HU224131B1 - Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása - Google Patents

Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása Download PDF

Info

Publication number
HU224131B1
HU224131B1 HU0002930A HUP0002930A HU224131B1 HU 224131 B1 HU224131 B1 HU 224131B1 HU 0002930 A HU0002930 A HU 0002930A HU P0002930 A HUP0002930 A HU P0002930A HU 224131 B1 HU224131 B1 HU 224131B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
cyano
dihalo
preparation
Prior art date
Application number
HU0002930A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Hallenbach
Albrecht Marhold
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUP0002930A2 publication Critical patent/HUP0002930A2/hu
Publication of HUP0002930A3 publication Critical patent/HUP0002930A3/hu
Publication of HU224131B1 publication Critical patent/HU224131B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Az (I) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesav-származékokat – ahol X és Y egymástól függetlenül halogénatomot jelent– úgy állítják elő, hogy (II) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavamidot vagy (III) általános képletű 1,3-diciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzolt – a képletekben X és Y jelentése azelőzőekben megadott – vagy az (I) általános képletű benzoesav alkil-észterét víz vagy alkohol jelenlétében hidrolízisnek vetik alá. Atalálmány magában foglalja a (II) és (III) általános képletűvegyületeket és előállításukat is.

Description

A találmány tárgya eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5fluor-benzoesavak előállítására, az eljárás közbenső termékei és eljárás a közbenső termékek előállítására.
A 3-ciano-2,4-diklór-5-fluor-benzoesav a DE-A-3 702 393 számú szabadalmi bejelentésből ismert. 3-Amino-2,4-diklór-5-fluor-benzoesav diazotálásával és a diazóniumsó cianidsókkal történő reagáltatásával állítják elő. Ez az eljárás különösen ipari méretekben kedvezőtlen.
A jelen találmány tárgya
1. Eljárás (I) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom - előállítására
a) (II) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5fluor-benzoesav-amidok - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom - vagy
b) (III) általános képletű 1,3-diciano-2,4-dihalogén5-fluor-benzolok - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom - vagy
c) (IV) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5fluor-benzoesav-észterek - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, kivéve a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észtert, hidrolitikus hasításával.
2. A (II) általános képletű és (IV) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, kivéve a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavmetil-észtert.
3. Eljárás a (II) általános képletű 3-ciano-2,4dihalogén-5-fluor-benzoesav-amidok vagy (IV) általános képletű észterek előállítására oly módon, hogy (III) általános képletű 1,3-diciano-2,4-dihalogén-5-fluorbenzolokat - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom - víz vagy alkoholok jelenlétében hidrolizálunk.
4. Új (III) általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése fluor- vagy klóratom, vagy mind a kettő klóratom.
5. Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására - ahol X és Y egymástól különbözően fluor- vagy klóratom - oly módon, hogy 1,2,4-trifluor-3,5-dicianobenzolt (2,4,5-trifluor-izoftáldinitrilt) fém-halogeniddel reagáltatunk.
Az 1,2,4-trífluor-3,5-diciano-benzol és előállítása az EP-A-307 897 számú szabadalmi bejelentésből ismert.
A fenti képletekben X és Y előnyös jelentése fluorvagy klóratom. Különösen előnyös a (II) és (IV) általános képletű vegyületekben az azonos fluor- vagy klóratom.
A (III) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös a 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitril.
R jelentése előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport.
Ha az a) eljárásnál kiindulási anyagként a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav előállításához 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzamidot használunk, akkor a reakciót az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű amidok újak, előállításuk alább szerepel.
A hidrolízis savak és víz jelenlétében megy végbe. Savként szerves és szervetlen erős savakat használhatunk. Ilyenekként megemlíthetjük a sósavat, a hidrogén-bromidot, kénsavat, metánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat és erősen savanyú ioncserélőket víz jelenlétében.
Oldószerként a reagensként használt sav feleslegét vagy szerves oldószert használhatunk. Szerves oldószerként szóba jöhetnek savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav; éterek, például dimetoxi-etán, dioxán; ketonok, például aceton vagy butanon.
A reakciókomponenseket tetszőleges sorrendben keverhetjük össze. Ezt követően melegítjük az elegyet a szükséges hőmérsékletre.
A reakció hőmérséklete 0-200 °C, előnyösen 20-150 °C között van.
A reakciót nyomás nélkül vagy 0-50 bar, előnyösen 0-6 bar közötti nyomáson hajthatjuk végre.
A reakcióelegyből a termékeket esetleg vizes hígítás után szűrjük le. Ha a savat nagyobb feleslegben alkalmazzuk, vagy egy oldószert használunk, akkor előnyös lehet ezek ledesztillálása és a termék extrahálással történő izolálása.
Ha kiindulási anyagként az 1b) eljárás szerint a 4-klór-2,5-difluor-3-ciano-benzoesav előállításához 4-klór-2,5-difluor-izoftáldinitrilt használunk, akkor a reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A 2,4,5-trifluor-izoftáldinitril az irodalomból ismert (EP-A-307 897). A 2,4,5-diklór-5-fluor-izoftáldinitril új vegyület, előállítását az alábbiakban részletezzük.
A hidrolízist savval végezzük víz jelenlétében. Savként szerves és szervetlen erős savakat használhatunk. Ilyenekként megnevezhetjük a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, metánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat és erősen savas ioncserélőket víz jelenlétében.
Oldószerként a reagensként használt sav feleslegét vagy szerves oldószert használhatunk. Szerves oldószerként olyan savakat használhatunk, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav; étereket, például dimetoxi-etánt, dioxánt; ketonokat, például acetont vagy butanont.
A reakciókomponenseket tetszőleges sorrendben keverhetjük össze. Ezt követően melegítjük az elegyet a szükséges hőmérsékletre.
A reakció hőmérséklete 0-200 °C, előnyösen 20-150 °C között változhat.
A reakciót nyomás nélkül vagy 0-50 bar, előnyösen 0-6 bar közötti nyomáson hajthatjuk végre.
A reakcióelegyből a termékeket esetleges vizes hígítás után leszűrjük. Ha a savat nagyobb feleslegben használjuk, vagy oldószert alkalmazunk, akkor előnyös lehet ezek ledesztillálása, és a terméket extrahálással izolálhatjuk.
Ha az 1c) eljárásnál a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav előállításához kiindulási anyagként 3-ciano-2,4,5trifluor-benzoesav-metil-észtert használunk, akkor a reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
HU 224 131 Β1
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű észterek újak, előállításukat az alábbiakban részletezzük.
A hidrolízist sav és víz jelenlétében végezzük. Savként szerves és szervetlen erős savakat használhatunk. Ilyenként megadhatjuk a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, metánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat és erősen savas ioncserélőket víz jelenlétében.
Oldószerként a reagensként használt savat feleslegben használhatjuk, vagy szerves oldószert alkalmazhatunk. Szerves oldószerként használhatunk savakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat; étereket, például dimetoxi-etánt, dioxánt; ketonokat, például acetont vagy butanont.
A reakciókomponenseket tetszőleges sorrendben elegyíthetjük. Ezt követően melegítjük a szükséges hőmérsékletre az elegyet.
A reakció hőmérséklete 0-200 °C, előnyösen 20-150 °C között változhat.
A reakciót nyomás nélkül vagy 0-50 bar, előnyösen 0-6 bar közötti nyomáson hajthatjuk végre.
A termékeket a reakcióelegyből esetleges vizes hígítás után extraháljuk. Amennyiben a savat nagyobb feleslegben használjuk, vagy oldószert alkalmazunk, akkor előnyös lehet az elegy ledesztillálása.
Mint már említettük, a (IV) általános képletű vegyületek újak.
Ha a 3. eljárás szerint a vegyületek előállításához kiindulási anyagként 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitrilt használunk, akkor a reakciót a 4. reakcióvázlat szemlélteti.
A reakció imino-észter-intermedieren keresztül játszódik, és ez vízzel hidrolizál. Mellékreakcióként a megfelelő amid keletkezését figyelhetjük meg. Ha nem adunk hozzá vizet, akkor az amidképződés válik a fő reakcióvá (lásd az alábbiakban).
A 2,4,5-trifluor-izoftáldinitril ismert az irodalomból (EP-A-307 897). A 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitril új vegyület, előállítását az alábbiakban írjuk le.
A (II) általános képletű vegyület előállítása a megfelelő dinitril savas hidrolízisével víz és alkoholok jelenlétében megy végbe.
A reakció 1-10 ekvivalens víz jelenlétében és primer és szekunder alifás alkoholok jelenlétében játszódik le. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt, propanolt és butanolt használunk. Savként szerves és szervetlen erős savak jöhetnek szóba, ilyenek a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav és az erősen savas ioncserélő.
mól dinitrilre 1-10 mól alkohol mellett 1-10 mól vizet is használhatunk.
A reakciót oldószerrel vagy anélkül hajthatjuk végre. Oldószerként a reagensként használt alkoholt feleslegben alkalmazhatjuk, vagy inért szerves oldószert használhatunk. Inért oldószerként szóba jöhet valamennyi inért szerves oldószer, például szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, petroléter, benzin,
Ugróin, benzol, toluol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, klór-benzol, diklórbenzol, triklór-etán; éterek, például dietil-éter, dipropil-éter, dibutil-éter, etilénglikol-dimetil-éter, dietilénglikol-dietil-éter.
Dinitrilt és alkoholt elegyítünk, és savat adunk hozzá, ezután adjuk a vizet. A reakcióhoz szükséges vizet azonban közvetlenül is hozzáadhatjuk.
A reakció hőmérséklete -20-150 °C között van. Előnyös a 10-100 °C közötti hőmérséklet.
A reakciót végezhetjük atmoszferikus nyomáson vagy magasabb nyomáson, mégpedig 0-50 bar nyomáson, előnyös a 0-6 bar nyomás.
A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, extraháljuk. Ha az alkohol nagyobb feleslegben van, vagy inért oldószert alkalmaztunk, akkor előnyös az oldószert először ledesztillálni. A reakció melléktermékeként keletkezett amidot elválaszthatjuk.
Mint már említettük, a (II) általános képletű vegyületek újak.
Ha a 3. eljárás szerinti kiindulási anyagként 2,4,5trifluor-izoftáldinitrilt használunk, akkor a reakció lefolyását az 5. reakcióvázlat szerint ábrázolhatjuk.
A reakció a közbenső termékként keletkezett imino-észteren keresztül megy végbe, amelyekből az alkilcsoport lehasításával képződnek az amidok.
A 2,4,5-trifluor-izoftáldinitril az irodalomból ismert (EP-A-307 897). A 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitril új, előállítását az alábbiakban ismertetjük.
A reakciót primer vagy szekunder alifás alkoholokkal végezzük savak jelenlétében. Előnyös a metanol, etanol, propanol és a butanol. Különösen előnyös a metanol. Savként szerves és szervetlen erős savakat használhatunk, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot.
mól dinitrilre 1-10 mól alkoholt alkalmazhatunk.
A reakciót végezhetjük oldószerrel vagy anélkül. Oldószerként a reagensként alkalmazott alkohol feleslege vagy inért szerves oldószer szolgálhat. Inért szerves oldószerként a következők jöhetnek szóba: valamennyi inért szerves oldószer, például szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, petroléter, benzin, Ugróin, benzol, toluol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, klór-benzol, diklórbenzol, triklór-etán; éterek, például dietil-éter, dipropil-éter, dibutil-éter, etilénglikol-dimetil-éter, dietilénglikol-dietil-éter.
Dinitrilt és alkoholt elegyítünk, és savat adunk hozzá.
A reakció hőmérséklete -20 és 150 °C között változik. Előnyös a 0 és 100 °C közötti hőmérséklet.
A reakciót atmoszferikus nyomáson vagy 0-50 bar között hajtjuk végre. Előnyös a 0-6 bar közötti nyomás.
A reakcióelegyből a terméket esetleges vizes hígítás után leszűrjük. Amennyiben alkoholt használunk nagyobb feleslegben, vagy inért oldószert alkalmazunk, ezt először ledesztillálhatjuk.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol X és Y egyidejűleg nem fluoratom, újak. 2,4,5-Trifluor-ízoftáldinitrilből kiindulva előállításukat az 5. eljárás szerint a 6. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
HU 224 131 Β1
A 2,4,5-trifluor-izoftáldinitril ismert az irodalomból (EP-A-307 897).
A halogéncserét szervetlen kloridsókkal reagáltatva hajtjuk végre.
Szervetlen kloridsókként magnézium-kloridot és kalcium-kloridot használhatunk. A reakciót katalizálhatjuk is, például tetraalkil-ammónium-sók, koronaéterek stb. segítségével.
A szervetlen sót 0,5-10 mól mennyiségben alkalmazzuk a kicserélendő fluorra vonatkoztatva. Előnyös a 0,5-2 mól.
A reakciót oldószerrel vagy anélkül hajthatjuk végre. Oldószerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, például pentánt, hexánt, heptánt, petrolétert, benzint, ligroint, benzolt, toluolt, diklór-metánt, kloroformot, klór-benzolt, diklór-benzolt, triklór-etánt; étereket, például dibutil-étert, etilénglikol-dimetil-étert, dietilénglikol-dietil-étert; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, ciklohexanont, valamint N-metil-pirrolidinont, dimetil-szulfont vagy szulfolánt.
Az anyagokat összekeverjük, és a kívánt hőmérsékletre melegítjük. Az adagolás sorrendje nem játszik szerepet. A reakció lefolytatása szerint egy vagy két fluoratomot cserélhetünk klóratomra.
A reakció hőmérséklete 50-350 °C között van. Előnyös a 90-250 °C közötti hőmérséklet-tartomány.
A reakciót nyomás alatt vagy anélkül hajthatjuk végre. Alacsony forráspontéi oldószerek esetén nyomás alatt előnyös lehet a reakció lefolytatása. A nyomástartomány 0-100 bar téilnyomás között van. Előnyös a 0-50 bar közötti tartomány.
A terméket úgy izoláljuk, hogy a szervetlen sókat leszűrjük, és a szürletet frakcionált desztillációnak vetjük alá. Amennyiben vízzel elegyedő oldószert alkalmazunk, akkor vízre öntjük és extrahálhatjuk.
A 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavat például a következő US-P-4 990 517 számú szabadalmi leírásból ismert (Vili) képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő:
7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav;
7- klór-8-cíano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-metil-észter;
8- ciano-1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
8-ciano-1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-etil-észter.
Ehhez a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavat savkloridja formájában az (V) képletű p-(dimetil-amino)-akrilsav-észterrel reagáltatjuk és a kapott (VI) képletű terméket ciklopropil-aminnal (VII) képletű vegyületté alakítjuk, majd a fent megadott (Vili) képletű vegyületet kapjuk: 7. reakcióvázlat.
A reakcióvázlatban
X jelentése halogén-, különösen fluor- vagy klóratom; R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilvagy etilcsoport.
A (IV) képletű vegyületet közvetlenül is reagáltathatjuk p-(ciklopropil-amino)-akrilsav-észterrel a 8. reakcióvázlat szerint.
A képletekben X és R6 jelentése a fenti.
A 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav savkloridját a (IV) képletű észterekből a 9. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (Vili) képletű vegyületekből megfelelő aminokkal reagáltatva antibakteriális hatású vegyületeket állíthatunk elő.
Ha a 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és 2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt reagáltatunk egymással, akkor a reakció lefolyását a 10. reakcióvázlat ábrázolja.
Ezen vegyűletek előállítását a még közzé nem tett 196 33 805 számú saját német szabadalmi bejelentésünkben írtuk le.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk korlátozó jelleg nélkül bemutatni.
1. példa la) eljárás -11. reakcióvázlat
0,4 g, 1,72 mól 3-ciano-2,4-diklór-5-fluor-benzamidot és 5 ml koncentrált sósavat 3 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Ezután bepároljuk, és a maradékot exszikkátorban kénsav felett szárítjuk.
Termelés: 370 mg
Tisztaság: 84% (HPLC-terület) 3-ciano-2,4-diklór5-fluor-benzoesav
12% (HPLC-terület) 3-ciano-2,4-diklór5-fluor-benzamid (kiindulási anyag)
2. példa lb) eljárás - 12. reakcióvázlat
2,5 g, 12 mól 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitrilt 25 ml metanolban szuszpendálunk, lehűtjük 0 °C-ra, és gáz formájú sósavval telítjük. Az elegyet 60 órát -16 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 38 ml koncentrált sósavval elegyítjük, és 3 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 120 ml vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, és exszikkátorban kénsav felett szárítjuk.
Termelés: 1,86 g
Tisztaság: 87% 3-ciano-2,4-diklór-5-fluor-benzosav 10% 3-ciano-2,4-diklór-5-fluor-benzamid
3. példa
1b) eljárás - 13. reakcióvázlat g, 5,5 mól 2,4,5-trifluor-izoftáldinitrilt, 6,3 ml vizet és 6,3 ml jégecetet 0,63 ml 96 tömeg%-os kénsavval 24 órát melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd 50 ml vízre öntjük, és 25 ml diklór-metánnal elegyítjük. A vizes fázist 45 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal pH 9-re állítjuk, a szerves fázist ezután elválasztjuk, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázist koncentrált sósavval pH 2-re állítjuk, és összesen háromszor egyenként 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk.
Maradék: 470 mg
Tisztaság: 80% (gázkromatográfia/tömegspektrum terület)
HU 224 131 Β1
4. példa
1c) eljárás
O
C=N g, 8,7 mól 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavetil-észtert, amely 79%-os tisztaságú, 10 ml jégecettel és 10 ml vízzel és 1 ml 96 tömeg%-os kénsavval
7,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük, 100 ml vízre öntjük, és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat 100 ml vízzel elegyítjük, keverés közben a vizes fázis pH-ját 8,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal utóextraháljuk. A szerves extraktumokat eltávolítjuk. A vizes fázishoz 50 ml diklór-metánt adunk, és kénsavval megsavanyítjuk. A diklór-metánt elválasztjuk, diklór-metánnal még egyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat ezután nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot exszikkátorban kálium-hidroxid felett szárítjuk.
Termelés: 1,2 g (81%)
Tisztaság: 95% (HPLC-felület)
Olvadáspont: 146 °C.
5. példa
3. eljárás - 14. reakcióvázlat g, 42 mól 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitrilt 90 ml metanolban szuszpendálunk, 5 °C-ra lehűtjük, és telítésig sósavgázt vezetünk bele. Oldat keletkezik, amelyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd bepárlunk, a maradékot diklór-metánnal elkeverjük és leszívatjuk.
Termelés: 8,04 g
Tisztaság: 95% (HPLC-felület)
Olvadáspont: 178 °C.
6. példa
3. eljárás
5,52 g, 30 mól 2,4,5-trifluor-izoftálsavdinitrilt, amely 86%-os tisztaságú, 60 ml száraz etanolban feloldunk, és jeges hűtés közben sósavgázt vezetünk bele telítésig. 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 4,8 ml, 0,266 mól vizet, és 4 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Bepároljuk, a maradékot vízzel és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer extraháljuk kloroformmal. Az összegyűjtött extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A maradékot golyós csőben desztilláljuk.
Forráspont: 220 °C (42 mbar)
Termelés: 4,21 g (55%)
Tisztaság: 79% (HPLC-felület) 1H-NMR (CDCI3): 8,1 ppm (m, 1H, Ar-H), 4,4 ppm (q,
J=8 Hz, 2H, -OCH2-), 1,4 ppm (t, J=8 Hz, 3H,
-CH3).
7. példa
3. eljárás -15. reakcióvázlat
0,5 g, 2,3 mól 2,4-diklór-5-fluor-izoftáldinitrilt 10 ml metanolban oldunk, és 0 °C-on hűtés közben sósavgázzal telítjük. Ezt követően az elegyet 72 órán át -10 °C-on hagyjuk állni, majd 1 ml 96 térfogat%-os vizes metanolt adunk hozzá, és 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal és telített bikarbonátoldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 410 g maradékot kapunk. HPLC után 10% kiindulási anyagot, 7,5% amidot és 76% metil-észtert találunk.
8. példa
5. eljárás - 16. reakcióvázlat
13,5 g, 74 mól 2,4,5-trifluor-izoftáldinitrilt, 125 ml szulfolánt és 17,7 g frissen porított kalcium-kloridot 24 órán át melegítünk 200 °C-on, majd 1200 ml vízre öntjük. A finom csapadékot leszívatjuk, szárítjuk,
13,8 g terméket kapunk. A tisztításhoz kovasavgélen toluol és hexán elegyével szűrünk.
Termelés: 12,8 g
Tisztaság: 96% (HPLC-felület)
Olvadáspont: 119 °C.
9. példa
5. eljárás - 17. reakcióvázlat
0,55 g, 3 mól 2,4,5-trifluor-izoftáldinitrilt, 5 ml szulfolánt és 0,37 g, 3,3 mól frissen porított kalcium-kloridot
1,5 órán át melegítünk 200 °C-on, majd 100 ml vízre öntjük, és éterrel kétszer extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Termelés: 0,56 g.
A termék 75% 4-klór-2,5-difluor-izoftáldinitrilből és 25% 5-fluor-2,4-diklór-izoftáldinitrilből áll (HPLC-felület).

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak - ahol X és Y egymástól függetlenül halogénatomot jelent - előállítására
a) (II) képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluorbenzosavamidok - ahol X és Y egymástól függetlenül halogénatom - vagy
b) (III) képletű 1,3-diciano-2,4-dihalogén-5-fluorbenzolok - ahol X és Y egymástól függetlenül halogénatom - vagy
c) (IV) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5fluor-benzoesav-észterek - ahol X és Y egymástól függetlenül halogénatom és R jelentése 1-4 szénatomos
HU 224 131 Β1 alkilcsoport kivéve a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észtert, hidrolitikus hasításával.
2. (II) általános képletű vegyületek és (IV) általános képletű vegyülek - ahol X és Y egymástól függetlenül 5 halogénatom és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, kivéve a 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzosav-metilésztert.
3. Eljárás (II) általános képletű 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavamidok vagy (IV) általános 10 képletű észterek - ahol X és Y egymástól függetlenül halogénatom és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű 1,3-diciano-2,4-dihalogén-5-fluorbenzolt - ahol X és Y jelentése a fenti - víz vagy alkohol jelenlétében hidrolizálunk.
4. (Ili) általános képletű vegyületek - ahol X és Y egymástól különbözően fluor- vagy klóratom, vagy mind a kettő klóratom.
5. Eljárás (III) általános képletű vegyületek - ahol X és Y egymástól különbözően fluor- vagy klóratom előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,2,4-trifluor-3,5diciano-benzolt (2,4,5-trifluor-izoftáldinitrilt) fém-halogeniddel reagáltatunk.
HU0002930A 1997-08-01 1998-07-18 Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása HU224131B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19733243A DE19733243A1 (de) 1997-08-01 1997-08-01 Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure
PCT/EP1998/004468 WO1999006360A1 (de) 1997-08-01 1998-07-18 Verfahren zur herstellung von 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002930A2 HUP0002930A2 (hu) 2001-01-29
HUP0002930A3 HUP0002930A3 (en) 2001-02-28
HU224131B1 true HU224131B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=7837650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002930A HU224131B1 (hu) 1997-08-01 1998-07-18 Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6462218B1 (hu)
EP (1) EP1001929B1 (hu)
JP (1) JP4404476B2 (hu)
KR (1) KR100517632B1 (hu)
CN (1) CN1125042C (hu)
AT (1) ATE235461T1 (hu)
AU (1) AU744367B2 (hu)
BR (1) BR9811579B1 (hu)
CA (1) CA2298805C (hu)
DE (2) DE19733243A1 (hu)
DK (1) DK1001929T3 (hu)
ES (1) ES2190602T3 (hu)
HK (1) HK1030598A1 (hu)
HU (1) HU224131B1 (hu)
IL (1) IL133923A (hu)
NZ (1) NZ502587A (hu)
PL (1) PL191606B1 (hu)
PT (1) PT1001929E (hu)
RU (1) RU2214998C2 (hu)
UA (1) UA54539C2 (hu)
WO (1) WO1999006360A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1508567B1 (en) * 1998-09-24 2006-11-15 Showa Denko Kabushiki Kaisha Process for producing cyanobenzoic acid derivatives
US7132561B2 (en) * 2000-10-04 2006-11-07 Showa Denko K.K. Process for producing fluorinated dicyanobenzene
CN101268197A (zh) * 2005-09-22 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于将芳香卤代二腈转化为卤代氰基羧酸的新方法
NZ542334A (en) * 2005-11-07 2008-08-29 Pallenz Plastics Ltd Method of construction
DE102006049520A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
CN102603531B (zh) * 2012-02-22 2014-04-02 仙居县力天化工有限公司 一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435392A1 (de) 1984-09-27 1986-04-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure
DE3631906A1 (de) 1986-09-19 1988-03-31 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzoesaeure-derivaten
US5190955A (en) 1987-01-28 1993-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6471844A (en) * 1987-09-14 1989-03-16 Sds Biotech Kk 2,4,5-trifluoroisophthalonitrile and production thereof
DE59708771D1 (de) * 1996-02-23 2003-01-02 Bayer Ag Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre derivate
DE19652219A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1125042C (zh) 2003-10-22
HK1030598A1 (en) 2001-05-11
KR20010022058A (ko) 2001-03-15
JP4404476B2 (ja) 2010-01-27
BR9811579B1 (pt) 2009-12-01
IL133923A0 (en) 2001-04-30
HUP0002930A3 (en) 2001-02-28
PT1001929E (pt) 2003-07-31
DE19733243A1 (de) 1999-02-04
AU744367B2 (en) 2002-02-21
NZ502587A (en) 2002-05-31
ATE235461T1 (de) 2003-04-15
WO1999006360A1 (de) 1999-02-11
HUP0002930A2 (hu) 2001-01-29
BR9811579A (pt) 2000-08-22
PL191606B1 (pl) 2006-06-30
DK1001929T3 (da) 2003-06-23
US6462218B1 (en) 2002-10-08
EP1001929B1 (de) 2003-03-26
CA2298805C (en) 2007-12-04
EP1001929A1 (de) 2000-05-24
IL133923A (en) 2004-09-27
AU9154498A (en) 1999-02-22
RU2214998C2 (ru) 2003-10-27
ES2190602T3 (es) 2003-08-01
JP2001512098A (ja) 2001-08-21
KR100517632B1 (ko) 2005-09-28
CA2298805A1 (en) 1999-02-11
CN1265644A (zh) 2000-09-06
PL338215A1 (en) 2000-10-09
DE59807664D1 (de) 2003-04-30
UA54539C2 (uk) 2003-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2072503B1 (en) Process for the preparation of bosentan
US4977264A (en) Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine
HU224131B1 (hu) Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása
EP0808826B1 (en) A method for preparing 3-amino substituted crotonates
HU196582B (en) Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
JP3031279B2 (ja) ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
US20040092750A1 (en) 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor
TW201536746A (zh) 製備３，５－雙（氟烷基）吡唑衍生物之方法
US6531624B1 (en) Aminoacrylic acid derivatives and process for producing the same
US5861085A (en) Method of purifying 1,3-bis(3-aminopropyl)-1,1,3,3-tetraorganodisiloxane
MXPA00000861A (en) Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid
JP3855686B2 (ja) ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法
JP4004640B2 (ja) α−（アルコキシオキサリル）脂肪酸エステルおよびα−アルキルまたはアルケニルアクリル酸エステル類、およびそれを用いたフエニドン類の合成法
US6348593B1 (en) Process for preparing folic acid
JPH06279414A (ja) アリールヒダントインの製造方法
US4925958A (en) Process for the preparation of N-alkoxycarbonylmethyl-N-formyl-amines and -anilines
JP2743441B2 (ja) シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体
JP4172931B2 (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法
US6956132B2 (en) Process for producing 2-phenylacetophenone derivatives and precursors therefor
US20030055252A1 (en) Process for producing 2-substituted thiopyrimidine-4-carboxylate
FI76789B (fi) Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin.
JPH083109A (ja) ４−アルコキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸と３−アルコキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法
JPH07179433A (ja) フェノキシメチルピリミジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050401

GB9A Succession in title

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG, DE; BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, DE