KR20130054250A

KR20130054250A - 매우 순수한 암브리센탄의 제조를 위한 방법

Info

Publication number: KR20130054250A
Application number: KR1020127026731A
Authority: KR
Inventors: 아말라 콤펠라; 칼리 사티야 부장가 라오 아디바하탈라; 비라 스와미 발리나; 스리니바수 카사; 벵카이아 초우다리 난나파네니
Original assignee: 낫코 파마 리미티드
Priority date: 2010-03-15
Filing date: 2010-03-15
Publication date: 2013-05-24
Also published as: CA2792473A1; EP2547663A1; US20130060031A1; WO2011114338A1

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 매우 순수한(> 99.8 %) (+)-2(S)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(암브리센탄)의 제조를 위한 신규하고 개선된 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]

Description

매우 순수한 암브리센탄의 제조를 위한 방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHLY PURE AMBRISENTAN}

본 발명은 화학식 Ⅰ의 매우 순수한(>99.8%) (+)-2(S)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산[암브리센탄(Ambrisentan)]의 제조를 위한 개선되고 신규한 방법에 관한 것이다.

[화학식 Ⅰ]

화학식 I 을 갖는 (+)-2(S)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산인 암브리센탄은 폐동맥 고혈압(Pulmonary artery hypertension, PAH)을 치료하기 위한 US 식품 의약국(US food and drug administration)에 의해 상표 "Letairis" 하에 승인되었다.

[화학식 Ⅰ]

화학식 Ⅰ을 갖는 (+)-2(S)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(암브리센탄)의 제조는 WO 제9611914호; US 제5932730호(1996, 1998 both to BASF) 및 J. Med. Chem., 1996, vol.39, No.11, p.no. 2123-2128에 기재되어 있다.

WO 제9611914호 및 이와 동등한 US 제5932730호에서, 하기의 경로가 관련된 분자에 대해 기재되어 있다(도식-1). 하기에 나타낸 경로는 우리의 연구를 위한 암브리센탄에 적합하다.

이러한 방법에서, 메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트(Ⅱ)를 DMF에 용해시키고, 수소화 나트륨(sodium hydride)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반시키고 난 다음에 4,6-디메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘을 첨가하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 신중한 가수분해를 물과 함께 수행하고, pH를 아세트산으로 5 로 조절하고, 상기 용매를 고진공(high vacuum) 하에서 제거하였다. 상기 잔여물(residue)을 아세트산 에틸에 흡수시키고(taken up), 물로 세척하고, 상기 용매를 증류시켰다. 상기 잔여물을 에테르와 혼합하고, 상기 결과적으로 생성된 침전물(resulting precipitate)을 여과하였다.

단계 2에서, 상기 단계 1 생산물을 환류 온도에서 디옥산 매질(dioxane medium)에서 1N KOH 용액에 가수분해시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응하지 않는 에스테르(unreacted ester)를 제거하도록, 상기 반응 매스를 아세트산 에틸로 세척하였다. 수성 층의 pH 는 concd. HCl pH 1-2 로 조절하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 물 세척 후에, 아세트산 에틸을 증류하고, 상기 생산물을 에테르/헥산 혼합물의 첨가로 유리시켰다(liberated).

상기 과정은 합성의 경로, 즉 에스테르화 반응(esterification) 및 가수분해(hydrolysis)에 두 가지 보다 많은 단계를 추가한다.

1. 라세미의 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 분할 다음에
에스테르화 반응(racemic 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid resolution followed by esterification)
2. 암브리센탄 에스테르를 수득하도록 4,6-디메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘과 함께 상기 에스테르를 축합한 다음에 암브리센탄을 수득하기 위해 가수분해
3. 이러한 과정이 우리의 실험실에서 반복한 경우, 최종 생산물의
전체적으로 인식된 수득률은 15 % 미만이다.

4. 수득된 상기 최종 생산물의 순도(purity)는 오직 95 % 이다.

J. Med. Chem., 1996, vol.39, No.11, p.no. 2123-2128 에서, 동일한 화학적 경로는 단계-1에 대해 90 ℃에서 수소화 나트륨(sodium hydride) 대신에 탄산칼륨 염기(potassium carbonate base)를 사용하여 기재되어 있다.

최종 생산물의 전체의 달성된 수득률은 약 92 % 순도를 갖는 10 % 미만이다.

추가적으로, 화학식 Ⅰ을 갖는 (+)-2(S)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(암브리센탄)의 제조는 WO 제01/05771호에 기재되어 있다(2001 to BASF).

WO 제9611914호에, 하기의 경로가 암브리센탄과 구조적으로 연관된 분자에 대해 기재되어 있다(도식-2).

[도식 2]

이러한 방법에서, DMF 에 용해된 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(V)은 DMF 에서 수소화 나트륨의 현탁액에 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음에, DMF 에서 4,6-디메틸-2-메틸술포닐피리미딘을 첨가하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 이를 얼음-수 내로 붓고(it is poured into ice-water), pH 를 2N HCl로 1로 조절하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 상(ether phase)은 1N KOH로 추출하고, 알칼리 수성 상(alkaline aqueous phase)을 2N HCl로 pH 1 로 다시 조절하고, 에테르로 추출하였다. 상기 용매를 진공에서 제거한다(The solvent is stripped off in vacuum). 상기 잔여물을 밤새 디에틸 에테르에서 교반시키고, 여과시키고 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득된 고형물을 원하는 생산물의 분리를 가능하게 하도록, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.

이러한 방법에서, S- 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산, 4,6-디메틸-2-메틸술포닐피리미딘 및 수소화 나트륨의 몰 비율은 1:1.3:3.0 이다.

우리의 실험실에서 이러한 방법 다음에, 우리의 관찰은 하기이다:
· 상기 반응이 완료되지 않았다.
· 오직 95 % 만의 화학적 순도가 달성되었다.
· 상기 생산물의 키랄 순도는 95 % 미만이다.
· 컬럼 크로마토그래피는 상기 순수한 생산물을 분리하는데 필요하다.

따라서, 상기의 단점이 없는 암브리센탄을 제조하기 위한 산업적으로 실현가능한 방법을 제공하기 위해 실현되지 않는 필요성이 있다.

본 발명의 목적은 암브리센탄의 산 부가 염(acid addition salts)(1:1)을 통해 매우 순수한 암브리센탄(highly pure Ambrisentan)을 제조하는 것이다. 상기 염기를 상기 산 부가 염으로부터 제거시켰을 때, 보다 높은 순도의 암브리센탄이 발생되었다.

보다 낮은 순도의 암브리센탄이 S(-)4-니트로 페닐 에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민과 반응시켰을 때, 그렇지 않으면 일반적인 방법으로 제거되기 어려운 그 밖의 관련된 물질 및 불순물을 남겨 두면서(leaving behind the other related substances and impurities), 이는 해당하는 산 부가 염을 선택적으로 형성함을, 본 발명자는 놀랍게도 발견하였다. 암브리센탄의 S(-)4-니트로페닐 에틸 아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민 염은 보다 높은 순도의 그 밖의 약제학적으로 수용가능한 염 내로 차례로 전환된, 매우 순수한 암브리센탄으로 추가적으로 전환된다.

본 발명의 주요한 목적은 매우 순수한 (> 99.8 %) 암브리센탄의 제조를 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 높은 순도(> 99.8 %)로 S(-)4-니트로 페닐 에틸 아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민과 함께 암브리센탄의 염의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라서, 매우 순수한 암브리센탄은 하기에 의해 제조된다:
ⅰ. DMF 또는 THF와 같은 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvents)에서 수소화 나트륨의 존재 하에서 2-(메틸술포닐)-4,6-디메틸피리미딘과 함께 S(+)2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산의 축합(condensation)에 의해 암브리센탄을 제조
ⅱ. 암브리센탄의 이에 해당하는 부가 염을 수득하는 S(-)4-니트로 페닐 에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민으로 암브리센탄을 처리
ⅲ. S(-)4-니트로 페닐 에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민 염의 산성화 및 순도 99.9%의 암브리센탄의 분리

따라서, 제조된 암브리센탄의 고체 상태 특성(solid state properties)은 하기의 도면에 의해 설명된다:
도 1 - 실시예 1에 나타낸 방법에 의해 제조된 암브리센탄의 XRPD 스펙트럼
도 2 - 실시예 1에 나타낸 방법에 의해 제조된 암브리센탄의 DSC 곡선
도 3 - 실시예 1에 나타낸 방법에 의해 제조된 암브리센탄의 IR 스펙트럼
도 4 - 실시예 2에 나타낸 방법에 의해 제조된 암브리센탄의 XRPD 스펙트럼
도 5 - 실시예 2에 나타낸 방법에 의해 제조된 암브리센탄의 DSC 곡선
도 6 - 실시예 2에 나타낸 방법에 의해 제조된 암브리센탄의 IR 스펙트럼

따라서, 본 발명에 따라 암브리센탄의 제조는 하기의 단계를 포함한다:
ⅰ. 4.3:1.4:1 몰 비율로 DMF/THF 매질(DMF/THF medium)에서 수소화 나트륨 염기의 존재 하에서 2-(메틸술포닐)-4,6-디메틸피리미딘과 함께 S(+)2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산의 축합에 의해 암브리센탄을 제조[preparing Ambrisentan by the condensation of S(+)2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid with 2-(methylsulfonyl)-4,6-dimethylpyrimidine in presence of sodium hydride base in DMF/THF medium in 1:1.4:4.3 mole ratio]
ⅱ. 암브리센탄의 상응하는 부가 염을 수득하도록 S(-)4-니트로 페닐 에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민으로 암브리센탄을 처리
ⅲ. 암브리센탄 S(-)4-니트로페닐에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민 염을 산성화하고 순도 99.85%의 암브리센탄을 분리

일반적인 실시형태에서, 본 발명은 암브리센탄의 제조를 위한 하기의 방법을 제공한다:
1. S(+) 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(HIP-III)을 20 내지 25 ℃에서 질소 대기 하의 DMF/THF 에 용해시켰다.

2. 25 내지 30 ℃에서 1 시간 동안 수소화 나트륨을 상기 반응 매스(reaction mass)에 서서히 첨가하였다.
3. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음에 DMF/THF에 4,6-디메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘을 한 방울씩 첨가하였다.
4. 상기 반응 매스를 16 내지 17 시간 동안 25 내지 30 ℃에서 유지시켰다.
5. 유지시킨 후에, 이를 메탄올로 퀀칭시키고, 얼음-수 내에 부었다(poured into ice-water).
6. 30 내지 45 분 동안 수성 층 pH 를 1 N 염산염 용액으로 2 내지 3으로 조절하였다.
7. 반응 매스를 아세트산 에틸로 추출하였다.
8. 아세트산 에틸 층을 희석된 수산화 나트륨 용액(sodium hydroxide solution)으로 추출하였다.
9. 수산화 나트륨 층을 희석된 염산으로 산성화시켰다.
10. 반응 매스를 RT 에서 2 시간 동안 교반시키면서 유지시켰다.
11. 상기 생산물을 여과시키고 암브리센탄을 수득하기 위해 건조시켰다.

추가적으로, S-(-)4-니트로 페닐에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민과 함께 암브리센탄의 결과적으로 생성된 염기를 반응시키는 것은 하기와 같다:
ⅰ. 암브리센탄을 아세톤에 용해시키고, S-(-)4-니트로 페닐에틸아민/S-(-)-페닐 에틸 아민을 직접적으로 또는 아세톤에 용액으로서 첨가한다.
ⅱ. 반응 매스 온도(reaction mass temperature)를 환류시키도록 높인다.
ⅲ. 반응 매스를 1 시간 동안 환류 온도에서 유지시킨다.
ⅳ. 반응 매스를 실온에 이르게 하고, 16 내지 18 시간 동안 동일한 온도에서 유지시킨다.
ⅳ. 여과 후의 생산물을 60 내지 70 ℃에서 건조시켜 S-(-)4-니트로 페닐 에틸아민 또는 S(-)-페닐 에틸아민의 이에 상응하는 부가 염으로서 순수한 암브리센탄을 수득하였다.

제조된 암브리센탄 S-(-)4-니트로 페닐 에틸 아민/S(-)-페닐 에틸 아민 산 부가 염(1:1)은 신규하고, 화학적인 분석, IR, NMR & 질량 스펙트럼(Mass spectral)에 의해 특징지어지고 확인된다. 암브리센탄 산 부가 염은 추가적으로 하기와 같이 암브리센탄으로 전환된다:
ⅰ. 암브리센탄 S-(-)4-니트로 페닐 에틸 아민 또는 S(-)-페닐 에틸 아민 부가 염은 희석된 염산으로 산성화된다.
ⅱ. 상기 반응 매스는 2 내지 3 시간 동안 실온에서 유지된다.
ⅲ. 상기 생산물은 여과되고, 정제된 물로 세척된다.

필요로 하는 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 및 4,6-디메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘은 선행 기술 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 상세한 사항은 단지 설명을 위해 제공된 실시예에 기재되어 있고, 따라서 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도로 해석해서는 안된다.

실시예

실시예 1 : 화학식 Ⅰ의 매우 순수한 암브리센탄을 제조하기 위한 방법

단계 1 : DMF 매질(DMF medium)에서 S(+) 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 및 4,6-디메틸-2-(-(메틸술포닐)피리미딘의 축합(Condensation)

1 L 둥근 바닥 플라스크 내에 DMF(400 ml) 및 S-2-히드록시-2-메톡시-3,3-디페닐 프로피온산(50 g)의 혼합물을 채우고, 30 분 동안 교반시켰다. 수소화 나트륨(18.9 g)은 1 시간 동안 서서히 첨가하고, 반응 매스를 1 시간 동안 실온에서 유지시킨다. 2-(메틸술포닐)-4,6-디메틸 피리미딘(47.8 g)을 DMF(100 ml)에 용해시키고, 45 내지 60 분동안 실온에서 상기 반응 매스에 첨가하고, 반응 매스를 교반시키면서 밤새 유지시켰다. 반응이 완료된 후에, 메탄올(50 ml)을 30 분 동안 상기 반응 매스에 서서히 첨가하였다. 반응 매스를 DM 수(DM water)(5 L) 내로 퀀칭시키고, 희석된 염산(600 ml)으로 산성화시켰다. 수성 층을 아세트산 에틸(2 x 500 ml)로 추출하고, 결합된 아세트산 에틸 층(combined ethyl acetate layer)을 1 N 수산화 나트륨 용액으로 추출하였다. 수산화 나트륨 층을 분리하고, 1 N 염산 염 용액으로 산성화시켰다. 반응 매스를 2 시간 동안 교반시키면서 유지시켰다. 화학식 Ⅰ의 생산물을 여과시키고 정제된 물로 세척하였다. 이를 60 내지 65 ℃에서 오븐에 건조시켰다.

건조 중량 : 60 g

HPLC에 의한 순도(Purity) : 관련된(related) : 99.5 %
키랄(Chiral) : 99.5 %

단계 Ⅱ : 암브리센탄 S(-)4-니트로 페닐 에틸아민 부가 염(1:1)의 제조 :

암브리센탄(60 g, 순도 99.5 %)을 아세톤(900 ml)에 용해시키고, S-(-)4-니트로 페닐 에틸 아민(26.2 g)을 30 min 동안 상기 용액에 첨가하였다. 반응 매스 온도를 환류시키도록 높이고, 약 1 내지 2 시간 동안 유지시켰다. 반응 매스를 실온에 서서히 냉각시키고, 동일한 온도에서 약 16 내지 18 hr 동안 유지시켰다. 상기 침전된 물질을 여과시키고, 200 ml의 아세톤으로 세척하였다. 상기 생산물을 항량(constant weight)이 될 때까지 진공 하에서 60 내지 70 ℃에서 건조시켰다.

건조 중량 : 60 g

녹는점 : 156-160-deg C

HPLC에 의한 순도(Purity) : 관련된(related) : 99.95 %[단일 불순물 0.1 % 미만(Single impurity less than 0.1%)]
키랄(Chiral) : 99.85 % (단일 불순물 0.1 % 미만)

단계 Ⅲ : 암브리센탄 S(-)P-니트로 페닐 에틸아민 부가 염(1:1)으로부터 매우 순수한 암브리센탄의 제조 :

암브리센탄. S(-)4-니트로 페닐 에틸 아민 부가 염(60 g)을 DM 물(3L)에 현탁시키고, 15 분 동안 교반시켰다. 수성 1N 염산 용액(500)을 pH 1 내지 2 가 되도록 30 min 동안 첨가하고, 2 내지 3 시간 동안 동일한 온도에서 유지시켰다. 상기 침전된 생산물을 여과시키고, 정제수로 세척하였다. 상기 생산물을 항량이 될 때까지 60 내지 70 ℃의 온도에서 건조시켰다.

암브리센탄의 건조 중량 : 42 g
HPLC에 의한 순도 : 관련된 : 99.95 %(단일 불순물 0.1 % 미만)
키랄 : 99.85 %(단일 불순물 0.1 % 미만)

실시예 2 : 화학식 Ⅰ의 매우 순수한 암브리센탄을 제조하기 위한 방법

단계 1 : THF 매질에서 S(+) 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 및 4,6-디메틸-2-(-(메틸술포닐)피리미딘의 축합

1 L 둥근 바닥 플라스크에서, THF(1 L) 및 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐 프로피온산(50 g)의 혼합물을 채우고, 30 분 동안 교반시켰다. 수소화 나트륨(18.9 g)을 1 시간 동안 서서히 첨가하고, 반응 매스를 1 시간 동안 실온에서 유지시켰다. 2-(메틸술포닐)-4,6-디메틸 피리미딘(47.8g)을 THF(500ml)에 용해시키고, 45 내지 60 분 동안 실온에서 상기 반응 매스에 첨가하고, 반응 매스를 교반시키면서 밤새 유지시켰다. 반응이 완료된 후에, 메탄올(50ml)을 30 분 동안 상기 반응 매스에 서서히 첨가하였다. 반응 매스를 DM 수(15 L) 내로 퀀칭시키고, 희석된 염산(600ml)으로 산성화시켰다. 반응 매스를 실온에서 3 시간 동안 교반시키면서 유지시켰다. 여과된 화합물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 아세트산 에틸 층을 1 N 수산화 나트륨 용액(2 L)으로 추출하였다. 수산화 나트륨 층을 분리하고, 1 N 염산염 용액(1.25L)으로 산성화시켰다. 반응 매스를 2 시간 동안 교반시키면서 유지시켰다. 화학식 Ⅰ의 상기 생산물을 여과시키고, 상기 정제수로 세척하였다, 이를 60 내지 65 ℃로 오븐에서 건조시켰다.

건조 중량 : 50 g

HPLC 에 의한 순도 : 관련된 : 99.4 %
키랄 : 99.36 %

단계 Ⅱ : 암브리센탄 S(-) 페닐 에틸아민 부가 염(1:1)의 제조 :

암브리센탄(50 g, 순도 99.5%)을 아세톤(500 ml)에 용해시키고, S-(-) 페닐 에틸 아민(16.0 g)을 상기 용액에 첨가된 아세톤(32 ml)에 30 min 동안 용해시켰다[Ambrisentan was dissolved in acetone and S-(-) phenyl ethyl amine was dissolved in acetone added to the solution over 30 min]. 반응 매스 온도를 환류시키도록 높이고, 약 1 내지 2 hrs 동안 유지시켰다. 반응 매스를 실온으로 서서히 냉각시키고, 동일한 온도에서 약 16 내지 18 hr 동안 유지시켰다. 상기 침전된 물질을 여과시키고, 200 ml의 아세톤으로 세척하였다. 상기 생성물을 항량이 될 때까지 진공 하에서 60 내지 70 ℃에서 건조시켰다.

건조 중량 : 40 g

녹는점 : 88-90-deg C
HPLC 에 의한 순도 : 관련된 : 99.90 %(단일 불순물 0.1 % 미만)
키랄 : 99.82 %(단일 불순물 0.1 % 미만)

단계 Ⅲ : 암브리센탄 S(-) 페닐 에틸아민 부가 염(1 :1)로부터 매우 순수한 암브리센탄의 제조 :

암브리센탄 . S(-) 페닐 에틸 아민 부가 염(40g)을 DM 수(2 L)에 현탁시키고 15 분 동안 교반시켰다. 수성 1 N 염산 용액(330 ml)을 pH 1 내지 2 가 되도록 30 min 동안 첨가하고, 2 내지 3 시간 동안 동일한 온도에서 유지시켰다. 침전된 생산물을 여과시키고 정제수로 세척하였다. 상기 생성물을 항량이 될 때까지 60 내지 70 ℃의 온도에서 건조시켰다.

암브리센탄의 건조 중량 : 30 g
HPLC 에 의한 순도 : 관련된 : 99.90 %(단일 불순물 0.1 % 미만)
키랄 순도 : 99.80 %(단일 불순물 0.1 % 미만)

본 발명의 장점

1) 암브리센탄은 99.8 % 초과의 화학적 순도로 생성된다.
2) 본 발명의 방법에 의해 암브리센탄의 키랄 순도는 약 99.8 % 이다.

Claims

하기를 포함하는, 암브리센탄(Ambrisentan)의 제조를 위한 신규한 방법:
a) 20 내지 25 ℃에서 질소 대기 하의 DMF에 S(+) 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산의 용해
b) 25 내지 30 ℃에서 1 시간 동안 상기 반응 매스(reaction mass)에 서서히 수소화 나트륨을 첨가
c) 1 시간 동안 반응 혼합물을 교반
d) DMF 에 한 방울씩 4,6-디메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘 용액을 첨가
e) 16 내지 17 시간 동안 25 내지 30 ℃에서 반응 매스를 유지
f) 메탄올로 반응 매스를 퀀칭시키고(quenching), 얼음-수 내에 부음(pouring)
g) 1 N 염산염 용액으로 수성 층 pH 조절
h) 아세트산 에틸로 반응 매스의 추출(extraction)
i) 1 N 수산화 나트륨 용액으로 아세트산 에틸 층의 추출
j) 1 N 염산 용액으로 아세트산 에틸 층의 산성화
k) 2 시간 동안 교반시키면서 반응 매스의 유지
l) 암브리센탄을 수득하도록 여과
하기의 단계를 포함하는, 매우 순수한(> 99.8 %) 암브리센탄의 제조를 위한 신규한 방법 :
Ⅰ. 아세톤에 암브리센탄을 용해시키고, 아세톤에 용액으로서 또는 직접적으로 S-(-)4-니트로 페닐 에틸 아민의 첨가
Ⅱ. 환류시키도록 반응 매스 온도를 높임
Ⅲ. 1 시간 동안 환류 온도(reflux temperature)에서 반응 매스의 유지(Maintenance)
Ⅳ. 실온으로 반응 매스를 냉각시키고, 16 내지 18 시간 동안 동일한 온도에서 유지시킴
Ⅴ. S-(-)4-니트로 페닐에틸아민의 산 부가 염으로서 순수한 암브리센탄을 수득하도록 여과(Filtering and to yield pure Ambrisentan as an acid addition salt of S-(-)4-nitro phenylethylamine)
Ⅵ. 희석된 염산으로 암브리센탄 S-(-)4-니트로 페닐 에틸 아민의 산성화
Ⅶ. 2 내지 3 시간 동안 실온에서 유지
Ⅷ. 높은 순도(> 99.8 %)의 암브리센탄을 수득하도록 여과
하기를 포함하는, 암브리센탄의 제조를 위한 신규한 방법:
a) 20 내지 25 ℃에서 질소 대기 하의 THF 에 S(+) 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산의 용해
b) 25 내지 30 ℃에서 1 시간 동안 상기 반응 매스에 서서히 수소화 나트륨의 첨가
c) 1 시간 동안 반응 혼합물의 교반
d) THF에 한 방울씩 4,6-디메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘 용액의 첨가
e) 16 내지 17 시간 동안 25 내지 30 ℃에서 반응 매스를 유지
f) 메탄올로 반응 매스를 퀀칭시키고 얼음-수 내에 부음(pouring)
g) 1 N 염산염 용액으로 수성 층 pH 조절
h) 3 시간 동안 교반시키면서 반응물을 유지시킴
i) 여과 및 아세트산 에틸에 여과된 고형물의 용해
j) 1 N 수산화 나트륨 용액으로 아세트산 에틸 층의 추출
k) 1 N 염산 용액으로 아세트산 에틸 층의 산성화
l) 2 시간 동안 교반시키면서 반응 매스의 유지
m) 암브리센탄을 수득하도록 여과
하기의 단계를 포함하는, 매우 순수한(> 99.8) 암브리센탄의 제조를 위한 신규한 방법:
Ⅰ. 아세톤에 암브리센탄을 용해시키고 아세톤에 용액으로서 또는 직접적으로 S-(-) 페닐 에틸 아민의 첨가
Ⅱ. 환류시키도록 반응 매스 온도를 높임
Ⅲ. 1 시간 동안 환류 온도에서 반응 매스의 유지
Ⅳ. 실온으로 반응 매스를 냉각시키고 16 내지 18 시간 동안 동일한 온도에서 유지
Ⅴ. S-(-) 페닐 에틸아민의 산 부가 염으로서 순수한 암브리센탄을 수득하도록 여과(filtering and to yield)
Ⅵ. 희석된 염산으로 암브리센탄 S-(-) 페닐 에틸 아민 부가 염의 산성화
Ⅶ. 2 내지 3 시간 동안 실온에서 유지
Ⅷ. 높은 순도(> 99.8 %)의 암브리센탄을 수득하도록 여과
암브리센탄의 신규한 약제학적으로 수용가능한 염으로서, 암브리센탄 및 S-(-)4-니트로 페닐 에틸 아민의 (1 : 1) 부가 염.
암브리센탄의 신규한 약제학적으로 수용가능한 염으로서, 암브리센탄 및 S-(-) 페닐 에틸 아민의 (1 : 1) 부가 염.
실시예 1 및 실시예 2와 관련하여 본원에 기재된 바와 같이 본질적으로 매우 순수한 (> 99.8 %) 암브리센탄을 제조하기 위한 신규한 방법.