139
II-9 OH vazba p-Izopropylfenyl OMe OMe CH O o
II-10 OH vazba Benzyl OMe OMe CH O o
11-11 OH CH=CH Ethyl OMe OMe CH O o
11-12 OH CH=CH (CH3)2-CH2ch2 OMe OMe CH O o
11-13 OH CH=CH Cyklopropylmethylen OMe OMe CH O 0
11-14 OH CH=CH Methyl OMe o-ch2-ch2-c O o
11-15 OH ch2-ch2 Ethyl OMe O-CH=CH-C 0 0
11-16 OH ch2=ch2 Methyl OMe CH2-CH2-CH2-C O o
11-17 OH vazba Methyl OMe ch2-ch2-ch2-c 0 0 147
Příklad 35
Podle uvedeného testu vázání se měří hodnoty vázání receptoru pro následující sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
-23 CZ 294603 B6
Tabulka II
Receptorové vazební údaje (hodnoty Kj)
Sloučenina ETa [nM] ETb [nM]
1-2 6 34
1-29 86 180
1-5 12 160
1-4 7 2500
1-87 1 57
1-89 86 9300
1-103 0,4 29
1-107 3 485
1-12 19 1700
1-26 23 2000
1-23 209 1100
1-47 150 1500
1-60 33 970
1-96 0,6 56
II-3 107 7300
II-1 28 2300
Průmyslová využitelnost
Derivát karboxylové kyseliny, který inhibuje vázání endothelinu na receptory, a tak představuje hodnotné farmakologicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (43)

1. Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde znamená
R tetrazolylovou skupinu nebo význam:
skupinu COOH a kde další substituenty mají následující
-24CZ 294603 B6
R2 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, NH2, NH(C]-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, atom halogenu, Cj-C4-alkyl, C]-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, C]-C4-halogenalkoxy nebo C]-C4-alkylthio;
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde R14 představuje atom vodíku nebo Ci-C5-alkylovou skupinu nebo CR14 spolu s CR3 tvoří 5- nebo óčlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma C]-C4-alkylovými skupinami, přičemž každá methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou -NH nebo -NCi-C4-alkylovou skupinou;
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu NH2, NH(C]-C4-alkyl), N(C]-C4-alkyl)2, atom halogenu, C]-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, -NH-O-C]-C4-alkyl, Ci-C4-alkylthio, nebo skupina CR3 je svázána s CR14 a tvoří shora uvedený 5- nebo óčlenný kruh;
R4 a R5 skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího následující skupiny: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, C]-C4-alkyl, C]-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, C]-C4halogenalkoxy, fenoxy, C]-C4-alkylthio, amino, C]-C4-alkylamino nebo Ci-C4-dialkylamino, nebo skupinu fenylovou nebo naftylovou, které jsou v polohách orto vzájemně svázány prostřednictvím přímé vazby, skupiny methylenové, ethylenové nebo ethenylenové, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -SO2, NH- nebo N- alkyl;
nebo C3-C7~cykloalkyl;
kde R4 má stejný význam jako R5;
R6 atom vodíku, skupinu Ci-C8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo C3-C8-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin může být alespoň jednou substituována skupinou ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4-alkylthio, C]-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, C1-C4-alkoxykarbonyl, C3-C8-alkylkarbonylalkyl, C]-C4-alkylamino, di-C]-C4-alkylamino, fenyl, nebo fenyl nebo fenoxy, které jsou jednou nebo víckrát substituované skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího:
atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C]-C4-alkyl, C]-C4-halogenalkyl, Ci-C4alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy nebo Ci-C4-alkylthio;
fenyl nebo nafty 1, kdy každý může být jednou nebo víckrát substituován skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího: atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C)-C4-alkoxy, C|-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkylthio, C]-C4-alkylamino, Ci-C4-dialkylamino, methylendioxy, ethylendioxy;
5- nebo óčlennou heteroaromatickou skupinu, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, které mohou nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jednu až dvě z následujících skupin: C]-C4-alkyl, C]-C4-halogenalkyl,
C]-C4-alkoxy, C]-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž je možné, aby fenylové skupiny následovně nesly jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin:
Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C]-C4-alkoxy, C]-C4-halogenalkoxy a/nebo C!-C4-alkylthio;
-25 CZ 294603 B6
Y atom kyslíku;
Z atom síry, kyslíku, skupinu -SO-, -SO2-
2. Deriváty karboxylové kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde znamená
R2 = R3 Ci-C4-alkyl nebo Cl-C4-alkoxy;
X = N nebo CH;
R4 = R5 = fenyl;
R6 C]-C8-alkyl, který může být substituován jednou nebo víckrát: atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci_C4-alkylthio, C]-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, C]-C4-alkoxykarbonyl,
C3-C8-alkylkarbonylalkyl, Ci-C4-alkylamino, di-C|-C4-alkylamino, fenyl, nebo fenyl nebo fenoxy, které jsou alespoň jednou substituovány atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylem, C]-C4-halogenalkylem, C]-C4-alkoxyskupinou, C]-C4- halogenalkoxyskupinou nebo C]-C4-alkylthioskupinou;
Y atom kyslíku;
Z atom kyslíku.
3. Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo 2, ve formě čistých enantiomerů.
4. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
5. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibici endothelinových receptorů.
6. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, pro přípravu léčiva pro léčení poruch způsobených zvýšenou hladinou endothelinu v plazmě.
7. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I, podle nároku 1, pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze, infarktu myokardu, angíny pectoris, restenózy po angioplastice.
8. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro orální podávání.
9. Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, kde R představuje skupinu hydrolyzovatelnou na COOH, ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, jako meziprodukty, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I popsaných nárokem 1.
-26CZ 294603 B6 (I) ,
10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 ve kterém znamená skupinu CH;
atom kyslíku;
atom kyslíku;
skupinu CO2H;
R2 methyl;
R3 methyl;
R4 fenyl;
R5 fenyl; a
R6 methyl, a její sodné soli.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle enantiomer.
nároku 10, kdy sloučenina je opticky aktivní
12. Sloučenina podle nároku 11, kdy enantiomer je S enantiomer a jeho sodné soli.
13. Sloučenina podle nároku 11, kdy enantiomer je čistá forma S enantiomeru.
14. Sloučenina podle nároku 11, kdy enantiomer je R enantiomer a jeho sodné soli.
15. Sloučenina podle nároku 11, kdy enantiomer je čistá forma R enantiomeru.
-27CZ 294603 B6
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 10:
R2
kde znamená X skupinu CH; Y atom kyslíku; Z atom kyslíku; R skupinu CO2H; R2 methyl; R3 methyl; R4 fenyl; R5 fenyl; R6 methyl,
a její sodné soli rozptýlené ve farmaceutickém pufru, ředidle nebo excipientu.
17. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že je určen pro podání perorální, parenterální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, sublinguální, transdermální nebo nasofaryngeální cestou.
18. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina je v pevné formě.
19. Prostředek podle nároku 16, vy z n a č uj í c í se t í m , že sloučenina je v tekuté formě.
20. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina je ve formě nepota- žené tablety, potažené tablety, kapsle, prášku, granule, čípku, roztoku, koloidu, masti, krému, aerosolu, nebo spreje.
21. Prostředek podle nároku 16, vy z n a č uj í c í se t í m , že dále obsahuje jednu nebo více vazebných látek, plnidel, konzervačních látek, desintegrantů tablety, regulátorů toku, plastifíkátorů, zvlhčujících činidel, disperguj ících činidel, emulzifíkátorů, rozpouštědel, činidel zpomalujících uvolňování, antioxidantů nebo nosných plynů.
22. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina je opticky aktivní enantiomer.
-28CZ 294603 B6
23. Prostředek podle nároku 22, vyznačující a jeho sodné soli.
se t í m , že enantiomer je S enantiomer
24. Prostředek podle nároku 22, v y z n a č u j í c í S enantiomeru.
t í m , že enantiomer je čistou formou
25. Prostředek podle nároku 22, vyznačující a jeho sodné soli.
t í m , že enantiomer je R enantiomer
26. Prostředek podle nároku 22, vyznačující R enantiomeru.
t í m , že enantiomer je čistou formou
27. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1:
kde znamená
X skupinu CH;
Y atom kyslíku;
Z atom kyslíku;
R skupinu CO2H;
R2 methoxy;
R3 methoxy;
R4 fenyl;
R5 fenyl;
R6 methyl, a její sodné soli.
28. Sloučenina podle nároku 27, kdy sloučenina je opticky aktivní enantiomer.
29. Sloučenina podle nároku 28, kdy enantiomer je S enantiomer, a jeho sodné soli.
30. Sloučenina podle nároku 28, kdy enantiomer je čistou formou S enantiomeru.
31. Sloučenina podle nároku 28, kdy enantiomer je R enantiomer a jeho sodné soli.
32. Sloučenina podle nároku 28, kdy enantiomer je čistou formou R enantiomeru.
-29CZ 294603 B6
33. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1:
R2 kde znamená
X skupinu CH; Y atom kyslíku; z atom kyslíku; R skupinu CO2H; R2 methoxy; R3 methoxy; R4 fenyl; R5 fenyl; R6 methyl,
a její sodné soli rozptýlené ve farmaceutickém pufru, ředidle nebo excipientu.
34. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že je určen pro podání perorální, parenterální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, sublinguální, transdermální nebo nasofaryngeální cestou.
35. Prostředek podle nároku 33, kdy sloučenina je v pevné formě.
36. Prostředek podle nároku 33, kdy sloučenina je v tekuté formě.
37. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučenina je ve formě nepotažené tablety potažené tablety, kapsle, prášku, granule, čípku, roztoku, koloidu, masti, krému, aerosolu nebo spreje.
38. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více vazebných látek, plnidel, konzervačních látek, desintegrantů tablety, regulátorů toku, plastifíkátorů, zvlhčujících činidel, dispergujících činidel, emulzifikátorů, rozpouštědel, činidel pomalého uvolňování, antioxidantů nebo nosných plynů.
39. Prostředek podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m , že sloučenina je opticky aktivní enantiomer.
-30CZ 294603 B6
40. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že enantiomerje S enantiomer a jeho sodné soli.
41. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že enantiomer je čistou formou S enantiomeru.
42. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že enantiomer je R enantiomer a jeho sodné soli.
43. Prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že enantiomerje čistou formou R enantiomeru.
CZ19971132A 1994-10-14 1995-10-07 Deriváty karboxylové kyseliny CZ294603B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4436851 1994-10-14
DE19533023A DE19533023B4 (de) 1994-10-14 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/003963 WO1996011914A1 (de) 1994-10-14 1995-10-07 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113297A3 CZ113297A3 (cs) 1998-03-18
CZ294603B6 true CZ294603B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=6530833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971132A CZ294603B6 (cs) 1994-10-14 1995-10-07 Deriváty karboxylové kyseliny

Country Status (31)

Country Link
US (15) US5932730A (cs)
EP (2) EP1110952B9 (cs)
JP (6) JP3957748B2 (cs)
KR (1) KR100438339B1 (cs)
CN (3) CN1923820B (cs)
AT (2) ATE204568T1 (cs)
BR (1) BR9509338A (cs)
CA (1) CA2201785C (cs)
CZ (1) CZ294603B6 (cs)
DE (4) DE19533023B4 (cs)
DK (1) DK0785926T3 (cs)
ES (2) ES2226996T3 (cs)
FI (1) FI120492B (cs)
FR (1) FR08C0041I2 (cs)
GR (1) GR3036931T3 (cs)
HR (2) HRP950517B1 (cs)
HU (1) HU220621B1 (cs)
IL (1) IL115560A (cs)
LU (1) LU91487I2 (cs)
MX (1) MX9702658A (cs)
NL (1) NL300361I2 (cs)
NO (2) NO308846B1 (cs)
NZ (1) NZ294849A (cs)
PL (1) PL186850B1 (cs)
PT (1) PT785926E (cs)
RU (1) RU2180335C2 (cs)
SI (1) SI9520110A (cs)
TW (1) TW577880B (cs)
UA (1) UA45985C2 (cs)
WO (1) WO1996011914A1 (cs)
ZA (1) ZA958642B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
HUP0000553A3 (en) * 1996-12-18 2001-08-28 Abbott Gmbh & Co Kg Sixmembered nitrogencontained heteroaromatic carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use for producing pharmaceutical compositions
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
TR200000602T2 (tr) * 1997-09-04 2000-12-21 Basf Aktiengesellschaft Yeni karbonik asit türevleri, üretimleri ve kullanımları.
AU750755B2 (en) * 1997-09-26 2002-07-25 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
DE19743142A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
TR200001182T2 (tr) * 1997-10-31 2000-11-21 Basf Aktiengesellschaft Yeni karbonik asit türevleri, üretimleri ve kullanımları.
DE19750529A1 (de) * 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809635A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
ES2262567T3 (es) 2001-03-20 2006-12-01 Schwarz Pharma Ag Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratamiento del dolor inflamatorio no neuropatico.
ES2185606T3 (es) 2001-03-21 2003-05-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nuevo uso de una clase de compuestos peptidicos para tratamiento de la alodinia u otros tipos diferentes de dolor cronico o fantasma.
US6772708B2 (en) * 2001-10-30 2004-08-10 The Procter And Gamble Company Wetness indicator having improved colorant retention
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
JP2007532607A (ja) 2004-04-16 2007-11-15 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト 慢性頭痛の予防及び治療のためのペプチド化合物の使用
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EP1781276B1 (en) 2004-08-27 2010-06-23 UCB Pharma GmbH Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain
DE102005025161A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Phenion Gmbh & Co. Kg Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung
CN102702044A (zh) * 2006-01-20 2012-10-03 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
AU2007237874A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
CA2651679C (en) 2006-06-15 2017-01-03 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
EP2952193A1 (en) 2006-12-12 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Composition for treating a pulmonary hypertension
US20080262006A1 (en) * 2007-02-02 2008-10-23 Harbeson Scott L Selective endothelin type-a antagonists
AU2008282773B8 (en) * 2007-07-31 2013-03-07 Gilead Sciences, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
US20090069353A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched ambrisentan
DE102008037324A1 (de) 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
EP2350024A4 (en) * 2008-11-05 2012-03-21 Msn Lab Ltd IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2010091877A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan
DE202009009917U1 (de) 2009-07-21 2010-02-11 Ratiopharm Gmbh Ambrisentan in spezifischer kristalliner Form
US8962832B2 (en) 2009-07-10 2015-02-24 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
US20110046163A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Moore Ii Bob M Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use
US20110144067A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Toscano John P N-Acyloxysulfonamide and N-Hydroxy-N-Acylsulfonamide Derivatives
AU2010328230B2 (en) 2009-12-07 2016-06-02 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
EP2547663A1 (en) * 2010-03-15 2013-01-23 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ambrisentan
US20130184490A1 (en) * 2010-08-04 2013-07-18 Natco Pharma Limited Process to prepare s-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid
DK2637664T3 (en) 2010-10-15 2017-06-19 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PULMONAL HYPERTENSION
EP2476670A1 (en) 2011-01-07 2012-07-18 Zentiva, K.S. Stable solid salts of ambrisentan
CN102276536B (zh) * 2011-06-10 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN103012280B (zh) * 2011-09-22 2015-04-29 江苏康缘药业股份有限公司 一种制备安立生坦的方法
KR101855506B1 (ko) 2011-10-13 2018-05-08 주식회사 동진쎄미켐 방향족 고리 함유 고분자 및 이를 포함하는 레지스트 하층막 조성물
KR20140091700A (ko) 2011-10-19 2014-07-22 시플라 리미티드 엔도텔린 수용체 길항제의 제조방법
EP2867214B1 (en) 2012-06-29 2016-08-10 Kern Pharma, S.L. Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
CN103524424A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型vi及其制备方法和应用
CN103524425A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型v及其制备方法和应用
CN104098462B (zh) * 2013-04-12 2017-11-17 江苏豪森药业集团有限公司 2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸消旋物的拆分方法
CN104592129B (zh) * 2013-10-30 2019-04-16 武汉启瑞药业有限公司 一种改进的制备安立生坦的方法
CN103709106A (zh) * 2013-12-06 2014-04-09 石家庄博策生物科技有限公司 一种立体选择性制备安立生坦的方法
CN104744231A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 天津药物研究院 一种拆分2-羟基丙酸消旋体的方法
CN105801404B (zh) * 2014-12-31 2019-01-08 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种s-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法
CN106699626B (zh) * 2015-11-13 2019-08-16 辽宁远大诺康生物制药有限公司 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法
EP3235496A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Noorik Biopharmaceuticals AG Treatment of acute renal failure
CN109705042B (zh) * 2017-10-26 2021-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种安立生坦的制备方法
EP4608396A1 (en) 2022-10-28 2025-09-03 Chinook Therapeutics, Inc. Treatment of iga nephropathy using an endothelin receptor antagonist and an april binding antibody

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE403578C (de) 1924-10-02 Walter Beige Verfahren zum Innen-Emaillieren von Roehren
JPS5729445B2 (cs) 1974-06-25 1982-06-23
GB8912700D0 (en) 1989-06-02 1989-07-19 Shell Int Research Herbicidal compounds
DE68914197T2 (de) * 1988-06-20 1994-11-10 Ihara Chemical Ind Co Alkansäurederivate und herbizide Mittel.
JP2771604B2 (ja) * 1988-06-20 1998-07-02 クミアイ化学工業株式会社 除草剤及びその有効成分となる新規なアルカン酸誘導体
JPH0331266A (ja) 1989-06-27 1991-02-12 Nissan Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
IL94999A (en) 1989-07-19 1994-10-07 Schering Ag alpha-pyrimidinyloxy (thio)- and alpha-triazinylo xy (thio) carboxylic acid derivatives and herbici dal compositions containing the same
US5270289A (en) 1989-07-19 1993-12-14 Schering Aktiengesellschaft Herbicidal dimethoxy pyrimidinyloxy-fluorinated acids and salts
FR2650365B1 (fr) 1989-07-28 1991-11-22 Caillau Ets Raccord rapide
JPH03240777A (ja) 1990-02-20 1991-10-28 Ube Ind Ltd 脂肪酸誘導体、その製造法及び除草剤
DE4029648A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 4-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
CA2053603A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Katsumasa Harada 3-alkoxyalkanoic acid derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
JPH05125058A (ja) * 1990-10-19 1993-05-21 Ube Ind Ltd ３−アルコキシアルカン酸化合物、その中間体、その製造法及び除草剤
DE4035758A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
JP2730021B2 (ja) 1991-05-31 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−ベンジルオキシアルカン酸誘導体、その製造法及び除草剤
DE69226813T2 (de) 1991-06-07 1999-02-18 Ube Industries, Ltd., Ube, Yamaguchi Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide
JP2730022B2 (ja) * 1991-06-07 1998-03-25 宇部興産株式会社 ３−アルコキシブチリルイミダゾール誘導体、その製造法及び除草剤
DE4123469A1 (de) 1991-07-16 1993-01-21 Basf Ag Herbizide mittel, die n-dichloracetyl-diazacycloalkane als antagonistische verbindungen enthalten
CA2125570A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Frank Zurmuhlen Pyrimidinyl- or triazinyl-oxy(or thio)aldehyde derivatives and their use as herbicides or plant-growth regulators
DE4142570A1 (de) 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Glykolaldehyd- und milchsaeurederivate, deren herstellung und verwendung
DE4201875A1 (de) 1992-01-24 1993-07-29 Basf Ag Thiocarbonsaeurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US5376620A (en) 1992-04-17 1994-12-27 Ube Industries, Ltd. Sulfonamide derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
WO1993025540A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl-and triazinyl compounds with herbicidal activity
WO1994000987A2 (en) 1992-07-08 1994-01-20 Ciba-Geigy Ag Selective herbicidal composition
US5541148A (en) 1992-07-08 1996-07-30 Ciba-Geigy Corporation Selective safened herbicidal composition comprising 2-ethoxycarbonyl-3-(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yl) oxy-pyridine and an acylsulfamoylphenyl-urea safener
JP2985992B2 (ja) 1992-07-21 1999-12-06 宇部興産株式会社 ３−アルコキシ−ｎ−シクロアルキルスルホニルアルカン酸アミド誘導体、その製造法及び除草剤
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4313413A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE69423258T2 (de) * 1993-06-03 2000-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka Härtbare Zusammensetzung
DE4335950A1 (de) * 1993-10-21 1995-04-27 Basf Ag Derivate von 3-Hydroxycarbonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
WO1996000219A1 (en) 1994-06-27 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl- and triazinyl-oxy and thio-3-haloalkyl-propionic acid derivatives as herbicides
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
CZ287811B6 (en) 1994-10-21 2001-02-14 Glaxo Wellcome Inc Medicament carrier for use in a dry powder inhalator device
US6030975A (en) 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
AU750755B2 (en) 1997-09-26 2002-07-25 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19754082A1 (de) 1997-12-05 1999-06-10 Knoll Ag Methode zur Bekämpfung der Fettleibigkeit
DE19850301A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
DE10002393A1 (de) 2000-01-20 2001-07-26 Basf Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäureestern
CN101491028A (zh) 2006-07-12 2009-07-22 华为技术有限公司 用于控制拥塞的方法
AU2008282773B8 (en) 2007-07-31 2013-03-07 Gilead Sciences, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan

Also Published As

Publication number Publication date
PT785926E (pt) 2002-02-28
CN1293059C (zh) 2007-01-03
US20130317044A1 (en) 2013-11-28
US7109205B2 (en) 2006-09-19
CN1160396A (zh) 1997-09-24
US20020052495A1 (en) 2002-05-02
CA2201785C (en) 2006-08-29
UA45985C2 (uk) 2002-05-15
EP0785926B1 (de) 2001-08-22
HU220621B1 (hu) 2002-03-28
USRE42462E1 (en) 2011-06-14
NO971675D0 (no) 1997-04-11
US6197958B1 (en) 2001-03-06
JP2007169295A (ja) 2007-07-05
HRP950517B1 (en) 2004-06-30
ZA958642B (en) 1997-04-14
JP2007137893A (ja) 2007-06-07
CZ113297A3 (cs) 1998-03-18
FI971529A0 (fi) 1997-04-11
CN1142918C (zh) 2004-03-24
US20060276645A1 (en) 2006-12-07
US7119097B2 (en) 2006-10-10
WO1996011914A1 (de) 1996-04-25
KR100438339B1 (ko) 2004-08-25
DE122008000049I1 (de) 2009-01-29
HK1104293A1 (zh) 2008-01-11
US8349843B2 (en) 2013-01-08
US20110178294A1 (en) 2011-07-21
DE59509541D1 (de) 2001-09-27
NL300361I1 (nl) 2008-12-01
AU3804595A (en) 1996-05-06
CA2201785A1 (en) 1996-04-25
FR08C0041I2 (cs) 2009-12-18
CN1513844A (zh) 2004-07-21
HRP950517A2 (en) 1997-10-31
ES2226996T3 (es) 2005-04-01
US20100076188A1 (en) 2010-03-25
EP1110952A1 (de) 2001-06-27
IL115560A (en) 2003-02-12
DE19533023A1 (de) 1996-04-18
LU91487I2 (fr) 2008-12-15
AU688611B2 (en) 1998-03-12
EP0785926A1 (de) 1997-07-30
ATE204568T1 (de) 2001-09-15
FI971529L (fi) 1997-04-11
US6600043B2 (en) 2003-07-29
US20040092742A1 (en) 2004-05-13
SI9520110A (en) 1997-12-31
US20070203338A1 (en) 2007-08-30
RU2180335C2 (ru) 2002-03-10
US5932730A (en) 1999-08-03
EP1110952B9 (de) 2004-12-15
FR08C0041I1 (cs) 2008-11-28
NO2008015I2 (no) 2012-03-05
NL300361I2 (nl) 2009-02-02
HRP20040364B1 (en) 2006-09-30
JP4787184B2 (ja) 2011-10-05
US20060276474A1 (en) 2006-12-07
FI120492B (fi) 2009-11-13
ATE277911T1 (de) 2004-10-15
USRE42477E1 (en) 2011-06-21
NO971675L (no) 1997-06-10
NO2008015I1 (no) 2008-11-03
US7582647B2 (en) 2009-09-01
CN1923820B (zh) 2010-04-21
EP1110952B1 (de) 2004-09-29
TW577880B (en) 2004-03-01
US7863445B2 (en) 2011-01-04
JP4512106B2 (ja) 2010-07-28
JP2007137892A (ja) 2007-06-07
JP5160797B2 (ja) 2013-03-13
US20120088911A1 (en) 2012-04-12
NZ294849A (en) 1999-04-29
KR970707103A (ko) 1997-12-01
IL115560A0 (en) 1996-01-19
PL319655A1 (en) 1997-08-18
JP3957748B2 (ja) 2007-08-15
NO308846B1 (no) 2000-11-06
DE19533023B4 (de) 2007-05-16
DE59510949D1 (de) 2004-11-04
US5969134A (en) 1999-10-19
ES2162942T3 (es) 2002-01-16
HRP20040364A2 (en) 2005-06-30
PL186850B1 (pl) 2004-03-31
JPH10507190A (ja) 1998-07-14
DK0785926T3 (da) 2001-10-08
JP4512105B2 (ja) 2010-07-28
BR9509338A (pt) 1997-11-04
JP5700378B2 (ja) 2015-04-15
HUT77443A (hu) 1998-04-28
JP2012111772A (ja) 2012-06-14
GR3036931T3 (en) 2002-01-31
CN1923820A (zh) 2007-03-07
HK1066541A1 (en) 2005-03-24
JP2007126488A (ja) 2007-05-24
US20060160808A1 (en) 2006-07-20
US7601730B2 (en) 2009-10-13
MX9702658A (es) 1997-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294603B6 (cs) Deriváty karboxylové kyseliny
KR101891933B1 (ko) B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 신규한 피리다존 및 트라이아진온
AU731579B2 (en) Novel alpha-hydroxy acid derivatives, their preparation and use
JPH0670021B2 (ja) 医薬品としてのスルホンアミドの使用および新規スルホンアミド
JPH0320262A (ja) 除草性化合物
US20110294838A1 (en) Sulfoximine-substituted anilinopyrimidine derivatives as cdk inhibitors, the production thereof, and use as medicine
SK43098A3 (en) Amino acid derivatives, the preparation and use
KR20000068446A (ko) 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도
US6987114B1 (en) Antiviral pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
AU744019B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
SK127698A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and use
SK133998A3 (en) New carboxylic acid derivatives, their production and use
US6004988A (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
AU752165B2 (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
EP0608862A1 (en) Novel 6-chloro-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoic acid ester derivatives, processes for their production an a method for their application as herbicides
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
MXPA99008224A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
CZ2002817A3 (cs) Derivát aminu
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
CZ326198A3 (cs) Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
MXPA99001995A (en) New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta /
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
CZ326298A3 (cs) Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20151007

MK4A Patent expired

Effective date: 20201007