JP4172931B2 - 1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は農薬、医薬品中間体として重要な1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製造法に関する。特に1−メチル−5−ハイドロキシピラゾールは既知化合物であり、除草剤の中間体として有用な化合物である。
【0002】
【従来の技術】
原料として、3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを用いた1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製法としては、次式(V)の反応経路で示す特開平3−44375号公報に記載の製法が知られている。
【化5】
式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及びR6 の各々は、炭素数1から6の直鎖または分岐アルキル基を示す、
【0003】
しかしながら、上記の方法では、1段目のヒドラジッド化反応に、ヒドラジンを過剰に用いて、溶媒加熱還流下10時間以上の反応時間を要するという問題がある。しかも合成ルートが4段階と長く、また保護基を用いるので化学反応上不経済であり、工業的に十分に満足しうるものではない。
【0004】
また、従来例として、3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルから3−アルコキシアクリル酸エステルを経由して1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールを与える、次式(VI)
【化6】
式中、R1 ,R2 ,R3 は、独立して炭素数1から6の直鎖または
分岐アルキル基を示す、
の特開昭61−189271号公報に記載の製法も挙げられる。
【0005】
しかしながら、上記の方法は、ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを直接用いる方法に比べて、1段階反応が長いという不利益がある。また、反応性が高く、不安定なアクリル酸エステル中間体を経由するため、反応条件によっては、特開平10−175957号公報に記載されているように、次式(VII)
【化7】
式中、R3 及びR4 の各々は、炭素数1から6の直鎖または分岐アルキル基を示す、
で表される副生成物を生じやすいことも問題である。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを用いることにより、1段階で、また不安定な中間体を経由することなく、高収率で1−アルキルハイドロキシピラゾールが得られる製法を提供することである。
また、本発明の他の目的は、金属アルカリ触媒を用いることにより低温で速やかに反応が進行し、かつ保護基等を用いることなしに高選択的に1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールを得ることができる製法を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを金属アルカリ存在下反応させると、対応するヒドラジッドが速やかに生成し、それを酸触媒により環化させることにより、1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールを高収率で得ることができる製法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【0008】
即ち、本発明は、これを具体的に説明すると、下記式(I)
【化8】
式中、R1 ,R2 ,R3 は、独立して炭素数1から6の直鎖または
分岐アルキル基を示す、
の3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルと、下記式(II)
【化9】
式中、R4 は炭素数1から6の直鎖または分岐アルキル基を示す、
のアルキルヒドラジン(II)とを金属アルカリ触媒下で反応させることにより、下記式(III)
【化10】
式中、R1 ,R2 は、独立して炭素数1から6の直鎖または分岐アルキル基を示す、R4 は炭素数1から6の直鎖または分岐アルキル基を示す、
の3,3−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド(III)を経由した後に、酸触媒により環化することを特徴とする下記式(IV)
【化11】
式中、R4 は炭素数1から6の直鎖または分岐アルキル基を示す、
の1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾール(IV)の製法に関するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の方法について詳細に説明する。
本発明の目的生成物である1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾール(IV)の合成に使用する3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステル(I)、及びアルキルヒドラジン(II)において、式中の基、R1 、R2 、R3 、R4 は同一又は異なる低級アルキル基であるが;好ましくは、炭素数1〜6個の直鎖状又は分岐状のものであり;さらに好ましくは炭素原子数1〜4個の直鎖状又は分岐状のものであり;よりさらに好ましくは、メチル基、エチル基である。
【0010】
本発明の目的生成物である1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾール(IV)の合成中間体である3,3−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド(III)の合成にはアルカリ触媒が用いられる。
1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾール(IV)を目的生成物とした3,3−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド(III)の環化反応は酸触媒下で行われる。
【0011】
用いるアルカリ触媒は、本発明の目的を達成できる限り特に限定されないが、ナトリウムメチラート、カリウムメチラートなどのアルカリ金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ソーダなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられるが、好ましくはナトリウムメチラート、カリウムメチラートである。
【0012】
一方、環化に用いる酸触媒は、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、などをあげることができるが、特に好ましいのは塩酸、リン酸である。
【0013】
原料化合物の使用量は、3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルに対してアルキルヒドラジンが1〜10倍モルであるが、好ましくは1〜1.2倍である。
アルカリ触媒の使用量は0.05〜3モル倍量、好ましくは0.2〜0.5モル倍量であり、酸触媒はアルカリ触媒の中和に必要量以外に0.05〜5倍モル、好ましくは0.2〜0.5倍モルである。
【0014】
使用する溶媒の種類は、本発明の目的を達成できる限り特に限定されないが、無溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、ヘキサン、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素溶媒、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒などが用いられるが、好ましくは無溶媒である。
【0015】
反応温度は0〜150℃であるが、ヒドラジッド合成では好ましくは0〜20℃、環化反応では好ましくは30〜70℃である。
【0016】
【実施例】
本発明を次の例で更に説明するが、本発明は以下の例によって制限されるものではない。
【0017】
実施例1[1−メチル−5−ヒドロキシピラゾールの合成]
攪拌機、温度計を備えた500mLの四つ口フラスコに、3,3−ジメトキシプロピオン酸メチル74.1g(0.5モル)と98%メチルヒドラジン23.3g(0.5モル)を仕込み、氷冷で0℃に冷却した。25%ナトリウムメチラートのメタノール溶液18.8g(0.1モル)を反応液中に1時間かけて滴下し、さらに反応液を60℃に加熱して15時間攪拌した。
次いで、リン酸28.9g(0.25モル)を60℃で滴下し、さらに6時間反応を行った。反応終了後、反応液を30℃に以下に冷却し、25%ナトリウムメチラート25.6g(0.136モル)で中和した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析すると、1−メチル−5−ハイドロキシピラゾールが49.1g(0.431モル)生成していた(収率86.2%)。
副生した無機塩を濾別し、濾液を濃縮後、再結晶を行うことにより、1−メチル−5−ハイドロキシピラゾール32.9g(0.335モル、収率67%)を得た。融点109.1℃:溶け終わり、高速液体クロマトグラフィー純度99%、異性体1−メチル−3−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【0018】
実施例2[1−エチル−5−ヒドロキシピラゾールの合成]
前記実施例1で使用した98%メチルヒドラジンの代わりに、98%エチルヒドラジン33.7g(0.5モル)を使用し、同様な操作で反応を行った。
反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析すると、1−エチル−5−ハイドロキシピラゾールが47.3g(0.422モル)生成していた(収率84.3%)。
副生した無機塩を濾別し、濾液を濃縮後、再結晶を行うことにより、1−エチル−5−ハイドロキシピラゾール36.5g(モル、収率64.3%)を得た。融点99.2℃:溶け終わり、高速液体クロマトグラフィー純度99%、異性体1−エチル−3−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【0019】
【発明の効果】
本発明によれば、3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを金属アルカリ存在下反応させると、対応するヒドラジッドが速やかに生成し、それを酸触媒により環化させることにより、農薬・医薬品の中間体として有用な1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールが、容易かつ安価に製造することができる。
Claims (5)
- 3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを原料とする1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製造法において、
3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンとを反応させ、生成する3,3−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッドを酸触媒の存在下に環化させることを特徴とする1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製造法。 - 3,3−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンとの反応を、金属アルカリ触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項1乃至4の何れかに記載の製造法。
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