JP4404476B2 - 3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸の製造方法、この方法を実施するための中間体およびこれらの中間体の製造方法に関する。
【0002】
3−シアノ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ安息香酸はDE−A−3702293から知られている。それは3−アミノ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ安息香酸からジアゾ化およびジアゾニウム塩と
シアン化水素塩(Cyanidsalzen)との反応により製造される。この方法は、特に比較的大規模に行われるときは、望ましくない。
【0003】
本発明は下記を提供する。
1.式(I)
【0004】
【化12】
【0005】
式中、
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸の製造方法であって、
a)式(II)
【0006】
【化13】
【0007】
式中、
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロベンズアミド、または
b)式(III)
【0008】
【化14】
【0009】
式中、
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の1,3−ジシアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロベンゼン、または
c)式(IV)
【0010】
【化15】
【0011】
式中、
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸エステル
の加水分解的開裂(Hydrolytische Spaltung)による製造方法。
2.式(II)
【0012】
【化16】
【0013】
および式(IV)
【0014】
【化17】
【0015】
式中、
XおよびYは相互独立にハロゲンを表し、かつ
Rは任意に置換していてもよいC1-4−アルキルを表すが、3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸メチルを除く
の新規化合物。
3.式(II)
【0016】
【化18】
【0017】
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロベンズアミドまたは式(IV)
【0018】
【化19】
【0019】
のエステルの製造方法であって、式(III)
【0020】
【化20】
【0021】
上式中、
XおよびYはそれぞれ上記定義の通りである、
の1,3−ジシアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロベンゼンを水の存在下またはアルコールの存在下に加水分解することを特徴とする製造方法。
4.式(III)
【0022】
【化21】
【0023】
式中、
XおよびYはフッ素および塩素からなる群より選ばれる異なる基を表すか、または両方の基が塩素を表す、
の新規化合物。
5.式(III)
【0024】
【化22】
【0025】
式中、
XおよびYはフッ素および塩素からなる群より選ばれる異なる基を表す、
の化合物の製造方法であって、1,2,4−トリフルオロ−3,5−ジシアノゼンゼン(2,4,5−トリフルオロイソフタロニトリリル)を金属ハライドと反応させることを特徴とする製造方法。
【0026】
1,2,4−トリフルオロ−3,5−ジシアノベンゼンおよびその製造はEP−A307897から知られている。
【0027】
上記式において、XおよびYはそれぞれフッ素または塩素を表す。式(II)および(IV)の化合物においては、それらは同じフッ素基または塩素基(Reste Fluor oder Chlor)を表すのが特に好ましい。
【0028】
式(III)の化合物のうち、特に好ましいのは2,4−ジクロロ−5−フルオロイソフタロニトリルである。
【0029】
Rは好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはベンジルを表す。
【0030】
3−シアノ−3,4,5−トリフルオロベンズアミドを3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸の製造方法a)の出発物質として用いるときは、反応は下記の工程式により表わすことができる:
【0031】
【化23】
【0032】
出発物質として用いる式(II)のアミドは新規である。それらの製造は以下にさらに説明する。
【0033】
加水分解を酸および水の存在下で行う。酸として用いるのに適しているのは有機および無機強酸である。例として挙げられるのはHCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および強酸性イオン交換体であって水を存在させたものである。
【0034】
用いる溶媒は試薬として用いられる酸の過剰量または有機溶媒であってもよい。好適な有機溶媒は酸類、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、エーテル類、例えばジメトキシエタン、ジオキサン、ケトン類、例えばアセトン、ブタノンである。
【0035】
反応成分は任意の順序で添加することができる。引き続き混合物を必要な温度まで加熱する。
【0036】
反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜150℃の範囲である。
【0037】
反応は大気圧下または0〜50バール、好ましくは0〜6バールの減圧下で行うことができる。
【0038】
生成物は反応混合物から、適していれば水で希釈した後、濾別する。大過剰の酸、または溶媒を使用するときは蒸留を行って生成物を抽出により単離するのが有利である。
【0039】
4−クロロ−2,5−ジフルオロ−イソフタロニトリルを方法1b)により4−クロロ−2,5−ジフルオロ−3−シアノ安息香酸を製造するための出発物質として用いるときは、反応は以下の反応工程式により説明することができる:
【0040】
【化24】
【0041】
2,4,5−トリフルオロ−イソフタロニトリルは文献(EP−A−307897)から知られている。2,4−ジクロロ−5−フルオロ−イソフタロニトリルは新規である。その製造は以下にさらに説明する。
【0042】
酸を用いた加水分解を水の存在下で行う。酸として用いるのに適しているのは有機および無機強酸である。例として挙げられるのはHCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および強酸性イオン交換体であって水を存在させたものである。
【0043】
用いる溶媒は試薬として用いられる酸の過剰量または有機溶媒であってもよい。好適な有機溶媒は酸類、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、エーテル類、例えジメトキシエタン、ジオキサン、ケトン類、例えばアセトン、ブタノンである。
【0044】
反応成分は任意の順序で添加することができる。引き続き混合物を必要な温度まで加熱する。
【0045】
反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜150℃の範囲である。
【0046】
反応は大気圧下または0〜50バール、好ましくは0〜6バールの減圧下で行うことができる。
【0047】
生成物は反応混合物から、適していれば水で希釈した後、濾別する。大過剰の酸、または溶媒を使用するときは蒸留を行って生成物を抽出により単離するのが有利である。
【0048】
3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸メチルを方法1c)により3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸を製造するための出発物質として用いるときは、反応は以下の反応工程式により説明することができる:
【0049】
【化25】
【0050】
出発物質として用いる式(IV)のエステルは新規である。その製造は以下にさらに説明する。
【0051】
加水分解を酸と水の存在下で行う。酸として用いるのに適しているのは有機および無機強酸である。例として挙げられるのはHCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および強酸性イオン交換体であって水を存在させたものである。
【0052】
用いる溶媒は試薬として用いられる酸の過剰量または有機溶媒であってもよい。好適な有機溶媒は酸類、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、エーテル類、例えジメトキシエタン、ジオキサン、ケトン類、例えばアセトン、ブタノンである。
【0053】
反応成分は任意の順序で添加することができる。引き続き混合物を必要な温度まで加熱する。
【0054】
反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜150℃の範囲である。
【0055】
反応は大気圧下または0〜50バール、好ましくは0〜6バールの減圧下で行うことができる。
【0056】
生成物を反応混合物から、適していれば水で希釈した後、濾別する。大過剰の酸、または溶媒を使用するときは蒸留を行うのが有利である。
【0057】
既に述べたように、式(IV)の化合物は新規である。
【0058】
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−イソフタロニトリルを方法3)によりそれらの化合物を製造するための出発物質として用いるときは、反応は以下の反応工程式により表される:
【0059】
【化26】
【0060】
反応はイミノエステル中間体およびその水を用いた加水分解により進行する。相当するアミドの形成は副反応として観察される。水を添加しないと、アミド形成が優勢な反応となる(下記参照)。
【0061】
2,4,5−トリフルオロ−イソフタロニトリルは文献(EP−A−307897)から知られている。2,4−ジクロロ−5−フルオロ−イソフタロニトリルは新規である。その製造は以下にさらに説明する。
【0062】
式(II)の化合物は相当するジニトリルを水とアルコールの存在下、酸で加水分解することによって製造する。
【0063】
反応は水1〜10当量と1〜10当量の第一および第二アルコールの存在下で行う。メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールが好ましい。用いる酸は有機および無機強酸、例えばHCl、HBr、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および強酸性イオン交換体であってもよい。
【0064】
アルコール1〜10モルに加えて、ジニトリル1モル当たり1〜10モルの水を用いることも可能である。
【0065】
反応は溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。用いる溶媒は試薬として用いられるアルコールの過剰量または不活性有機溶媒であってもよい。好適な不活性溶媒としては:すべての不活性有機溶媒、例えば炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン;ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【0066】
ジニトリルおよびアルコールは最初に装入し、酸を添加し、次いで水を添加する。しかしながら、反応に必要な水を最初に直接装入することも可能である。
【0067】
反応温度は−20〜150℃の範囲である。好ましいのは10〜100℃である。
【0068】
反応は大気圧下または0〜50バールの昇圧下で行うことができる。好ましいのは0〜6バールである。
【0069】
反応混合物を水で希釈し、抽出する。大量のアルコールまたは不活性溶媒を用いるときは、まず溶媒を留去する。反応副生成物としてアミドが形成されたならば分離除去してもよい。
【0070】
既に述べたように、式(II)の化合物は新規である。
【0071】
2,4,5−トリフルオロ−イソフタロニトリルを、方法3)によりそれらの化合物を製造するための出発物質として用いるときは、反応は以下の反応工程式により表わすことができる:
【0072】
【化27】
【0073】
反応は中間体イミノエステルを介して進行し、このイミノエステルからアルキル基の除去によりアミドが形成される。
【0074】
2,4,5−トリフルオロ−イソフタロニトリルは文献(EP−A−307897)から知られている。2,4−ジクロロ−5−フルオロ−イソフタロニトリルは新規である。その製造は以下にさらに説明する。
【0075】
反応は第一または第二脂肪族アルコールを用い、酸の存在下で行う。好ましいのはメタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールである。特に好ましいのはメタノールである。酸として用いるのに適しているのは有機および無機強酸、例えばHCl、HBrである。
【0076】
ジニトリル1モル当たり1〜10モルのアルコールを用いることができる。
【0077】
反応は溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。用いる溶媒は試薬として用いられるアルコールの過剰量または不活性有機溶媒であってもよい。好適な不活性溶媒は:すべての不活性有機溶媒、例えば炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン;ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルである。
【0078】
ジニトリルおよびアルコールは最初に装入し、酸を添加する。
【0079】
反応温度は−20〜150℃の範囲である。好ましいのは−0°〜100℃である。
【0080】
反応は大気圧下または0〜50バールの昇圧下で行うことができる。好ましいのは0〜6バールである。
【0081】
生成物を反応混合物から濾別する。
【0082】
反応混合物を水で希釈し、抽出する。大量のアルコールまたは不活性溶媒を用いるときは、まず溶媒を留去する。反応副生成物としてアミドが形成されたならば分離除去してもよい。
【0083】
式(III)でXおよびYが同時にはFを表さない化合物は新規である。2,4,5−トリフルオロ−イソフタロニトリルから出発する方法5)によるそれらの化合物の製造は以下の工程式により表すことができる:
【0084】
【化28】
【0085】
2,4,5−トリフルオロ−イソフタロニトリルは文献(EP−A−307897)から知られている。2,4−ジクロロ−5−フルオロ−イソフタロニトリルは新規である。
【0086】
ハロゲン交換は無機クロライド塩との反応により行う。
【0087】
無機クロライド塩として用いるのに適しているのはMgCl2およびCaCl2である。反応を触媒することも可能であり、例えばテトラアルキルアンモニウム塩類、クラウンエーテル類等を用いる。
【0088】
交換すべきフッ素当たり無機塩0.5〜10モルを用いる。好ましくは0.5〜2モルである。
【0089】
反応は溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。用いる溶媒は試薬として用いられるアルコールの過剰量または不活性有機溶媒であってもよい。好適な不活性溶媒は:すべての不活性有機溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロエタン、エーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、また、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホン、スルホランである。
【0090】
これらの物質を混合し必要な温度まで加熱する。添加順序は重要ではない。反応の行われ方によって1個または2個のフッ素原子を塩素と交換することが可能である。
【0091】
反応温度は50〜350℃の範囲である。好ましいのは90〜250℃である。
【0092】
反応は大気圧下または昇圧下で行うことができる。低沸点溶媒を用いるときは、反応を昇圧下で行うのが好都合である。圧力範囲:0〜100バールの超大気圧。好ましくは:0〜50バール。
【0093】
生成物を、無機塩を濾別することにより単離し、この濾液を分別蒸留する。水混和性溶媒を用いるならば、混合物を水に注ぎ、生成物を抽出することも可能である。
【0094】
3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸は、例えば、US−P−4990517から知られる下記化合物(VIII)を製造するのに使用することができる。
7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、
7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸メチル、
8−シアノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、
8−シアノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル。
【0095】
このために、例えば、3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸をその酸クロライドの形で式(V)のβ−ジメチルアミノアクリル酸エステルと反応させ、得られた式(VI)の生成物をさらにシクロプロピルアミンと反応させて式(VII)の化合物を得、次いで上記化合物(VIII)を得る:
【0096】
【化29】
【0097】
上記の工程式中、
Xはハロゲン、特にフッ素または塩素を表し、
R6はC1-4−アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。
【0098】
また、式(IV)の化合物を直接β−ジメチルアミノアクリル酸エステルと反応させることも可能である:
【0099】
【化30】
【0100】
(式中、XおよびR6はそれぞれ上記の通りである)。
【0101】
3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸の酸クロライドは式(IV)のエステルから下記工程に従って製造することができる:
【0102】
【化31】
【0103】
式(VIII)の化合物から適当なアミンとの反応により抗菌活性化合物を製造することができる。
【0104】
例えば、7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを反応させると、反応の工程は以下の工程式により表すことができる:
【0105】
【化32】
【0106】
これらの化合物の製造は本出願人のDE−A−19633805に記載されているが、上記は先行技術文献ではない。
【0107】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1
(方法1a)
【0108】
【化33】
【0109】
【0110】
収量:370mg
純度:84%(HPLC領域)3−シアノ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ安息香酸12%(HPLC領域)3−シアノ−2,4−ジクロロ−5−フルオロベンズアミド(出発材料)
実施例2
(方法1b)
【0111】
【化34】
【0112】
【0113】
収量: 1.86g
純度:87%の3−シアノ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ−安息香酸10%の3−シアノ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ベンズアミド
実施例3
(方法1b)
【0114】
【化35】
【0115】
【0116】
残渣:470mg
純度:80%(GC/MS領域)
実施例4
(方法1c)
【0117】
【化36】
【0118】
【0119】
収量:1.2g(理論値の81%)
純度:95%(HPLC領域)
融点:146℃
実施例5
(方法3)
【0120】
【化37】
【0121】
【0122】
収量:8.04g
純度:95%(HPLC領域)
融点:178℃
実施例6
(方法3)
【0123】
【化38】
【0124】
【0125】
沸点:220℃(42ミリバール)
収量:4.21g(理論値の55%)
純度:79%(HPLC領域)
1HNMR(CDCl3):
8.1ppm(m,1H,Ar−H)
4.4ppm(q,J=8Hz,2H,
−OCH2−)1.4ppm(t、J=8Hz、3H、−CH3)
実施例7
(方法3)
【0126】
【化39】
【0127】
【0128】
残渣:410mg
HPLCによると、このものは下記を含有する
10%の出発物質
7.%のアミド
76%のメチルエステル。
実施例8
(方法5)
【0129】
【化40】
【0130】
【0131】
収量:13.8g
精製のために、生成物をトルエン/ヘキサンを用い
てシリカゲルを通して濾過してもよい。
【0132】
収量:12.8g
純度:96%HPLC領域
融点:119℃
実施例9
(方法5)
【0133】
【化41】
【0134】
【0135】
収量:0.56g
組成物:75%の4−クロロ−2,5−ジフルオロ−イソフタロニトリル25%の5−フルオロ−2,4−ジクロロ−イソフタロニトリル(HPLC領域)
Claims (2)
- 式(I)
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸の製造方法であって、
a)式(II)
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロベンズアミド、または
b)式(III)
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の1,3−ジシアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロベンゼン、または
c)式(IV)
XおよびYは相互独立にそれぞれハロゲンを表す、
の3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸エステル
の加水分解的開裂(Hydrolytische Spaltung)による製造方法。
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