TW577880B - Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use - Google Patents

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TW577880B
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alkoxy
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Hartmut Riechers
Dagmar Klinge
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Stefan Mueller
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Abbott Gmbh & Co Kg
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577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____五、發明説明（彳） 本發明係關於新穎羧酸衍生物，其製法及用途。 内皮素（endothelin)爲一種肽，由21個胺基酸組成，係由 血管内皮合成及釋放。内皮素以ET-1，ET-2及ET-3三種異 構形式存在。在下文中，「内皮素」或ΓΕΤ」係表内皮素 之一種或所有形式。内皮素爲一種有效之血管收縮素，對 於血管緊張具有有效作用。已知血管收縮係由内皮素結合 於受體所造成（Nature，332, (1988) 41 1-41 5; FEBS Letters, 1_，(1988) 440-444及 Biochem· Biophys. Res· Commun·, 154, (1988)868-875)。 内皮素增加或異常釋放造成末稍、腎及大腦血管持久性 收縮，可導致疾病。文獻中已報告，升高量之内皮素發現 於尚血壓、急性心肌梗塞、肺高血墨、雷諾氏（RaynaU(J’S) 症候群、動脈硬化及氣喘之病人血漿及氣管中（japan j. Hypertension, 1_2? (1989) 79，J_ Vascular Med. Biology 2， (1990) 207，J. Am· Med. Association 264，（1990) 2868)。 因此，專一抑制内皮素結合於受體之物質應該亦可拮抗 上述内皮素之各種生理作用，故爲有價値之藥物。 吾等發現某些羧酸衍生物爲内皮素受體之良好抑制劑。 本發明係關於式I之羧酸衍生物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 _ B7_ 五、發明説明（2 ) 式中R爲甲醯基、四氮唑基、氰基、COOH基或可水解成 COOH之基，其他取代基具有下列意義： R2 氫、羥基、NH2、NH(CrC4-烷基）、N(CrC4-烷基）2 、齒素、Ci-Cj·燒基、C1-C4 -齒燒基、CpC^·燒氧基 、cvcv鹵烷氧基或cvc4-烷硫基； X 氮或CR14,其中R14爲氫或C1-5-烷基，或CR14與CR3 — 起形成5或6員次嫁基或次烯基環，其可爲一或二個c 1 - 4-烷基取代，且各例中亞甲基可爲氧、硫、_nh4-NCm•烷基替代； R3 氫、羥基、NH2、NH(CrC4烷基）、N(Ch烷基）2、 鹵素、crc4·烷基、crc4•鹵烷基、crc4·烷氧基、 CrC]-齒規氧基、-NH-O-Cn燒基、CrC^-燒硫基， 或CR3連接於CR14，如上述，形成5或6員環； R4及R5(可相同或不同）： 苯基或茶基，可爲一或多個下列基取代：画素、硝基 、氰基、羥基、（VC4-烷基、（VC4-鹵烷基、CrC4-烷氧基、CpCr自烷氧基、苯氧基、CpCf烷硫基、胺基 、Ci-C4-烷胺基或(^-<：4-二烷胺基；或 苯基或苯基，鄰位以一直接键、亞甲基、次乙基或次乙烯基 、氧或硫原子或S02·、NH-或N-烷基連接在一起，或C3· C7-環烷基； R6 氫、C^CV 烷基、C3-C6-缔基、C3-C6-炔基或 C3-C8-環烷基，各基可爲下列基取代一或多次：鹵素、硝基 、氰基、CpCV烷氧基、C3_c6-烯氧基、c3-c6-炔氧 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ' ' ' {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 ________B7 五、發明説明（3 ) 基、CrC4-烷硫基、Crc4-鹵烷氧基、crc4烷羰基、 Ci_4-烷氧羰基、c3-c8·烷羰烷基、cvcv烷胺基、二_ crc4-烷胺基、苯基、苯基或苯氧基，可爲下列基取 代一或多次，例如一至三次：画素、硝基、氰基、cr c4-烷基、CrC4-鹵烷基、crcr烷氧基、Crc4-鹵烷 氧基或Ci-C4-烷硫基； 苯基或荅基，可爲一或多個下列基取代：菌素、硝基 、氰基、羥基、胺基、crc4·烷基、crc4-自烷基、 Crc4-烷氧基、CrCV鹵烷氧基、苯氧基、Ckc4_烷硫 基、crcr烷胺基、crcr二烷胺基、亞甲基二氧基 或次乙基二氧基； 5或6員雜芳基，含有1至3個氮原子及/或丨個硫或氧原 子，可攜有1至4個鹵素原子及/或i或2個下列基·· cr C4-烷基、crc4·自燒基、Crc4-燒氧基、Crc4·南烷 氧基、CrC4_烷硫基、苯基、苯氧基或苯羰基，苯基 可攜有1至5個鹵素原子及/或1至3個下列基：c 1 烷基、CrC4-鹵烷基、Ci_C4·烷氧基、crC4-鹵烷氧基 及/或crc4-烷硫基； 但只在Z不爲一單键時，R6可爲氫； Y 硫或氧或一單鍵； Z 硫或氧或一單鍵。 該化合物及其製備之中間物如八，及VI可具有一或多個 不對稱取代之碳原子。該等化合物可以純對映體或純非對 映體或其混合物之形式。使用對映體純化合物作爲活性物 ________________ - 6 . ¥紙張尺度適用中國國家標準]^NS ) A4規格（21〇><297公酱1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 577880 A7 B7 五、發明説明（4 ) 質較佳。 本發明另關於使用上述羧酸衍生物以製造藥物，特別是 用於製造内皮素受體之抑制劑。 本發明另關於式IV化合物之純對映體形式之製備。具二 個表取代基之烯之對映選擇性環氧化爲已知（j 〇rg Chem. 泛，1994, 4378-4380)。吾等驚異地發現，這些系統之酯基 可以高光學純度環氧化。 根據本發明之化合物（其中Z爲硫或氧）之製備由環氧化 物IV開始，該環氧化物係由酮η或埽in以習知方式（例如】
March，Advanced Organic Chemistry，2nd ed·，1983, p. 862 及p. 750所述）獲得：
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
；C=0 II
R 〇
C R4,
R
R
IV
C 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製
R
III 通式VI之幾酸衍生物可由通式IV之環氧化物（例如 R二COOR1G)與通式V之醇或硫醇（其中R6及z具有申請專利 範園第1項所述之意義）反應而製備。 iv + r6zh v
R — Z
I •CI R CH-
R
OH VI -7- 5 577880 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 爲此，通式iv之化合物與式v之化合物以約lel至1:7之莫 耳比，較佳1至3莫耳當量，加熱至5〇_2〇〇1，較佳8〇 15〇 。(：。 反應亦可在稀釋劑存在下發生。對所用試劑爲惰性之所 有溶劑均可用於此目的。 该溶劑或稀釋劑之實例爲水，脂族、脂環族及芳族羥（ 其可氣化），如己烷、環己烷、石油醚、石腦油、苯、甲 苯、二甲苯、二氣甲烷、氯仿、四氣化碳、乙基氣及三氯 乙晞，醚如二異丙醚、二丁醚、甲基第三丁基醚、環氧丙 烷、二氧陸圜及四氫呋喃，酮如丙酮、甲基乙基酮。甲基 異丙基酮及甲基異丁基酮，腈如乙腈及丙腈，醇如甲醇、 乙醇、異丙醇、丁醇及丙二醇，酯如酯酸乙酯及醋酸戊酯 ，醯胺如二甲基甲醯胺、二f基乙醯胺及N -甲基四氫吡咯 酮’亞諷及諷如二甲亞戚及環丁颯（sulf〇lane)，驗如P比淀 ，環狀脲如1，3_二甲基四氫咪唑-2-酮及1，3-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮。 反應較佳在0 °C至溶劑或溶劑混合物之沸點範園之溫度 進行。 催化劑之存在有利。適當催化劑爲強有機及無機酸，及 路易士酸。實例特別爲硫酸、鹽酸、三氟醋酸、對-甲苯 磺酸、三氟化硼醚化物及醇化鈥（IV)。 式VI中R4及R5爲環烷基之化合物亦可由式VI中R4及R5 爲苯基、茶基或苯基或莕基如上述取代之化合物進行核氫 化而製備。 - 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 ____B7 五、發明説明Q ) 6 式VI化合物之純對映體形式可由式IV之純對映化合物開 始與式V化合物以上述方式反應而獲得。 此外，式VI之純對映化合物亦可由式¥1之消旋或非對映 化合物使用適當純對映驗如番木鼈驗、馬錢子驗、奎寧、 奎尼定（quinidine)、辛可尼定（cinch〇nidine)、辛可寧 (cinchonine)、育亨賓（yohimbine)、嗎啡、脱氫松香胺 (abietylamine)、麻黃鹼㈠、（+ )，去氧麻黃鹼（+ )、㈠，蘇· 2-胺基-1-(對-硝基苯基）-1，3-丙二醇（ + )、㈠，蘇-2-(N，N-二 甲胺基）-1-(對-硝基苯基）-1，3_丙二醇（+)、（_)，蘇-2-胺基_ 1-苯基-1，3-丙二醇（+)、（-)，沒-甲基苯甲胺（+ )、（_)，沒-(1-茬基）乙胺（+ )、㈠，α -(2-莕基）乙胺（+)、㈠，胺基甲基 品呐（pinane)，Ν，Ν·二甲基-1-苯基乙胺，Ν-甲基+苯基乙 胺，4·硝基苯基乙胺，假麻黃鹼，原麻黃鹼（n〇rephedrine) ，原假麻黃鹼，胺基酸衍生物，肽衍生物。 根據本發明之化合物，其中Y爲氧且其餘取代基具有通 式I中所述之意義，可由例如通式VI中取代基具有上述意 義之羧酸衍生物與通式VII化合物反應而製備 R2
R
VII 式中R15爲齒或R16-S〇2-，其中R16可爲CrC4-烷基、crc4- -9- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· • —ϋ In 577880 五、發明説明（） 7 商烷基或苯基。該反應較佳在上述惰性稀釋 適當驗(即使中間物VI去質子之驗)在室溫至溶劑滞點之溫 度發生。 式VII之化合物爲已知，有些可買到，或可以一般已知之 方式製備。 可使用之鹼爲鹼金屬或鹼土金屬氳化物，如氫化鈉、氮 化鉀或氫化鈣；碳酸鹽如鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或鉀； 鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或鉀；有機金屬 化合物，如丁基鋰；或鹼金屬醯胺，如二異丙基醯胺鋰。 根據本發明之化合物，其中γ爲硫且其餘取代基具有通 式I所述之意義，可由例如通式VIII之羧酸衍生物（其可以 已知方式由通式VI中取代基具有上述意義之化合物獲得） 與通式IX中R2、R3&X具有通式工中所述意義之化合物反 應而製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂·
R R ~ z — c — CH— oso2r 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R5 R VIII
R义」 HS -L X N
R 3
IX 該反應較佳在上述惰性稀釋劑之一中加入適當鹼（即將 中間物IX去質子化之鹼）於室溫至溶劑沸點之溫度發生。 可使用之鹼，除上述外，爲有機鹼如三乙胺、吡啶、咪 唑或二氮雜二環十一缔。 -10- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 577880 A7 B7 五、發明説明（ 8 式Via之羧酸衍生物（式VI中之Z爲直接键）可由式IV之 環氧化物與式XI之銅酸鹽反應而製備： IV + R.Cu(CN)Li2
R — C CH- OH
XI
Via 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鋼酸鹽可如Tetrahedron Letters （1982) 3755中所述而製 備。 式I化合物亦可由對應羧酸（即式I中r爲COOH之化合物） 開始’先以習知方式轉化成活化形式，如画化物、酸肝或 咪峻燒（imidazolide)，然後與適當羥基化合物HOR1 G反應 而製備。該反應可於一般溶劑中進行，常需加入驗，上述 驗爲適當者。此二步驟亦可簡化，例如使羧酸在脱水劑如 碳化二亞胺存在下作用於護基化合物。 此外’式I化合物亦可由對應羧酸之鹽，亦即由式I中R 爲CORi，Ri爲〇M，Μ可爲驗金屬陽離子或驗土金屬陽離 子相等物之化合物開始而製備。這些鹽可與式Ri·Α之許多 化各物反應，其中八爲習知之離核（1111(：16(^1^;^)離去基，例 如鹵素如氯、溴、碘，或芳基·或烷基磺醯基經鹵素、烷 基或齒烷基取代或未經取代，如苯磺醯基或曱磺醯基，或 另一相等離去基。具反應性取代基A之式Ri-A化合物爲已 知，或可輕易以一般專門知識獲得。該反應可於習知溶劑
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^/7880 A7 — ___ ___B7__ 五、發明説明（) ^ --- 9 ； 中進行，有利由加入鹼而發生，上述鹼爲逋當。 式I中R基可廣泛變化。例如，尺爲下式基 Ο
II C-R1 其中R1具有下列意義： a) 氫； b) 琥珀醯亞胺氧基； 〇)以氮原子連接之5員雜芳基，如吡咯基、吡唑基、咪 峰基及二氮峡基’可攜有一或多個齒素原子，特別是 氟及氣，及/或一或二個下列基：
CpC'4·坑基’如甲基’乙基，丙基，丙基，2-甲基 -2·丙基’ 2-甲基-1-丙基，1·丁基，2-丁基；
CrC4_自烷基’特別是crc2-鹵烷基，如氟甲基，二 氟甲基，三氟甲基，氣二氟甲基，二氣氟甲基，三氣 甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三 氟乙基’ 2-氣_2,2_二氟乙基，2,2-二氣-2-氟乙基， 2.2.2- 三氣乙基，及五氟乙基；
CpC·4-鹵烷氧基，特別是crC2•鹵烷氧基，如二氟甲 氧基’二氟甲乳基’氣二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2· 氟乙氧基，2,2-二氟乙氧基，ι,ι，2,2-四氟乙氧基， 2.2.2- 二氟乙戰基’ 2 -氣-1，1,2-三氟乙氧基，及五氟乙 氧基，特別是三氟甲氧基；
CrC4_虎氧基’如甲氧基，乙氧基，丙氧基，^甲基 L_ _12· i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公羡) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577880 R 7 /
A7 B7 五、發明説明（） 10 乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1,1-二甲基乙氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，i-甲基乙氧基；
CrCr烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，i•甲基 乙硫基，丁硫基，1·甲基丙硫基，2-甲基丙硫基，1，1-一甲基乙硫基’特別是甲硫基，乙硫基； d) R1另爲下列基
~(〇) N 式中m爲0或1，R7及R8可相同或不同，具有下列意義 氳； crc8-烷基，特別是crc4-烷基，如上述； C3-C6 -缔基’如2 -丙缔基’ 2· 丁稀基’ 3 -丁稀基，1-甲 基-2 -丙缔基’ 2 -甲基-2 -丙缔基’ 2-戊缔基，3-戊締基 ，4-戊烯基，1·甲基-2-丁烯基，2-曱基-2-丁缔基，3-甲基-2-丁缔基，1-甲基-3-丁晞基，2-甲基-3-丁缔基， 3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙缔基，1，2-二甲基_ 2-丙婦基，1-乙基-2-丙缔基’ 2-己缔基’ 3-己缔基，4_ 己烯基，5-己烯基，1-干基-2-戊烯基，2·甲基-2-戊埽 基，3-甲基-2-戊烯基，4_甲基-2-戊缔基，3-甲基-3-戊 缔基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4- -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 B7______ 五、發明説明（μ ) 11 戊缔基’ 3 -甲基-4 -戊缔基’ 4 -甲基-4 -戊缔基’ 1 ’ 1 - 一' 甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁缔基 ，1，3-二甲基-3-丁 晞基，2,2-二甲基-3-丁 烯基，2,3-二 甲基-2·丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，1·乙基-2-丁缔 基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁婦基，2-乙基-3-丁 晞基，1，1，2-三甲基-2-丙缔基，1_乙基-1_甲基-2·丙缔 基，及1-乙基-2-甲基·2 -丙缔基，特別是2 -丙婦基’ 2-丁埽基，3-甲基-2-丁烯基，及3-甲基-2-戊晞基； C3-C6-炔基，如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲 基-2_丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1·甲 基-3-丁炔:基，2-甲基-3-丁決基’ 1-甲基-2· 丁決基’ 1，1-二甲基-2·丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基， 3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1·甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基， 2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊決基 ，1,1-二甲基·2_丁炔基，1，1-二甲基-3-丁決基，1，2-二 甲基·3-丁炔基，2,2-二甲基-3-丁块基，1·乙基-2-丁炔 基，1-乙基_3_ 丁炔基，2-乙基-3-丁炔基，及1-乙基-1-甲基-2-丙決基，較佳爲2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2·丙炔基，及1-甲基-2-丁炔基，特別是2-丙炔基； C3-C8-環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 及環庚基、環辛基；其中烷基、環烷基、晞基及炔基 可各攜有一至五個齒素原子，特別是氟或氣及/或一或 _ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 ______B7_ 五、發明説明（） 12 7 二個下列基：
Crc4-烷基、Crc4-烷氧基、crc4•烷硫基、crc4-鹵 烷氧基，如上述，c3-c6-浠氧基、c3-c6缔硫基、c3-C6-炔氧基、c3-c6-炔硫基，其中晞基及炔基較佳具 有上述意義；
Crc4·烷羰基，特別如甲羰基、乙羰基、丙羰基、1-甲基乙羰基、丁羰基、1_甲基丙羰基、2-甲基丙羰基 、1，1-二甲基乙羰基；
Crc4-烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基 、1-甲基乙氧羰基、丁氧羰基、1·甲基丙氧羰基、2-甲 基丙氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基； C3-C6-晞羰基，C3-C6-炔羰基，c3-c6-埽氧羰基及c3-C6-炔氧羰基，其中埽基及炔基較佳如上述定義； 苯基，未經取代或經下列基取代一或多次，如一至三 次：鹵素、硝基、氰基、CrC4-烷基、Ci-C4-鹵烷基 、Crc4-烷氧基、cvcv鹵烷氧基或crc4-烷硫基，如 2-氟苯基、3-氣苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-硝基 苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3·甲氧基苯基、 4·三氟乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、2,4-二氣苯基、2-甲氧基-3-f基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-硝基-5-氰 基苯基、2,6-二氟苯基； 一 -C丨-C4-坑胺基’特別如二T胺基、二丙胺基、N-丙 基-N·甲胺基、N-丙基-N-乙胺基、二異丙胺基、N-異 丙基甲胺基、N-異丙基乙胺基、N·異丙基-N·丙 -15- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) ' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577880 13 五、發明説明（ 胺基； R及R8另爲苯基，可爲一或多個，如一至三個下列基 取代：鹵素、硝基、氰基、Ci-C4-烷基、Crc4-鹵烷 基、crc4-燒氧基、Cr<：4•南烷氧基或Ci-C4-烷硫基， 特別如上述； 或R7及R8 一起形成C^C7_次烷基鏈，其閉合形成一環 ，未經取代或經取代，例如經心/厂烷基取代，且可 含有一選自下列之雜原子：氧、硫或氮，如-(CH2)4_， KCH2)5. ^ <CH2)6. 9 -(CH2)r ? -(CH2)2.〇.(CH2)2- ^ -CH2-S-(CH2)3. -(CH2)2.〇.(CH2)3. ^ -NH.(CH2)3. . -CH2-NH-(CH2)2. . -CH2. ch=ch-ch2_，_ch=ch-(ch2)3-; e) R1另爲下式基 (Ο) 訂 經 中 央 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 -16
R 式中k爲0 ’ 1及2，p爲1，2，3及4，r9爲 Crc4·烷基、crc4._ 烷基、c3_c6_稀基、C3_Cp块 基或未經取代或經取代之苯基，特別如上述；6 0 R1另爲OR10基，其中Rl〇爲： 氫，鹼金屬如鋰'鈉、鉀之陽離子，或鹼土金 、鎂及鎖之陽離子，或環境相容之有祕離子如 Crc4-烷基銨或銨離子； 〜級 C3-C8-環烷基’如上述，可攜有一至三個戈基 本紙張 標準（CNS) A4 規格（21Gx29T^ 577880 A7 B7 五、發明説明（) 14 C1 _C8•燒基’特別如甲基，乙基，丙基，1 _甲基乙基 ，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基， 戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二 甲基丙基，1，1-二甲基丙参，2,2-二甲基丙基，1-乙基 丙基，己基，1-甲基戊基，2 -甲基戊基，3 -甲基戊基， 4_甲基戊基，1,2·二甲基丁基，1，3-二f基丁基，2,3- 二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3- 二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2,2·三甲基丙基， 乙基丁基’ 2-乙基丁基，1-乙基·2·甲基丙基，可攜 有一至五個鹵素原子，特別是氟及氯，及/或下列基之 *
CrC4-烷氧基、crc4-烷硫基、氰基、Crc4j^羰基、 環烷基、crc4•烷氧羰基、苯基、苯氧基或苯 羰基，其中各芳基可攜有一至五個鹵素原子及/或一至 二個下列基：硝基、氰基、CrCr烷基、crC4-鹵烷 基、C.rC4-烷氧基、氧基及/或crc4-烷硫 基’特別如上述； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C1-CS-燒基，如上述，可攜有一至五個鹵素原子，特 別是氟及/或氣，及下列基之一：含有一至三個氮原子 之5員雜芳基，或含有一個氮原子及一個氧或硫原子 之5員雜芳基，可攜有一至四個鹵素原予及/或一或二 個下列基： 硝基、氰基、Crc4-烷基、crc4-鹵烷基、crc4-烷氧 齡（2歐297公幻 577880 五、發明説明（） 15 基、苯基、Ci-Cr鹵烷氧基及/或烷硫基。特別 可提及者爲：1·吡唑基，3_甲基吡唑基，4_甲基q· 吡唑基，3,5_二甲基-1-吡唑基，夂苯基“·吡唑基，4· 苯基-1-吡唑基，4·氣-1-吡唑基，4_溴-；1-吡唑基，^咪 唑基，1_苯幷咪唑基，H4·三氮唑+基，3_甲基· 1」2,4-三氮唑基，5_甲基·L2,4·三氮唑•基，^苯幷 二氮唑基，3-異丙基-5-異唠唑基，3-甲基異嘮唑基 ，2-異巧唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-乙基-5-異呤 峻基，3-苯基-5·異$峻基，3-第三丁基乃-異吟峻基； C2-C0-烷基，在第2位置攜有下列基：（^/厂烷氧亞胺 基、C3-C0-块氧亞胺基、鹵烯氧亞胺基或苯甲 氧亞胺基； C3 ·。6 -缔基或C3 -C0 -炔基，可攜有一至五個鹵素原子
Ri〇另爲苯基，可攜有一至五個鹵素原子及/或一至三 個下列基：硝基、氰基、Crc4_烷基、CrCV画烷基 、crc4-烷氧基、CrCV鹵烷氧基及/或心义·烷硫基 ，特別如上述； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5員雜芳基，係經由一氮原子連接，含有一至三個氣 原子，可攜有一或二個自素原子及/或一或二個下列基 :crc4-烷基、Cl_C4-鹵烷基、Crc4·烷氧基、苯基、 C1 C4 ή纟元氧基及/或c 1 -C燒硫基。特別可提及者爲 :1-吡唑基，3-甲基_1·吡唑基，4-甲基•吡唑基， 3,5-二甲基d•吡唑基，3-苯基·^吡唑基，4_苯基―卜吡 577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 16 唑基，4-氣-14峻基，4-溴-14唑基，丨_咪峻基，卜 苯幷咪唑基，1，2,4·三氮唑-1-基，3_甲基q，2,4•三氮唑 -1-基，5-甲基-1，2,4-三氮唑基，i•苯幷三氮唑基， 3,4-二氣-1-咪唑基， R1G另爲下列基
Ru -N = C’ 、12 其中R11及R12可相同或不同，爲：
Crc8-坑基、C3-C6-晞基、C3-C6-块基、c3-C8-環燒 基，各基可攜有C1-C4-規氧基、crC4-院硫基及/或未 經取代或經取代之苯基，特別如上述； 苯基，可爲一或多個，例如一至三個，下列基取代： 鹵素、硝基、氰基、CrCf燒基、CrC4-鹵燒基、cp c4-烷氧基、crc4-鹵烷氧基或crc4·烷硫基，這些基 特別爲上述者； 或Rn及R12—起形成（：3-<：12次烷基鏈，可攜有一至三 個<^-(^·烷基且含有選自氧、硫及氮之雜原子，如R7 及R8特別述及者。 g) R1另爲下式基 〇 II 13 -NH-s-R13 -19- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
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經濟部中央襟準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（） 17 式中R13爲： CpCVfe 基、c3-c6-缔基、c3-C6-決基、c3-c8•環貌 基，特別如上述，這些基可攜有crc4-烷氧基、cr Cf坑硫基、及/或苯基，如上述； 苯基，未經取代或經取代，特別如上述； h) R1爲下式基 0II 13 CH2—S-R13II 0 式中R13具有上述意義。 R 可另爲： 四氮唑基或氰基。 關於生物作用，較佳之通式I羧酸衍生物，純對映體及 純非對映體或其混合物，爲取代基具有下列意義者： R▲氫、羥基、N(CrC4-烷基）2、Crc4.烷基、CrC4鹵 燒基、CrC4-烷氧基、氧基、crC4-烷硫 基及鹵素原子，詳述於R i，特別是氣、甲基、甲氧基 、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基； X 氮或CR14，其中 Rl4，氫或烷基，或CRM與CR3—起形成4至5員次烷基或 '人缔基環’各例中亞甲基可爲氧或硫替代 CH2_〇-，-CH=CH-0-，-CH2_CHrCHrO-，-ch=CH-CH20- 特別是氫，·<：Η2-€Ή2-0、-CH(CH3)-CH(CH3)-0-，- ) ( 2K):297公釐)-~- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣·
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I I —II 577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 18 c(ch3)=c(ch3)-o、-ch=c(ch3)-o-或-C(CH3)=C(CH3)-S ; R 威、經基、炫》基）2、Ci.Cf娱*基、C1-C4 -齒坑 基、crc4-烷氧基、q-cv鹵烷氧基、q-cv烷硫基 及鹵素原子，如R 1所述，特別是氯、甲基、甲氧基、 乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，或連接於R14,如 上述，形成5或6員環； R4及R5苯基或荅基，可爲一或多個，例如一至三個，下 列基取代：齒素、硝基、氰基、羥基、巯基、胺基、 crc4-烷基、crc4-_烷基、crc4-烷氧基、crc4-鹵 燒乳基、C1-C4·燒硫基、C1-C4-虎胺基、二-Ci-Cj-权胺基 、crc4-烷羰基、cvc4-烷氧羰基； 苯基或荅基，鄰位以一直接键、亞甲基、次乙基或次乙烯基 、氧或硫原子或S02-、NH-或N-燒基連接在一起，或C3_ C7-環坑基； R6 Ci_C8-燒基、C3-C6-婦基、C3-C6·決基或 C^-Cg-環坡 基，特別如上述，各基可爲下列基取代一或多次：鹵 素、羥基、硝基、氰基、CVCV烷氧基、C3-C6-烯氧 基、C3-C6 -決氧基、Ci-C*-燒硫基、Ci_C4_鹵坑氧基 、CVCV烷羰基、羥羰基、Cr4•烷氧羰基、CVC4-烷 胺基、二-crc4-烷胺基，或未經取代或經取代之苯基 或苯氧基，特別如上述； 苯基或莕基，可爲一或多個下列基取代：卣素、硝基 、氰基、羥基、胺基、crc4-烷基、crc4-鹵烷基、 cvcv烷氧基、cvc4-齒烷氧基、苯氧基、cPc4-烷硫 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --— B7_ 五、發明説明（） 19 基、CrC4·燒胺基或（^-(：4-二烷胺基，特別如R?及R4 所述； 5或6員雜芳基，含有1至3個氮原子及/或1個硫或氧原 子，可攜有1至4個鹵素原子及/或1或2個下列基：cp C4-烷基、CrC4-卣烷基、crC4-烷氧基、CrC4-鹵烷 氧基、CrC^烷硫基、苯基、苯氧基或苯羰基，苯基 可攜有1至5個鹵素原子及/或1至3個下列基：CpCf 燒基、坑基' Ci.C^·坑私基、坑氧基 及/或CrC4-烷硫基，特別如R4所述·， 、 硫，氧或一單键； 2 硫，氧，-so-，-so2-或一單键。 式I之特佳化合物，純對映體及純非對映體及其混合物 ’爲取代基具有下列意義者： R2 crc4-烷基、crc4-烷氧基； X 氮或CR14，其中 R14爲氫或烷基，或CR14與CR3—起形成4至5員次烷基或 次晞基環，如-CH2-CHrCHr，_CH=CH-CH2•，各例中亞 甲基可爲氧或硫替代，如；-CH2-CH2-0-，-CH^CH-O-，-CHrCH2_CH2-0-，-CH=CH-CH20_，特另爲氫，-CH2· CHrO-，-ch(ch3)-ch(ch3)-o-，-c(ch3)=c(ch3)-o-，- CH二C(CH3)-0-或-C(CH3)=C(CH3)-S ; R3 CrC4-烷基、CVC4-烷氧基、CrC4-烷硫基，如R1所 述，或連接於R14，如上述，形成5或6員環； R 4及R 5 (可相同或不同）： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 _ B7 —--------—----------------- 五、發明説明（） 20 苯基，可爲一或多個，例如一至三個，下列基取代： 鹵素、硝基、羥基、CVC4•烷基、crc4-烷氧基、cr c4-燒硫基，或； 苯基’鄰位以一直接键、亞曱基、次乙基或次乙烯基、氧或 硫原子或S02-、NH·或N-烷基連接在一起；或 R4及R5爲C3-C7•環烷基； R6 CrC8-烷基、C3-C6-烯基或C3-C8-環烷基，各基可爲 下列基取代一或多次：齒素、羥基、硝基、氰基、Cr C4-烷氧基、C3-C6•烯氧基、（^(：4•烷硫基； 苯基或荅基，可爲一或多個下列基取代：齒素、硝基 、氰基、羥基、胺基、Ci-C4-烷基、基、 crcv烷氧基、crcv #烷氧基、苯氧基、cvcv烷硫 基、cvc4-烷胺基或（^-(：4-二烷胺基；或 5或6員雜芳基，含有1個氮原子及/或1個硫或氧原子 ，可攜有1至4個鹵素原子及/或1或2個下列基：cr c4_燒基、crc4•齒烷基、CrC4-烷氧基、crc4-烷硫 基、苯基、苯氧基或苯羰基，苯基可攜有1至5個鹵素 原子及/或1至3個下列基取代：crc4-烷基、CVCV鹵 燒基、Cpcv烷氧基、及/或^-〜·烷硫基； Y 硫’氧或一單键； z 硫，氧，-so·，-so2-或一單键。 本發明化合物提供一種治療高血壓、肺高血壓、心肌梗 塞、狹心症、急性腎衰竭、腎官能不足、大腦血管痙攣、 大腦絕血、蜘蛛膜下出血、偏頭痛、氣喘、動脈硬化、内 ______ _23_ 氏張尺度適财關CNS } A4規格（21QX297公i } —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 577880 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 21 毒素休克、内毒素引發之器官衰竭、血管内凝血、血管造 形後之再變狹（restenosis)、惡性前列腺增殖或絕血或中毒 所造成之高血壓或腎衰竭之新穎治療方法。 該化合物之良妤效果可示於下列試驗中： 受體結合研究 選殖之人類ETA受體表現之CHO細胞及天竺鼠小腦膜（具 有>60% ETB，與ETA受體比較）用於結合研究。 ETa受體表現之CHO細胞生長於F12介質中，其含有10% 胎牛血清、1。/。麩醯胺、100 U/毫升青黴素及0.2%鏈黴素 (Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA)。在 48小時後，細胞 以PBS洗，以含0_05%胰蛋白酶之PBS培育5分鐘。然後， 以F12介質進行中和，在300 X g離心而收集細胞。爲溶解 細胞，沉澱物溶解緩衝劑（5 mM Tris-HCl，pH 7.4，含10% 甘油）略洗，然後在4°C以濃度107細胞/毫升之溶解緩衝劑 培育30分鐘。膜在20,000 X g離心10分鐘，沉澱物貯存於 液態氮中。 天竺鼠小腦於Potter-Elvejhem均化器中均質化，在1000 x g差別離心10分鐘，上層液在20,000 X g重複離心10分鐘而 獲得膜。 結合分析 爲作ETA&ETB受體結合分析，膜懸浮於培育缓衝劑中 (50 mM Tris-HCl，pH 7.4，含5 mM MnCl2、40微克/毫升桿 菌素及0.2% BSA)，以每分析混合物50微克蛋白質之濃度 ，在25°C於測試物質存在及不存在下以25 pM [iWlI-ETi -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（22 ) (ETa受體分析）或25 pM [125I]_RZ3斤1^受體分析）培育。 非特異性結合係使用1〇·7Μ ETi測定。在30分鐘後，自由 及結合之放射性配位體以濾經Skatron細胞收集器（Skatron， Lier，Norway)上之 GF/B玻璃纖維遽器（Whatman，England) 而分離，濾器以含〇·2% BSA之冰冷Tris-HCl缓衝劑（pH 7.4) 洗。濾器上所收集之放射活性使用Packard 2200 CA液體閃 爍計數器定量。 供尋找内皮素受體（亞型A)拮抗劑之活體外功能分析系 統 此分析系統爲内皮素受體之功能性細胞分析。當某些細 胞以内皮素（ETi)刺激時，顯示細胞内鈣濃度增加。此增 加可於含有鈣敏感染料之完整細胞内測得。 由鼠分離出之1-纖維母細胞測得A亞型内源性内皮素受 體，如下述載有螢光染料Fura 2-an ··在胰蛋白酶作用後， 細胞再懸浮於緩衝劑A (120 mM Nacl，5 mM KC1, 1.5 mM MgCl2，1 mM CaCl2, 25 mM HEPES，10 mM葡萄糖，pH 7-4)中，密度爲2\106/毫升，在37°(：於黑暗中以？1^2-&11 (2 w Μ)、Pluronics F-127 (0.04%)及 DMSO (0.2%)培育 30分 鐘。然後，細胞以緩衝劑A洗二次，再懸浮成2 X 106/毫升 〇 每毫升2 X 105個細胞之Ex/Em 380/510之螢光訊號在30°〇 小心地記綠。測試物質及在3分鐘培育時間後ETi加入細胞 内，測定勞光之最大變化。使用未先加入測試物質之細胞 對於ΕΤ\之反應爲對照，並定爲100%。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 23 活體内ET拮抗劑之測試 重250-300克之雄SD鼠以異戊巴比妥（amobarbital)麻醉， 人工換氣，切斷迷走神經之刺毁腦脊髓。頸動脈及頸靜脈 插入導管。 在對照動物，靜脈内施用1微克/公斤ΕΊ^導致血壓明 顯上升，持續長時間。 試驗動物在施用ET!前5分鐘經靜脈内注射測試化合物（1 毫升/公斤）。爲測定ET拮抗劑性質，試驗動物血壓之升高 與對照動物比較。 内皮素-1引發之鼠猝死 此試驗之原理爲以内皮素受體拮抗劑先處理以抑制内皮 素所造成之突發心臟死亡，可能由冠狀血管收縮所造成。 靜脈内注射10毫微莫耳/公斤内皮素，5毫升體積/公斤體 重在幾分鐘内造成動物死亡。 於各例中以一小組動物測試致死之内皮素-1劑量。若測 試物質經靜脈内施用，使參考組動物致死之内皮素-1注射 通常在5分鐘後進行。若以其他施用方式，施用前之時間 延長，若適當可達幾個小時。 記綠存活率，並測定保護5 0 %動物免於内皮素所造成之 心臟死亡24小時或更久之有效劑量（ED 50)。 内皮素受體拮抗劑對於血管之功能試驗 兔大動脈片段，在初張力爲2克及在37°C及pH 7.3-7.4之 Krebs-Henseleit溶液中放鬆1小時後，先以κ+引發收縮。在 洗滌後，製作内皮素劑量效用圖達最大値。 _ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 B7 五、發明説明（。） 24 ’ 在開始内皮素劑量效用作圖前15分鐘，可能之内皮素拮 抗劑施於相同血管之其他製品。内皮素之效用係以引發 收縮之％表示。有效之内皮素拮抗劑造成内皮素劑量效用 圖向左位移。 根據本發明之化合物可經口或非經腸（皮下、靜脈内、 肌肉内、腹膜内）以習知方式施用。亦可以蒸氣或噴液經 鼻咽道施用。 劑量依病人年齡、狀況及重量及施用方式而定。一般， 活性物質每日劑量，口服爲約0·5_50毫克/公斤體重，非經 腸施用爲約0.1-10毫克/公斤體重。 新穎化合物可以習知固體或液體藥劑形式使用，例如無 包衣或（膜）包衣錠劑、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、 軟膏、乳霜或喷液。這些可以習知方式製造。爲此目的， 活性物質可以習知醫藥助劑加工，如鍵劑粘合劑、填料、 保存劑、錠劑粉碎劑、流動調節劑、增塑劑、濕化劑、分 散劑、乳化劑、溶劑、缓釋劑、抗氧化劑、及/或推進氣
Verlag，Stuttgart，1991)。以此方式獲得之施用形式一般含 有0.1至90重量％活性物質。 合成實例 實例1 2-羥基-3·甲氧基·3,3-二苯基丙酸甲酯 5克（19.6毫莫耳）3,3-二苯基-2,3-環氧丙酸甲酯溶於％毫 升絕對甲醇中，在加入〇_1毫升三氟化硼醚化物。混合 _ _27_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）"~ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 7·16克（25毫莫耳）2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯 溶於50亳升二氣甲烷中，加入3克（30毫莫耳）三乙胺，3.2 克（28亳莫耳）甲烷磺醯氣逐滴加入，並攪拌。混合物在室 溫攪拌2小時，以水洗，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。 殘餘物加入DMF中，在0X：逐滴加入12.9克（75毫莫耳）4,6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇及8.4克（100毫莫耳）碳酸氫鈉於10〇 毫升DMF中之懸浮液内。在室溫攪拌2小時及在60°C攪拌2 小時後，混合物倒入1升冰水中，生成之沉澱物以抽吸濾 出。在乾燥後，剩餘3.19克（29%)白色粉末。 實例8 2-羥基·3,3-二苯基丁酸甲酯 1.5克（5_9毫莫耳）3,3·二苯基·2,3-環氧基丙酸甲酯溶於1〇 毫升絕對醚中，逐滴加入銅酸鹽溶液内，該溶液係由635 亳克（7毫莫耳）氰化酮（I)溶於1〇毫升絕對醚及8.14毫升（13 毫莫耳）1·6Ν甲基鋰溶液中而製備，並冷卻至_78。(：。溶液 在-78°C攪拌1小時，然後溫熱至室溫。然後以100毫升醚 及10 0毫升水稀釋’謎相以稀棒樣酸及碳酸氮納溶液洗， 以硫酸鎂乾燥。粗產物在矽膠上以環己烷/醋酸乙酯混合 物層析純化，產生250毫克（16%)淡黃色油。 實例9 2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸 9.11克（0.5莫耳）二苯甲酮及45·92克（0.85莫耳）甲醇鈉在 室溫懸浮於150毫升甲基第三丁基醚（ΜΤΒ)中。在冷卻至_ l〇6C後，加入92.24克（0.85莫耳）氣醋酸甲酯，以使内部溫 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577880 A7 _ B7 五、發明説明（） 28 7 度上升至40°C，繼續於-l〇°C浴中冷卻。然後，混合物在 自生溫度攪拌1小時，不冷卻。在加入250毫升水及略攪拌 後，水相分離。MTB相以250毫升稀氣化鈉溶液洗。在溶 劑改變爲甲醇（250毫升）後，1克對-甲苯磺酸於1〇毫升甲醇 中之溶液在室溫加入。混合物在自生溫度攪拌1小時，然 後加熱至回流。在甲醇蒸餾移除時，逐滴加入400克之 10%濃度氫氧化鈉溶液，最後加入60毫升水。甲醇蒸餾移 除，直到底溫達97°C爲止。在冷卻至55°C後，加入190毫 升MTB，混合物以約77毫升濃HC1酸化至pH 2。在冷卻至 室溫後，水相分離，有機相以蒸餾移除60毫升MTB而濃縮 。產物以加入500毫升庚烷及缓慢冷卻至室溫而結晶。粗 結晶固體抽吸濾出，以庚烷洗，在眞空烘箱中於40°C乾燥 至恒定重量。 產量：1〇8·9 克（80%)，HPLC>99.5% 面積 實例1 0 S-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸（以L-脯胺酸甲酯作消旋 物解析） 148.8克之30%濃度甲醇之甲醇鈉溶液（0.826莫耳）逐滴加 入在室溫之240克57%濃度甲醇之L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽溶液 (0.826莫耳）内，加入2_4升MTB及225克（0.826莫耳）2_羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。在2680毫升MTB/甲醇混合物蒸 餾移除及同時逐滴加入2·4升MTB後，混合物緩慢冷卻至 室溫，結晶（R_2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸xL-脯胺酸 甲酯）以抽吸濾出，固體物以150毫升MTB洗。濾液以蒸餾 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577880 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（ 移除I.5升MTB而濃縮，加入1.0升水。pH以濃鹽酸在室溫 調節至1_2，在攪拌及相分離後，分離水相，以0.4升MTB 萃取。合併之有機相以0_4升水萃取。在MTB汽提後，殘 餘物在回流下溶於650毫升曱苯中，產物以接種及緩慢冷 卻而結晶。以抽吸過濾，以曱苯洗，於眞空爐中乾燥，產 生78·7克S-2·羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸（產量35%，以 消旋物計）。 對掌HPLC : 100%純 HPLC ： 99.8% 實例11 S-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸（以（s)-l-(4-硝基苯基） 乙胺作消旋物解析） 30· 5克（0 184莫耳）（S)-1-(4-硝基苯基）乙胺在回流下加入 含100克（0·368莫耳）2-¾基-3-甲氧基-3,3·二苯基丙酸之750 毫升丙酮及750毫升MTB中，混合物接種，在回流下彿騰！ 小時，緩慢冷卻至室溫以結晶。結晶（s_2•羥基·3_甲氧基-3,3-二苯基丙酸x(S)-l-(4-硝基苯基）乙胺）以抽吸濾出，以 MTB洗。殘餘物懸浮於5〇〇毫升水及350毫升MTB中，然後 pH以濃鹽酸在室溫調節至1 _2，在攪拌及相分離後，分離 水相，以1 50毫升]VITB萃取。合併之有機相以毫升水萃 取。370毫升MTB蒸餾移除，然後390毫升正庚烷在回流下 加入。混合物緩慢冷卻至室溫，產物結晶。以抽吸過濾， 以正庚烷洗，於眞空爐中乾燥，產生35 〇克1孓羥基_3_甲 氧基-3,3-三苯基丙酸（產量35〇/()，以消旋物計）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-32 577880 A7 __ B7 五、發明説明（） 30 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對掌HPLC : 100%純 HPLC · 99.8% 實例1 2 3-甲氧基-2-(4_甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基氧基）-3,3-二苯基丙酸苯甲酯 24.48克（90毫莫耳）3-甲氧基-3,3-二苯基-2-羥基丙酸溶於 150毫升DMF中，加入13.7克（99毫莫耳）碳酸鉀。懸浮液在 室溫攪拌30分鐘。然後，1〇.7毫升（90毫莫耳）苯甲基溴於5 分鐘内逐滴加入，混合物攪拌1小時，此時溫度上升至32 r。 在此混合物中，連續加入24.84克（180毫莫耳）K2C03及 20.52克（90毫莫耳）2-甲烷磺醯基-4-甲氧基_6,7-二氫-511_環 戊嘧啶，混合物在80°C攪拌3小時。 爲處理，燒瓶之内容物以約600毫升H20稀釋，小心地以 濃HC1酸化，加入250毫升醋酸乙酯。31.4克純產物沉澱， 濾出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醋酸乙酯相由母液分離，水相再以醋酸乙酯萃取，合併 之有機相濃縮。油狀殘餘物以層析（環己烷/醋酸乙酯=9/1) 純化，產生10.5克純產物。 總產量：41.9克（82.2毫莫耳）=91% 熔點 143_147°C MS : MH+ 二 511 實例1 3 3-甲氧基-2-(4-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基氧基）- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 577880 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 31 3,3-二苯基丙酸 40克（78.4毫莫耳）3-甲氧基-2-(4_甲氧基-6,7-二氫-5H-環 戊嘧啶-2-基氧基）·3,3-二苯基丙酸苯甲酯溶於400毫升醋酸 乙酯/甲醇（4:1)，加入約500毫克鈀/活性碳（10%)，混合物 暴露於氫氣壓直到無氣體吸收爲止。催化劑濾出，溶液蒸 發，殘餘物由醚中結晶。 實例1 4 2S-3,3·二苯基環氧乙燒-2-羧酸乙酯 2_57克（1G.2毫莫耳）3,3 -一豕基丙缔酸乙醋及464毫克4-苯基吡啶Ν-氧化物溶於24毫升二氣甲烷中，加入432毫克 (6.5莫耳％)氣化（8,8)-(+)_队^雙（3,5-二-第三丁基次水揚 基）-1,2-環己烷二胺基錳（III)。在冰中冷卻時，加入6.4毫 升之12%濃度次氯酸鈉溶液，混合物在冰水冷卻攪拌3〇分 鐘及在室溫攪拌過夜。溶液以水稀釋成2〇〇毫升，以醚萃 取’乾燥及蒸發。獲得2.85克無色油。以MPLC(環己坑： 酷酸乙酯=9:1)純化，產生1.12克油，對映體比例爲約8:1 利於S組態。 !H-NMR [CDC13] ? 3 =1.0 (t，3H); 3.9 (m，3H); 7.3 (m，10H) 實例1 5 2-甲硫基-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-醇 46.9克（330毫莫耳）環戊酮_2_羧酸甲酯及53 5克（192毫莫 耳）硫酸S -甲基異硫脉連續加入含29.6克（528毫莫耳）KOH 之396毫升甲醇中，混合物在室溫攪拌過夜，以ιΝ鹽酸酸 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝·
、1T 577880 第84110900號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7
五、發明説明（32 ) 化，以水稀釋。分離出之結晶以抽吸滤出，乾燥。獲得2〇 克結晶。 實例1 6 4 -氯-2 -甲硫基- 6,7-二氫- 5H-環戊喊淀 25 5毫升磷酸氯加入20克（11 〇毫莫耳）實例1 5之產物中，混 合物在80 °C攪拌3小時。磷醯氯蒸發移除，冰加入殘餘物 中，分離出之結晶以抽吸濾出。獲得18.5克褐色固體。 實例1 7 4 -甲氧基-2-甲硫虎基-6,7-二氫- 5H-環戊π密淀 1 8.05克（90毫莫耳）4-氯-2 -甲硫基-6,7-二氫- 5H-環戊嘧啶 溶於200毫升甲醇中。在45 °C，16.7克甲醇鈉（3〇%濃度甲醇 溶液）逐滴加入，混合物撥拌2小時。溶液蒸發，加入醋酸乙 酯中，以稀鹽酸酸化，醋酸乙酯萃取物蒸發。剩餘15·5克 油。 iH-NMR [DMSO]， 5 =2·1 (四峰，2H); 2.5 (s，3H); 2.8 (dt, 4H); 3.9 (s, 3H) ppm 實例1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-甲磺醯基-2-甲硫基-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶 15克（76·2毫莫耳μ-甲氧基-2-甲硫烷基_6,7_二氫乃H_環戊 嘧啶溶於160毫升冰醋酸/二氯甲烷（1:1)中，加入13克鎢酸 鈉。在35°C，17.5毫升（170毫莫耳）30%濃度H202溶液逐滴加 入。然後，混合物以500毫升水及1〇〇毫升二氯甲烷稀釋， 有機相分離出，乾燥，蒸發。剩餘14克油，由醚中結晶 -35- 577880 A7 B7 五、發明説明（ iH-NMR [CDC13]， 汐=2·2 (四峰，2H); 3.0 (dt·，4H); 3.3 (s? 3H); 4.1 (s, 3H) ppm 實例1 9 1-苯確醯基-3-(4,6_二甲氧基-2-喃症氧基）·4·甲氧基-4,4-二 苯基-2-丁酮 〇·37克（2.4毫莫耳）苯基甲基鐵溶於1〇毫升無水thf中， 然後在-70 C逐滴加入2當量之丁基麵（2.94毫升；1.6莫耳 濃度之己纟元洛液）。在-7 0 C 1小時後，逐滴加入溶於5毫升 THF中之1克（2.4毫莫耳）2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）-3-甲氧基二苯基丙酸甲酯。然後，反應混合物在·7〇t 攪拌1小時及在-10°C攪拌1小時，然後加熱至室溫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 爲作處理，逐滴加入約1〇毫升飽和NH4C1溶液，以醋酸 乙酯進行徹底之萃取，合併之有機相以飽和NaCl溶液洗， 以Na2S〇4乾燥。在乾燥及濃縮後所獲得之殘餘物在矽膠 上層析（正庚燒/醋酸乙酯30%)及然後在Rp碎膠上 MPLC(乙腈/f^O + TFA)而純化；獲得〇·3克白色不定形粉末 產物。 實例2 0 3,3·二苯基環氧乙烷·2·腈 3·1克（54.9毫莫耳）甲醇鈉懸浮於2〇毫升無水11117中，然 後在-HTC逐滴加入5克（27 4毫莫耳）二苯甲酮及4 2克（54 9 毫莫耳）氣乙腈之混合物。 -_
577880 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 膠上層析（正庚烷/醋酸乙酯）純化。 產量：6.9克白色不定形粉末 FAB-MS: 392 (M + H+) iH-NMR [CDC13]， d =3.3 (s，3H); 4·95 (s，6H)，5·85 (s，1H); 6.3 (s，1H); 7.3-7.5 (m，10H) ppm 實例2 3 5-[l-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）-2-甲氧基-2,2-二苯基-乙 基]-1H-四氮峻 〇_5克（1.3毫莫耳）腈溶於1〇毫升甲苯中，85毫克（1 3毫莫 耳）NaNs及460毫克（1.4毫莫耳）Bu3SnCl連續加入，然後混 合物回流約40小時。冷卻後以醋酸乙酯稀釋，以丨〇% KF水 溶液及NaCl溶液洗。在以MgS04乾燥及濃縮後，剩餘1.0 克黃色油，在矽膠上層析（正庚烷/醋酸乙酯）純化。 各溶離份濃縮產生60毫克1H-四氮峻及11〇毫克1-甲基四 氮唑，各爲不定形白色固體。 5-[ 1-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）·2-甲氧基-2,2-二苯基-乙 基]·1Η-四氮唑 電噴-MS: 435 (Μ+Η+) iH-NMR [CDC13]: S <ppm) 3.28 (s9 3H), 3.85 (s? 6H), 5.75 (s3 1H), 7.25-7.40 (m，10H)，7·50 (s，1H)。 二甲氧基-2-嘧啶基氧基）-2-f氧基-2,2-二苯基乙 基]-1-甲基四氮唑 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝. 訂 577880 A7 B7 五、發明説明（_ ) 36 電噴-MS; 471 (M+H+) iH-NMR [CDC13]: 汐（ppm) 3-0 (s，3H)，3.35 (s，3H)，3.80 (s，6H)，5_75 (s，1H)， 7.30_7.40 (m，11H)。 實例2 4 2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）-3·甲基亞磺醯基-3,3-二苯 基丙酸 1.2克（2·9毫莫耳）2-(4,6-二甲氧基-2_嘧啶基氧基）-3-甲硫 基-3,3-二苯基丙酸加入0°C之15毫升冰醋酸中，294微升之 30%濃度H202逐滴加入。混合物在室溫攪拌過夜，倒入水 中，以CH2C12萃取，以硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗。在乾燥 後，分離出1克物質，呈白色泡沫。 實例2 5 2-(4,6·二甲氧基-2-嘧啶基氧基）-3-甲磺醯基·3,3-二苯基丙 酸 0.6克（1.45毫莫耳）2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基氧基）-3-甲 基亞磺醯基-3,3-二苯基丙酸加入在室溫之1 5毫升冰醋酸中 ，逐滴加入294微升之3〇%濃度1^〇2。混合物在室溫搜掉 過夜，在50°C加熱3小時，倒入水中，以硫代硫酸鈉溶液 及鹽水洗。在乾燥後，分離4〇〇毫克白色固體。 表I所列化合物以相似方式製備。 - 39- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577880 五、發明説明（37 )
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|熔點[X] 00 81 (分解） CA 2 $ — — 〇 Ο o 〇 ο XA o ο Ο o o ο Ο Ο 〇 Ο o 〇 Ό 〇 o (Λ ο o o ο Ο Ο rS Ηρ< m £ s X δ 5： α s X υ X u δ X u X υ o u 〇 0 δ δ δ X ο <n δ Οί O s ο 2 〇 s S ο S ο s S 幻 S 〇 S s O X i S ω O ο o O ο ο o ο O o ζ· ο ο ο Pi OMc OMe OMc OMc OMc 1 OMc OMc OMc OMc OMc OMc OMc OMe OEt rn s 1 s Λ δ X n δ X K w ffi ψ X υ υ u U υ u ό* ό* ό* 61 CO ίο s op op CO X u Γ4 δ <M X u <N 3： u ί* υ £ £ ν〇 Br- X u tO 毗 δ υ 山 u u δ νΜ PC 砩 ^4* Ο ο S X 3： X X κ X X X 3： X X S ο Ο o ο 〇 o ο ο ο 〇 〇 ο Ο ο |编號| Τ-4 Λ CjJ 7 l-H 可 \n 1—^ 'O s op •-H ON 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 I -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577880 A7 B7 五、發明説明（ OJ 着 ea 21 9ει z
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7 B 五、發明説明（^ )41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點[ec] rH /•^N 逾 '一 — 00 — in SI o 〇 Ο Ο Ο 〇 〇 〇 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 〇 Ο Ο Ο ο 〇 Ο Ο Ο 〇 〇 〇 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο o Ο Ο Ο ο X δ X u δ δ V X U ϋ α ri X g ϋ δ II δ ϋ X 义 υ ώ υ 1! X υ S 各 χ υ X υ II X υ δ Η χ δ Ο f g υ £ u X υ X U V fs| Ο υ η δ rsi X ο a: α 0 1 δ ό ϋ ό δ ό 1 rt\ Ο υ ό ο υ ό ο ό υ CO y X υ u i ffi υ i δ <Μ X m OEt X (Li U Ο g £ u S %0J ΟΜ< υ ο S (Ξ CM OMc OMc OMc OMe OMc 〇 2 OMc OMc OMc OMc OMc OMc 2 ο ο S OMc OMc 6- κ) OMc 1 5α B- 硪 砩 硪 碲 >〇 tO νΜ fr- 6- 6~ fr- Β- 6-- 6- 6- 6- ΣΠ 6- 6- 6- 6- 6- fr- 砩 PC Η « ο ο Μ 6- 、1 .j 硪 .j 1 寸 1 寸 械 蝣 tL, 砩 i4 ά. ΓΠ 4 4 14 V s X 3： X X X X X X X 3： X X X X X X X X X X o ο Ο ο 〇 〇 〇 Ο 〇 Ο Ο 〇 ο ο 〇 Ο 〇 〇 Ο 〇 Ο ο |編號j 1-80 1-81 1-82 1-83 1-84 1-85 1-86 00 二 1-88 1-89 1-90 1-91 1-92 1-93 1-94 1-95 ! 1-96 1-97 1-98 1-99 1-100 1-101 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T — 577880
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7 B 明説 明發五 42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i熔點[jc] - ▼Η ο 〇 〇 〇 in ΧΛ ΚΛ 0 0 0 0 Ο tA 〇 〇 Ο Ο Ο CO 0 〇 Ο ο 〇 〇 〇 CO Ο CO 0 0 0 CO Ο 0 〇 CO Ο Ο Ο Ο 0 〇 CO X c-ch3 S X 〇 j CH2-CH2-CH2-C δ δ δ s X υ δ X υ X υ X 0 X υ X υ X ο S z. z. 2； δ ο s 〇 OMc [〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇CH3 1 |〇ch3 j |〇ch3 1 & (£« U ocf3 to a: u |och3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇cf3 1 och3 <N ο 2 OMc OMc OMc 0CH3 |〇ch3 j |〇CH3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 j & och3 |〇ch3 ] |〇ch3 1 |och3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 |〇CH3 1 |〇ch3 1 |〇ch3 1 Ό 0： 甲基 &· 讀 > 6- 甲基 δ-- 6- δ- 甲基 甲基 甲基 ο 丙基 異丙基 第二丁基 B- fr- 1-笨基丙块-3-基 甲基 δ- pc 苯基 環己基 環己基 笨基 苯基 苯基 笨基 2-氟苯基 3-氣笨基 4-溴笨基 苯基 苯基 笨基 笨基 2-甲基苯基 3-甲氧基苯基 4-硝基苯基 苯基 ‘ 2-羥基苯基 3-三氟甲基苯基 4-二甲胺基苯基 X 〇 § g § § § och3 g och3 oc2h5 〇N(CH3)2 o-ch2-c=ch g och3 oc2h5 on(ch3)2 〇N(CH3)2 on=c(ch3)2 ON(CH3)2 ON=C(CH3)2 onso2c6h5 NHPhenyl |編號i 1-102 1-103 1-104 1-105 1-106 1-107 1-108 1-109 1-110 1-111 1-112 1-113 1-114 1-115 1-116 1-117 1-118 1-119 1-120 1-121 1-122 1-123 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d .—i · 577880
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7 B 明説 明 發五 43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 r-~i 〇 Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΙΛ w 0 ο 〇 0 Ο 〇 〇 Ο CO Ο Ο Ο Ο 〇 ο CO Ο ο ο CO C/D Ο 0 ο 〇 0 ο Ο 〇 ο Ο Ο CO ο Ο X X U a υ —O—CH2—CH2- Π2 υ § -0-CH2-CH2- 2 δ X 0 X υ 3： υ re υ X 〇 X υ re υ ζ tc 0 X υ X υ X υ δ δ δ ίΛ X υ cn κ 8, λ δ ο δ ο cn χ υ ο X u 0 π: U ο m X 0 0 tn X υ ο «ο ffi υ ο sc u 0 ιΓ υ ίΤ υ £ υ ο m δ fO S 0 S ο tn s Λ § Λ X X ο to § X ο ο X ο ο ro re 8 ΓΠ K υ o re u 0 〇 £ cn X υ ο 5： υ ο δ O & tn § «η δ ο cn δ ο «η δ ο «η S ο «Λ κ υ ο cc 硝 tO ”1 硪 κ3 硝 6- <n ¥ r'l ί4 硪 Η rn ¥ 4 硪 Η Η in X CJ <Ν cA 4 Η &· Οί 6- rA § ο <N X U 〇 X Z Ο X ο X ο X 〇 X 〇 X 〇 X 〇 X ο X 〇 X 〇 3： Ο fn X υ ο U 〇 <Μ X u 乞 ο X u 川 Γ4 X υ ό X Ο ίΛ X u 0 £ c3* 〇 <s m 0 ζ ο <0 CJ u II 〇 31 S τ-< S Λ rH Λ γ5 τΗ s fH a rH Λ rH s cn Λ rH S s Λ — JL »〇 rH J, 衮 τ-1 卜 2 I rH 二 τΗ ο r-*K $ Λ ▼-< Λ 9 τ·ρ 芬 τΗ Λ |n rH 上 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 577880 A7 B7 L説明（44)
(漆 φ) S9I z ο ο ο 〇 Ο 〇 〇 Ο 〇 〇 Ο 〇 Ο 〇 〇 Ο ο >1 ο Ο ο Ο ο ο 〇 ο 〇 〇 Ο 〇
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卜91丨I -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577880
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7 B 五、發明説明（π ) 45 bji z
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S7I 卜001' sw 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577880 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（^ ) 46 1 穿φ —w r- t-π s ▼Η 2Φ MW Ρ；Φ κ ο «Λ ο τ-Ή έ Μ Ο Ο 0 0 Ο Ο Ο Ο 0 0 Ο Ο X X Ο δ ό δ ό X ο S 9 δ ό κ υ δ 9 « 9 δ； S ό Ρί ο S ο η D S ο ο S ο ο S ο 1 ο ο S ο S Ο ο S ο ο S ή 辦 I Η ΐ S I I Η I η: ο X ο κ ο X ο X ο X ο •遽 S rH Λ τ—< 2 1 S； 上 S rH 〇\ τ·Η
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s ε.Η 3.II WI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 577880 A7 B7 五、發明説明（47) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a — Ρ： — Μ 〇 〇 ο Ο ο Ο Ο ο Ο o o 〇 o 卜 〇 〇 ο Ο ο ο ο ο Ο o o 〇 o υ 9 X u II X X U δ δ δ δ X ο δ δ X υ X u g 11 3： 〇 υ o O o 0 X o X u CS| ac £ υ u 〇 ο s ο S S ο S 4> S 4J S S Ο S CM X £ 〇 ο ο ο ο ο ο ο ο υ u ί°^_ OMc OMe OMc OMc OMc OMe OMc OMc OMc OMc OMc OMc <Μ X υ Γ4 X CJ 6- .J- Ό 畹 1 fe- ro X fr- 6- 6- * Η Ο υ Wf fr- tO 6- fr- χ X X υ II X u II D： 〇 II rsl X X r \ CJ υ II u \J II CM X u < 〇 CO Κ Ζ Μ X υ X ο u X υ II X u C4 X u X K η: X X X X η: X K X X D： 〇 Ο ο ο ο Ο ο ο o o 〇 o 〇 H-H ν〇 卜 00 Η ο Ο ΙΜ1 CS ΓΊ iT) T-^ v〇 I 1 ►Μ Λ J-H 1 2 1 ►—< -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577880 A7 B7 五、發明説明（期） 實例3 5 受體結合數據係以上述結合分析下列化合物而測得。 結果示於表111中。 表III 受體結合數據（1値） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 ΕΤα [ΠΜ] ETb [nM] — 1-2 6 34 1-29 86 180 1-5 12 160 1-4 7 2500 1-87 1 57 1.89 / 86 9300 1-103 0.4 29 1-107 3 485 1-12 19 1700 1-26 23 2000 1-23 209 1100 1-47 150 1500 1-60 33 970 1-96 0.6 56 II-3 107 7300 II-1 28 2300 -51 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） u.i----^^裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨鲁 ---dY l·. Jn---------.—

Claims (1)

  1. 577880 A8 B8 C8 第084110900號專利申請案 中文申請專利範圍替換本02年12月）忒 申^範i~—
    公告 式I之羧酸衍生物 R2
    式中R為四氮峻基、C00H基、c〇nhS02CH3 、 C0CH2S02CH3、COOMe 或 C0NH-S02 -苯基，其他取 代基具有下列意義： R2 羥基、NH2、NH(CrC4-烷基）、N(CrCV 烷基）2、_ 素、CVCV烷基、CVC4 -自烷基、Crc4-烷氧基、或 C!-C4-_燒氧基； X氮或CR14，其中R14為氫或Cn燒基，或CRl%以3一 起形成5或6員次烷基或次缔基環，其可為一或二個c 4_烷基取代，且各例中靠近（：以3亞甲基可為氧、硫、\ NH或-NC1-4-烷基替代； R3 NH2、NH(CVC4-烷基）、烷基）2、鹵素、c「 c4-烷基、crc4-ii烷基、CrC4_烷氧基、Ci-Cd丄 氧基、-NH-〇-C1-4-烷基，或CR3連接於⑶“，如上 述，形成5或6員環； R4及R5(可相同或不同）： 苯基，可為一或多個下列基取代：_素、硝基、羥 基、cvc4-烷基、cvcv _烷基、Ci-C4_烷氧基、^ _ c4-烷胺基二烷胺基；或 1 苯基，鄰位以一直接鍵、亞甲基、次乙基或次乙烯
    577880 A BCD 六、申請專利範圍 基、氧或硫原子、NH-或N-烷基連接在一起，或c3-C7-環烷基； R6 氫、cvc5-烷基、Cl-C6-烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-環燒基，各基可為下列基取代一或多次··自素、硝 基、Ci-Cr烷氧基、c3-c6-炔氧基、crC4-烷硫基、 cvcv鹵烷氧基、crc4-烷胺基、二-cvcv烷胺基、 苯基、苯基或苯氧基，可為下列基取代一或多次，例 如一至三次：自素、硝基、Ci-C4-烷基、Ci-C4-鹵烷 基、Crc4-烷氧基、或垸硫基； 5或6員雜芳基，含有1至3個氮原子及/或1個硫或氧原 子，可攜有1至4個鹵素原子及/或1或2個下列基：Cf c4-烷基、crc4-ii烷基、cvc4-烷氧基、cvc4-烷硫 基； Y 氧； Z 硫，氧，-so-，或-S02-。 2·根據申請專利範圍第1項之羧酸衍生物，其中 R為C00H， R2 與 R3 為 CH3， X為 C-H， Y為0， R4與R5為苯基， Z為0，且 R6 為 CH3。 3·根據申請專利範圍第1項之羧酸衍生物，其中 R為C00H， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577880 、申請專利範圍 R2 與 R3 為 〇-CH3， X 為 C - Η， Υ為0， R4與R5為苯基， Ζ為〇，且 R6為ch3。 -種用於内皮素受體抑制作用之醫藥組合物，包 之根據申請專利範圍第1項的式丨羧酸衍生物。夕 了種用於製備根據中請專利範圍第i項式1幾酸衍生物之 方法，包括： ⑷將莫耳比1:1至1:7的通式IV之環氧化物和 V之醇類或硫醇類加熱至50-200。c，以形成、雨八 VI之羧酸衍生物； /通式 Ο R 4 X· R IV 〇a η 申請專利範圍第i 其中R、R4、R5、R6與Z係如 π，·，Ί 观固弟 1 :¾ 所定義者， 、 而Z a (b)將該通式VI之羧酸衍生物與通式VII之化入物 應，生成該通式1之化合物，其中γ為氧， 反 硫、氧、-SO-、或-S02- 577880 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 R 2 R. VI -r R 1
    X
    R I c 丨 RI z .L R R CH-R Y N,/ N VII •V 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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