KR20010022058A - 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산을 제조하는 방법, 이 방법을 수행하기 위한 중간체 및 이들 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산을 제조하는 방법, 이 방법을 수행하기 위한 중간체 및 이들 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤조산은 DE-A-3 702 393 호에 공지되어 있다. 이 화합물은 3-아미노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤조산을 디아조화시키고, 디아조늄염을 시아나이드 염과 반응시킴으로써 제조된다. 이 방법은 특히, 비교적 대규모로 수행하는 경우 불리하다.
본 발명은 하기 1 내지 5 를 제공한다:
1. a) 하기 일반식 (II)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤즈아미드, b) 하기 일반식 (III)의 1,3-디시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤젠 또는 c) 하기 일반식 (IV)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤조산 에스테르를 가수분해시켜 하기 일반식 (I)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤조산을 제조하는 방법:
상기 식에서,
X 및 Y 는 서로 독립적으로 각각 할로겐을 나타내고,
R 은 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬을 나타낸다.
2. 하기 일반식 (II) 및 (IV)의 신규 화합물:
상기 식에서,
X 및 Y 는 서로 독립적으로 각각 할로겐을 나타내고,
R 은 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬을 나타내며,
단, 이들 화합물중에서 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조에이트는 제외된다.
3. 하기 일반식 (III)의 1,3-디시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤젠을 물의 존재하 또는 알콜의 존재하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (II)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤즈아미드 또는 하기 일반식 (IV)의 에스테르를 제조하는 방법:
상기 식에서,
X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 같다.
4. 하기 일반식 (III)의 신규 화합물:
상기 식에서,
X 및 Y 는 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택된 상이한 래디칼을 나타내거나, 두 래디칼 모두 염소를 나타낸다.
5. 1,2,4-트리플루오로-3,5-디시아노벤젠(2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴)을 금속 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,
X 및 Y 는 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택된 상이한 래디칼을 나타낸다.
1,2,4-트리플루오로-3,5-디시아노벤젠 및 그의 제조방법은 EP-A-307 897 에 공지되어 있다.
상기 일반식에서, X 및 Y 는 각각 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다. 일반식 (II) 및 (IV)의 화합물에서, 이들은 바람직하게는 동일한 불소 또는 염소 래디칼을 나타낸다.
일반식 (III)의 화합물중에서, 2,4-디클로로-5-플루오로이소프탈로니트릴이 특히 바람직하다.
R 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 벤질을 나타낸다.
3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조산을 제조하기 위한 방법 a)에 3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드가 출발물질로 사용되는 경우, 반응은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
출발물질로 사용된 일반식 (II)의 아미드는 신규하다. 이의 제조방법은 이후 기술된다.
가수분해는 산 및 물의 존재하에서 수행된다. 유기 및 무기 강산이 산으로서 사용하기에 적합하다. 이들로는 HCl, HBr, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 물 존재하의 강산성 이온 교환제가 언급될 수 있다.
사용 용매는 시약으로서 사용된 과량의 산 또는 유기 용매일 수 있다. 적합한 유기 용매는 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 산, 디메톡시에탄, 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 부타논과 같은 케톤이다.
반응 성분은 어떤 순서로도 첨가될 수 있다. 이어서, 혼합물을 필요한 온도로 가열한다.
반응 온도는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다.
반응은 대기압하 또는 0 내지 50 바, 바람직하게는 0 내지 6 바하에서 수행될 수 있다.
경우에 따라 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 이로부터 생성물을 여과한다. 상당한 과량의 산 또는 용매가 사용된 경우, 증류후, 생성물을 추출하여 분리하는 것이 유리할 수 있다.
방법 1b)에 따라 4-클로로-2,5-디플루오로-3-시아노벤조산을 제조하기 위해 4-클로로-2,5-디플루오로-이소프탈로니트릴이 출발물질로 사용되는 경우, 반응은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴은 문헌에 공지되어 있다(참조: EP-A-307 897). 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴은 신규하다. 이의 제조방법은 이후 기술된다.
산에 의한 가수분해는 물의 존재하에서 수행된다. 유기 및 무기 강산이 산으로서 사용하기에 적합하다. 이들로는 HCl, HBr, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 물 존재하의 강산성 이온 교환제가 언급될 수 있다.
사용 용매는 시약으로서 사용된 과량의 산 또는 유기 용매일 수 있다. 적합한 유기 용매는 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 산, 디메톡시에탄, 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 부타논과 같은 케톤이다.
반응 성분은 어떤 순서로도 첨가될 수 있다. 이어서, 혼합물을 필요한 온도로 가열한다.
반응 온도는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다.
반응은 대기압하 또는 0 내지 50 바, 바람직하게는 0 내지 6 바하에서 수행될 수 있다.
경우에 따라 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 이로부터 생성물을 여과한다. 상당한 과량의 산 또는 용매가 사용된 경우, 증류후, 생성물을 추출하여 분리하는 것이 유리할 수 있다.
3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조산을 제조하기 위한 방법 1c)에 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트가 출발물질로 사용되는 경우, 반응은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
출발물질로 사용된 일반식 (IV)의 에스테르는 신규하다. 이의 제조방법은 이후 기술된다.
가수분해는 산 및 물의 존재하에서 수행된다. 유기 및 무기 강산이 산으로서 사용하기에 적합하다. 이들로는 HCl, HBr, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 물 존재하의 강산성 이온 교환제가 언급될 수 있다.
사용 용매는 시약으로서 사용된 과량의 산 또는 유기 용매일 수 있다. 적합한 유기 용매는 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 산, 디메톡시에탄, 디옥산과 같은 에테르, 아세톤, 부타논과 같은 케톤이다.
반응 성분은 어떤 순서로도 첨가될 수 있다. 이어서, 혼합물을 필요한 온도로 가열한다.
반응 온도는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다.
반응은 대기압하 또는 0 내지 50 바, 바람직하게는 0 내지 6 바하에서 수행될 수 있다.
경우에 따라 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 생성물을 추출한다. 상당한 과량의 산 또는 용매가 사용된 경우, 증류를 수행하는 것이 유리할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 일반식 (IV)의 화합물은 신규하다.
방법 3)에 따른 그의 제조에 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴이 출발물질로 사용되는 경우, 반응은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
반응은 이미노에스테르 중간체를 거쳐 이것이 물로 가수분해되는 것으로 진행된다. 상응하는 아미드의 형성이 부반응으로 관찰된다. 물이 첨가되지 않으면, 아미드 형성이 주 반응이 된다(이후 참조).
2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴은 문헌에 공지되어 있다(EP-A-307 897). 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴은 신규하며, 이의 제조방법은 이후 기술된다.
일반식 (II)의 화합물은 상응하는 디니트릴을 물 및 알콜의 존재하에서 산으로 가수분해시킴으로써 제조된다.
반응은 1 내지 10 당량의 물 및 1 차 및 2 차 지방족 알콜의 존재하에서 수행된다. 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 바람직하다. 산으로는 HCl, HBr, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 강산성 이온 교환제와 같은 유기 및 무기 강산이 사용될 수 있다.
1 내지 10 몰의 알콜을 첨가하는 것 외에, 디니트릴 1 몰당 1 내지 10 몰의 물이 사용될 수 있다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 사용 용매는 시약으로서 사용된 과량의 알콜 또는 불활성 유기 용매일 수 있다. 적합한 불활성 유기 용매는 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르와 같은 모든 불활성 유기 용매이다.
디니트릴 및 알콜을 우선 도입하고, 산을 첨가한 후, 물을 첨가한다. 그러나, 반응에 필요한 물을 우선 직접 도입하는 것이 또한 가능하다.
반응 온도는 -20 내지 150 ℃ 범위이다. 10 내지 100 ℃의 온도가 바람직하다.
반응은 대기압하 또는 0 내지 50 바의 승압하에서 수행될 수 있다. 0 내지 6 바의 압력이 바람직하다.
반응 혼합물을 물로 희석하고 추출한다. 상당한 과량의 알콜 또는 불활성 용매가 사용된 경우, 용매를 우선적으로 증류할 수 있다. 반응 부산물로서 형성된 아미드는 분리될 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 일반식 (II)의 화합물은 신규하다.
방법 3)에 따른 그의 제조에 2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴이 출발물질로 사용되는 경우, 반응은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
반응은 이미노에스테르 중간체를 거쳐 진행되며, 이때 아미드는 알킬 래디칼이 제거됨으로써 형성된다.
2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴은 문헌에 공지되어 있다(EP-A-307 897). 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴은 신규하며, 이의 제조방법은 이후 기술된다.
반응은 산의 존재하에서 1 차 또는 2 차 지방족 알콜을 사용하여 수행된다. 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 바람직하다. 메탄올이 특히 바람직하다. 산으로는 유기 및 무기 강산, 예를 들어 HCl, HBr 을 사용하는 것이 적합하다.
디니트릴 1 몰당 1 내지 10 몰의 알콜이 사용될 수 있다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 사용 용매는 시약으로서 사용된 과량의 알콜 또는 불활성 유기 용매일 수 있다. 적합한 불활성 유기 용매는 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르와 같은 모든 불활성 유기 용매이다.
디니트릴 및 알콜을 우선 도입하고, 산을 첨가한다.
반응 온도는 -20 내지 150 ℃ 범위이다. 0 내지 100 ℃의 온도가 바람직하다.
반응은 대기압하 또는 0 내지 50 바의 승압하에서 수행될 수 있다. 0 내지 6 바의 압력이 바람직하다.
경우에 따라 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 이로부터 생성물을 여과한다. 상당한 과량의 알콜 또는 불활성 용매가 사용된 경우, 이들은 증류될 수 있다.
X 및 Y 가 동시에 F 를 나타내지 않는 일반식 (III)의 화합물은 신규하다. 방법 5)에 따른 그의 제조에 2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴이 출발물질로 사용되는 경우, 반응은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴은 문헌에 공지되어 있다(EP-A-307 897).
할로겐 교환은 무기 클로라이드 염과 반응시켜 수행한다.
무기 클로라이드 염으로 MgCl2및 CaCl2를 사용하는 것이 적합하다. 예를 들어 테트라알킬암모늄염, 크라운 에테르 등을 사용하여 반응을 촉진시키는 것이 또한 가능하다.
하나의 불소를 교환하기 위해 0.5 내지 10 몰의 무기염이 사용된다. 0.5 내지 2 몰이 바람직하다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 모든 불활성 유기 용매, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로에탄, 에테르, 예를 들어, 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논 및 또한 N-메틸피롤리디논, 디메틸 설폰, 설폴란이다.
물질을 혼합하여 필요한 온도로 가열한다. 첨가 순서는 중요하지 않다. 반응 수행방법에 따라 하나 또는 두 개의 불소를 염소로 교환하는 것이 가능하다.
반응 온도는 50 내지 350 ℃ 범위이다. 90 내지 250 ℃의 온도가 바람직하다.
반응은 대기압 또는 승압하에서 수행될 수 있다. 저비점 용매가 사용된 경우, 반응을 승압하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 압력 범위는 0 내지 100 바의 초대기압, 바람직하게는 0 내지 50 바이다.
무기염을 여과하고, 여액을 분별증류시켜 생성물을 분리한다. 수-혼화성 용매가 사용된 경우, 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 추출하는 것이 또한 가능하다.
US-P-4 990 517 로부터 공지된 하기 일반식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위해, 예를 들어 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산이 사용될 수 있다:
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
메틸 7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트,
8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트.
이를 위해, 예를 들어 3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조산을 그의 산 클로라이드 형태로 하기 일반식 (V)의 β-디메틸아미노-아크릴산 에스테르와 반응시키고, 형성된 일반식 (VI)의 생성물을 사이클로프로필아민과 추가로 반응시켜 일반식 (VII)의 화합물을 수득한 후, 이어서 상기 언급된 일반식 (VIII)의 화합물을 수득한다:
상기 반응식에서,
X 는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타내고,
R6는 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
일반식 (IV)의 화합물을 β-사이클로프로필아미노-아크릴산 에스테르와 직접 반응시키는 것이 또한 가능하다:
상기 반응식에서, X 및 R6는 각각 상기 정의된 바와 같다.
3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조산의 산 클로라이드는 일반식 (IV)의 에스테르로부터 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
일반식 (VIII)의 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 항박테리아 활성 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로 -4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난을 반응시키는 경우, 반응 과정은 하기 반응식으로 나타내어 질 수 있다:
이들 화합물의 제조방법은 본 출원인의 DE-A-196 33 805(선행 기술 서류가 아님) 에 기술되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 범위의 제한없이 설명한다.
실시예 1 (방법 1a)
0.4 g(1.72 밀리몰)의 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤즈아미드 및 5 ㎖의 농염산을 환류하에서 3 시간동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 데시케이터내에서 황산상에 건조시켰다.
수율: 370 ㎎.
순도: 84%(HPLC 영역) 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤조산.
12%(HPLC 영역) 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤즈아미드(출발물질).
실시예 2 (방법 1b)
2.5 g(12 밀리몰)의 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴을 25 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 염산 가스로 포화시켰다. 반응 혼합물을 -16 ℃에서 60 시간동안 정치시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 38 ㎖의 농염산과 혼합하고, 3 시간동안 환류가열하였다. 그후, 혼합물을 120 ㎖의 물에 붓고, 침전을 흡인여과한 후, 데시케이터내에서 황산상에 건조시켰다.
수율: 1.86 g.
순도: 87% 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤조산.
10% 3-시아노-2,4-디클로로-5-플루오로-벤즈아미드.
실시예 3 (방법 1b)
1 g(5.5 밀리몰)의 2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴, 6.3 ㎖의 물, 6.3 ㎖의 빙초산 및 0.63 ㎖의 96% 세기 황산을 환류하에서 24 시간동안 가열하였다. 혼합물을 50 ㎖의 물에 붓고, 25 ㎖의 디클로로메탄과 혼합하였다. 그후 45% 세기 NaOH 를 사용하여 수성상을 pH 9 로 조정하고, 유기상을 분리하여 디클로로메탄으로 2 회 재추출하였다. 추출물을 버렸다. 남은 수성상을 농 염산을 사용하여 pH 2 로 조정하고, 각 경우 25 ㎖의 디클로로메탄과 함께 3 회 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다.
잔류물: 470 ㎎.
순도: 80%(GC/MS 영역).
실시예 4 (방법 1c)
2 g(8.7 밀리몰)의 에틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로-벤조에이트(순도 79%), 10 ㎖의 빙초산, 10 ㎖의 물 및 1 ㎖의 96% 세기 황산을 환류하에서 7.5 시간동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 냉각시켜 100 ㎖의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 추출물을 100 ㎖의 물과 혼합하고, 수성상을 교반하면서 pH 8.5 로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 유기 추출물을 버렸다. 그후, 수성상에 50 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 황산으로 산성화시켰다. 디클로로메탄을 분리하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 데시케이터내에서 KOH 상에 건조시켰다.
수율: 1.2 g(이론치의 81%).
순도: 95%(HPLC 영역).
융점: 146 ℃.
실시예 5 (방법 3)
9 g(42 밀리몰)의 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴을 90 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 혼합물이 포화될 때까지 염산 가스를 도입하였다. 생성 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 그후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 교반한 다음, 흡인여과하였다.
수율: 8.04 g.
순도: 95%(HPLC 영역).
융점: 178 ℃.
실시예 6 (방법 3)
5.52 g(30 밀리몰)의 2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴(순도 86%)을 우선 60 ㎖의 무수 에탄올에 도입하고, 염산 가스를 빙냉하면서 혼합물이 포화될 때까지 도입하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 4.8 ㎖(0.266 밀리몰)의 물을 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 환류가열하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 클로로포름으로 2 회 재추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 쿠겔로어(kugelrohr)를 사용하여 잔류물을 증류시켰다.
비점: 220 ℃(42 mbar).
수율: 4.21 g(이론치의 55%).
순도: 79%(HPLC 영역).
1H NMR(CDCl3): 8.1 ppm(m, 1H, Ar-H), 4.4 ppm(q, J=8Hz, 2H, -OCH2-), 1.4 ppm(t, J=8Hz, 3H, -CH3).
실시예 7 (방법 3)
0.5 g(2.3 밀리몰)의 2,4-디클로로-5-플루오로-이소프탈로니트릴을 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 0 ℃에서 효율적으로 냉각하면서 혼합물을 HCl 가스로 포화시켰다. 이어서, 혼합물을 -10 ℃에서 72 시간동안 정치시켰다. 1 ㎖의 96% 순수한 수성 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 3 시간동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산염 용액 사이에 분배시킨 다음, 유기상을 분리하여 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다.
잔류물: 410 ㎎.
잔류물은 HPLC 에 따라, 출발물질 10%, 아미드 7.5%, 메틸 에스테르 76%를 함유한다.
실시예 8 (방법 5)
13.5 g(74 밀리몰)의 2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴, 125 ㎖의 설폴란 및 17.7 g의 새로운 염화칼슘 분말을 200 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 1200 ㎖의 물에 부었다. 미세 침전을 흡인여과하고 건조시켰다.
수율: 13.8 g.
정제를 위해, 생성물을 톨루엔/헥산을 사용하여 실리카겔을 통해 여과할 수 있다.
수율: 12.8 g.
순도: 96% HPLC 영역.
융점: 119 ℃.
실시예 9 (방법 5)
0.55 g(3 밀리몰)의 2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴, 5 ㎖의 설폴란 및 0.37 g(3.3 밀리몰)의 새로운 염화칼슘 분말을 200 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 100 ㎖의 물에 붓고, 에테르로 2 회 추출하였다. 추출물을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축하였다.
수율: 0.56 g.
조성: 75% 4-클로로-2,5-디플루오로-이소프탈로니트릴.
25% 5-플루오로-2,4-디클로로-디이소프탈로니트릴(HPLC 영역).
Claims (5)
- a) 하기 일반식 (II)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤즈아미드, b) 하기 일반식 (III)의 1,3-디시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤젠 또는 c) 하기 일반식 (IV)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤조산 에스테르를 가수분해시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (I)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤조산을 제조하는 방법:상기 식에서,X 및 Y 는 서로 독립적으로 각각 할로겐을 나타내고,R 은 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬을 나타낸다.
- 하기 일반식 (II) 및 (IV)의 화합물:상기 식에서,X 및 Y 는 서로 독립적으로 각각 할로겐을 나타내고,R 은 임의로 치환된 C1-4-알킬을 나타내며,단, 이들 화합물중에서 메틸 3-시아노-2,4,5-트리플루오로벤조에이트는 제외된다.
- 하기 일반식 (III)의 1,3-디시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로벤젠을 물의 존재하 또는 알콜의 존재하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (II)의 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤즈아미드 또는 하기 일반식 (IV)의 에스테르를 제조하는 방법:상기 식에서,X 및 Y 는 서로 독립적으로 각각 할로겐을 나타내고,R 은 임의로 치환된 C1-4-알킬을 나타낸다.
- 하기 일반식 (III)의 신규 화합물:상기 식에서,X 및 Y 는 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택된 상이한 래디칼을 나타내거나, 두 래디칼 모두 염소를 나타낸다.
- 1,2,4-트리플루오로-3,5-디시아노벤젠(2,4,5-트리플루오로-이소프탈로니트릴)을 금속 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서,X 및 Y 는 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택된 상이한 래디칼을 나타낸다.
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