FI76789B - Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76789B FI76789B FI822267A FI822267A FI76789B FI 76789 B FI76789 B FI 76789B FI 822267 A FI822267 A FI 822267A FI 822267 A FI822267 A FI 822267A FI 76789 B FI76789 B FI 76789B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- beta
- formula
- trimethoxybenzyl
- diamino
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
76789
MENETELMÄ 2f4-DIAMIN0-5-(3',4',5’-TRIMETOKSIBENTSYYLI)-PYRIMIDIININ VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää, jolla voidaan valmistaa kaavan I mukainen 2,4-diamino-5-(3,,4,i5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini CH30 NHo ch3o-/ ^-NH2 (i)
CHjO
saattamalla alfa-(3>4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-(substitu-oitu)-akrylonitriili reagoimaan guanidiinin kanssa.
2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini, joka tunnetaan trimetopriiminä, on arvokas farmaseuttinen aine, jolla on hyvin voimakas bakteereita tuhoava vaikutus.
Ennestään tunnetaan useita tr imetopriimin valmistusmenetelmiä, joista osa etenee alfa-(3»4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-(substituoidun)-akrylonitriilin kautta.
Niinpä brittiläisessä patenttijulkaisussa no. 957 797 3,4,5-trimetoksibentsaldehydi kondensoidaan beta-alkoksi-propionitriilin kanssa niin, että saadaan kondensaatiotuote yli 80 % saannolla. Reaktiotuote sisältää noin 80 56 alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-alkoksiakryIonitrilliä ja noin 20 # alfa-(3»4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-alkoksi-akrylonitriiliä. Seuraavassa vaiheessa kondensaatiotuote eyklisoidaan guanidiinin kanssa. Kuitenkin vain "bentsyyli-yhdiste" ottaa osaa syklisointiin eikä tällä välin tapahdu käytännöllisesti katsoen mitään "bentsaaliyhdisteen" isome-roitumista "bentsyyliyhdisteeksi". Näin ollen trimetopriimin saanto ei voi olla yli 28 so. 3»4»5-trimetoksibentsalde-hydin mukaan laskettu kokonaissaanto on parhaimmillaan 20 -24 2 76789
Brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 261 455 mukaan 3»4,5-trimetoksibentsaldehydin ja beta-alkoksipropionitriilin kon-densaatiotuote saatetaan reagoimaan amiinin kanssa niin, että saadaan alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-aminopro-pionitriili, joka voidaan isomeroida vastaavaksi "bentsyyli-isomeeriksi" 40 - 50 % saannolla. Viimeksimainittu isomeeri voidaan syklisoida guanidiinin kanssa niin, että saadaan tri-metopriimi 80 % saannolla. Kuitenkin trimetopriimin kokonaissaanto 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin mukaan laskettuna on myös tässä prosessissa alle 40
Brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 554 493 mukaan 3»4,5-trimetoksibentsaldehydi saatetaan reagoimaan beta-(2-alkok3i-etoksi)propionitriilin kanssa niin, että saadaan alfa-(3'»4',5,-trimetoksibentsaali)-beta-(2-alkoksietoksi)propio-nitriili yli 80 % saannolla. Erotuksen ja perusteellisen puhdistuksen jälkeen viimeksimainittu yhdiste isomeroidaan vastaavaksi "bentsyyli-isomeeriksi" emäksen läsnäollessa 90 -95°C:ssa. Kun saatu "bentsyyli-isomeeri" saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa, saadaan trimetopriimi noin 80 $6 saannolla. Näin ollen kokonaissaanto on 64 - 72 % laboratoriomittakaavassa.
Vaikka viimeksimainittu prosessi onkin aikaisempia taloudellisempi, kohdataan eräitä vaikeuksia käytettäessä sitä teol-lisuusmittakaavassa. 3>4,5-trimetoksibentsaldehydin ja beta-(2-alkoksietoksi)propionitriilin välisessä kondensaatioreak--tiossa muodostunut vesi tislataan pois korkeassa lämpötilassa, esim. noin 120°C:ssa. Näin korkeassa lämpötilassa alfa-(3,4,5-tr imetoks ibentsaali)-beta-(2-alkoksietoks i)propionit-riili hydrolysoituu läsnäolevan veden vaikutuksesta. Kokemuksen mukaan nitriiliryhmän hydrolyysi tapahtuu samanaikaisena reaktiona ja muodostuu vastaava karboksyylihappo. Tästä reaktiosta johtuen muodostuu tervamaisia sivutuotteita, joiden määrä kasvaa käytettäessä suurempia panoksia.
Näin ollen laboratoriomittakaavassa saatu kokonaissaanto 64 - 72 % alenee 50 - 55 #:ksi, kun panoksen koko on noin 3 76789 10 moolia.
Näin ollen brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 554 493 mukainen prosessi el ole riittävän taloudellinen teollisessa mittakaavassa.
Edelleen US patenttijulkaisun no. 4 115 650 esimerkkien 1 Ja 2 mukaisesti saatetaan 3,4,5-trimetoksibentsaldehydistä Ja β-metoksipropionitriilistä valmistettu 3,4,5-trimetoksi-o(-metoksimetyylikanelihapponitrlili eli (X-(3,4,5-tri-metoksi-bentsaali)-^-metoksipropionitriili reagoimaan alka-nolin, alkalimetallialkoholaatln Ja etyleeniglykolimono-metyylieetterin läsnäollessa niin, että muodostuu seos, jossa on vastaava enolieetteri eli(X-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)-/3-metoksiakryylinitriili Ja diasetaali, Ja sen jälkeen tämä seos syklisoldaan guanidiinin kanssa 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniksi. Kriittinen reaktiovaihe on kanelihapponitriiliJohdannaisen uudelleenisomeroituminen /?<.-( 3,4,5-t rimetoksibentsyyli)-β-metoksiakryylinitriiliksi. Nimittäin vain viimeksimainittu isomeeri kykenee eyklisoitumaan guanidiinin kanssa hyvällä saannolla. Ennestään tunnetun menetelmän reaktio-olosuhteissa ei uudelleenisomeroituminen ole läheskään kvantitatiivinen, Josta syystä epäpuhtaan lopputuotteen saanto kaneli-happonitrilijohdannaieen perusteella laskettuna on kaikkiaan 74 %.
Sitä vastoin saadaan keksinnönmukaisessa menetelmässä kanelihapponitriili Johdannaisesta lähtemällä Ja etenemällä kaavan (II) mukaisen välituotteen kautta haluttu lopputuote 95 %:n saannolla.
Tämä keksintö tähtää 2,4-diamino-5-(3’,4',5'-trimetoksi-benteyyli)pyrimldiinln taloudelliseen teolliseen valmistusmenetelmään.
4 76789
Nyt on havaittu, että saatettaessa kaavan III mukainen alfa-(3i^»5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitrilli ch3p >=\ ? CH3P —4 CH=C (III) ^—'J ch2-pch3 ch3p reagoimaan kaavan IV mukaisen dietyleeniglykolimonoalkyyli-eetterin kanssa ho-ch2ch2-o-ch2ch2-or <iv> jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, teoreettisella saannolla muodostunut kaavan Ila mukainen "bentsaali- isomeeri" ch3o /=\ |N (Ha) ^ \ >-CH1 ^_(J ch2-p-ch2ch2-p-ch2ch2-pr ch3o ' 5 76789 jossa R on edellä määritelty, isomeroituu vastaavaksi kaavan II mukaiseksi "bentsyyli-isomeeriksi" ch3o >=\ ίΝ CH30-\ y~ CH2'(f (u)
^—V CH-0-CH2CH2-0-CH2CH2-OR
CH3O
jossa R on edellä määritelty, jo 60 - 90°C:ssa lähes teoreettisella saannolla. Näin saatu "bentsyyli-isomeeri" on puhtausasteeltaan sellainen, että se voidaan - haluttaessa ilman erotusta ja puhdistusta - syklisoida guanidiinin kanssa niin, että saadaan trimetopriimi.
Keksinnönmukaiseati valmistetaan kaavan I mukainen 2,4-diami-no-5-(3’»4’,5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini saattamalla alfa-(3,4,5-tr imetoksibentsyyli)-beta-(subst ituoitu)-akrylo-nitriili reagoimaan guanidiinin kanssa siten, että kaavan III mukainen alfa-(3»4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksi-propionitriili saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen dietyleeniglykolimonoalkyylieetterin kanssa 60 - 90°C:ssa
: alkalimetallialkoksidin läsnäollessa ja näin saatu kaavan II
mukainen bentsyyli-isomeeri saatetaan - haluttaessa ilman ‘ erotusta - reagoimaan guanidiinin kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkanolin läsnäollessa.
Kaavan IV mukaisena yhdisteenä on edullista käyttää dietylee-niglykolimonometyylieetteriä. Yleensä tätä yhdistettä käytetään ylimäärin ja tässä tapauksessa ei tarvita mitään erillistä liuotinta.
Alkalimetallialkoksidina käytetään mielellään natriummetoksidia, natriumetoksidia, kaliummetoksidia jne.
6 76789
Kaavan II mukainen "bentsyyli-isomeeri" sekä kaavan Ha mukainen "bentsaali-isomeeri" ovat uusia yhdisteitä. "Bentsaa-li-isomeeriä" ei tarvitse erottaa tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä ja se muuttuu kvantitatiivisesti "bentsyyli-iao-meeriksi" yleensä 1 - 2 tunnissa. ,,Bentsyyli-isomeeri,, voidaan erottaa, mutta haluttaessa se kuitenkin voidaan sykli-soida ilman erottamista.
Kaavan II mukainen "bentsyyli-isomeeri" syklisoidaan guani-diinin kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkanolin, kuten tertiäärisen butanolin tai isobutanolin, läsnäollessa. Tietysti myös muita orgaanisia liuottimia voi olla läsnä sykli-sointireaktiossa, kuten toinen alkoholi, esim. raetanoli.
Jos kaavan II mukaista yhdistettä ei eroteta ennen guanidii-nin kanssa tapahtuvaa syklisointia, on aikaisemmassa reaktiossa käytetty kaavan IV mukaisen dietyleeniglykolimonoalkyy-lieetterin mahdollinen ylimäärä myös läsnä syklisoinnissa.
Guanidiini käytetään mielellään happoadditiosuolana, kuten hydrokloridina. Tässä tapauksessa guanidiini vapautetaan hap-poadditiosuolasta reaktioseoksessa emäksen, mielellään aika-limetallialkoksidin, avulla.
"Bentsyyli-isomeerin" syklisointi suoritetaan yleensä 70 -100°C:ssa, varsinkin reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen alfa-(3f4,5-tri-metoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriili valmistetaan 3,4,5-trimetoksibentsaldehydistä beta-metoksipropionitriilin kanssa. Viimeksimainittu yhdiste saadaan akrylonitriilin ja metanolin välisessä reaktiossa emäksisessä väliaineessa.
Keksinnönmukainen menetelmä tekee mahdolliseksi trimetoprii-min taloudellisen valmistamisen. 3>4,5-trimetoksibentsaldehy-din mukaan laskettuun noin 80 # kokonaissaantoon ei 76789 panoskoko vaikuta haitallisesti. Erittäin puhdasta, farmaseuttisiin tarkoituksiin soveltuvaa trimetopriimiä saadaan kaavan III mukaisesta tuotteesta yksivaiheisesti.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Lähtöaineen valmistus 1,75 g kaliumhydroksidia liuotetaan 115 ml:aan metanolia 4 litran kolvissa. 20 minuutin kuluessa liuokseen lisätään 55 g akrylonitriiliä samalla jäähdyttäen niin, ettei lämpötila nouse yli 40°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 100 g 5,4,5-trimetoksibents-aldehydiä. Seos kuumennetaan 60°C:een, jossa sitä sekoitetaan 8 tuntia, ja sen jälkeen jäähdytetään 30°C:een. Lisätään 55 ml metanolia ja pienissä erissä kaikkiaan 30 g kaliumhydroksidia. Saatua suspensiota sekoitetaan 5 tuntia, sitten se jäähdytetään 20°C:een ja 15 minuutin kuluessa lisätään 500 ml vettä. Tuote kiteytetään 5 - 10OC:ssa, suodatetaan, pestään metanolilla (3x15 ml) ja vedellä (3 x 100 : ml) ja kuivataan.
Näin saadaan 116 g (86 %) alfa-(3>4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriiliä, sp. 81 - 83°C.
Esimerkki 1 120 ml vedetöntä dietyleeniglykolimonometyylieetteriä, 100 g (0,38 mol) alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipro-pionitriiliä ja 5 g jauhemaista natriummetoksidia laitetaan 1 litran kolviin. Reaktioseos kuumennetaan 74 - 76°C:een, sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa ja sen jälkeen jäähdytetään 30°C:een. Lisätään 160 ml isobutanolia, 40 ml metanolia, 85 g guanidiinihydrokloridia ja 50 g jauhemaista natriummetoksidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 35 - 40°C:ssa, 8 76789 sen jälkeen se kuumennetaan 90 - 92°C:een, joka on kiehumispiste, jossa sitä sekoitetaan 7 tuntia. Saatu suspensio jäähdytetään alle 20°C:een, suodatetaan, pestään metanolilla (3 x 20 ml) ja vedellä (500 ml) 30 - 35°C:ssa ja kuivataan.
Näin saadaan 102 g (93 $) 2,4-diamino-5-(3*,4',5'-triraetoksi-bentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 198 - 201°C.
Esimerkki 2 A* A. alfa-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-/2-(2'-metoksi-etoksi)etoksij akrylonitriili
Seosta, jossa on 120 ml vedetöntä dietyleeniglykolimonome-tyylieetteriä, 100 g alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriiliä ja 5 g natriummetoksidia, kuumennetaan 74 - 76°C!:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytetään 20°C:een. Näin saatu seos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml bentseeniä ja 500 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (2x200ml) ja haihdutetaan. Jäännökseksi saatu epäpuhdas tuote puhdistetaan tislaamalla. Puhtaan yhdisteen kiehumispiste on 208 - 214°C (0,02 mm Hg).
B. 2,4-diamino-5-(3',4’,5'-trimetoksibentsyyli)pyriraidiini
Seokseen, jossa on 200 ml isobutanolia, 80 ml metanolia, 190 g guanidiinihydrokloridia ja 100 g natriummetoksia, lisätään 200 g alfa-(3»4,5-trimetoksibentsyyli)-beta- 2-(metoksi-etoksi)etoksi akrylonitriiliä liuotettuna 120 ml:aan isobutanolia. Reaktioseos kuumennetaan palauttaen 7 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään 20°C:een. Kiteinen tuote suodatetaan, pestään metanolilla (3x20ml), suspendoidaan 500 ml:aan vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Näin saadaan 174,5 g (95 %) 2,4-diamino-5-(3’,4',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 198 - 201°C.
9 76789
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 350 kg vedetöntä dietyleeniglykolimonome-tyylieetteriä, 300 kg alfa-(3»4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriiliä ja 20 kg jauhemaista natriummetoksia, kuumennetaan 4 tuntia 78 - 80°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:een ja siihen lisätään 540 litraa isobutanolia, 120 litraa metanolia, 275 kg guanidiinihydrokloridia ja 160 kg jauhemaista natriummetoksia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 35 - 40°C:ssa, sen jälkeen 7 tuntia 90 - 92°C:ssa palauttaen. Saatu suspensio jäähdytetään 20°C:een, sentrifugoi-daan, pestään 200 litralla metanolia. Saatu märkä tuote sus-pendoidaan 30 - 35°C:ssa veteen, sentrifugoidaan, pestään 500 litralla vettä ja kuivataan. Näin saadaan 300 kg (91 £) 2,4-diamino-5-(3'»4',5’-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 198 - 201 °C.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan I mukaisen 2,4-dlamlno-5-(3',1*',5‘'-trl-metoksibentsyylDpyrlmidllnln valmistamiseksi CH30 _ NHo_ ch30 ch2 —1nh2 (i) CHjO saattamalla alfa-(3,4,5-trlmetoksibentsyyll)-beta-(substitu~ oitu)-akrylonitriill reagoimaan guanldlinin kanssa, tunnettu siltä, että kaavan III mukainen alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitrilli CH-zO >=Y P1 CH30 ~CH=l (iii) /—^ ch2-och3 ch3° saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen dietyleeniglykoli-monoalkyylleetterin kanssa H0-CH2CH2-0-CH2CH2-OR (IV) jossa R on 1-M hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 60 - 90 °C:ssa alkallmetallialkoksidin läsnäollessa ja näin saatu kaavan II mukainen bentsyyli-isomeeri ch3o. c¥ / CH2i <n) J—" CH-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0R CHjO 11 76789 jossa R on edellä määritelty, saatetaan - haluttaessa ilman eristystä - reagoimaan guanidiinln kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkanolin läsnäollessa.
2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dletyleeniglykolimonoalkyylieetteri on dietyleeni-glykolimonometyylieetteri.
3. Vaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalimetallialkoksidi on natriummetoksidi.
4. Jonkin vaatimuksista 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriilin reaktio dietyleeniglykollmonometyylieetterin kanssa suoritetaan 70 -80 °C:ssa. 12 76789
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
| HU186881 | 1981-06-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822267A0 FI822267A0 (fi) | 1982-06-24 |
| FI822267L FI822267L (fi) | 1982-12-27 |
| FI76789B true FI76789B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76789C FI76789C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=10956590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822267A FI76789C (fi) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838265A (fi) |
| AT (1) | AT385033B (fi) |
| AU (1) | AU547822B2 (fi) |
| BE (1) | BE893609A (fi) |
| CA (1) | CA1164458A (fi) |
| CH (1) | CH651828A5 (fi) |
| CS (1) | CS244907B2 (fi) |
| DD (1) | DD202702A5 (fi) |
| DK (1) | DK155668C (fi) |
| ES (1) | ES8304948A1 (fi) |
| FI (1) | FI76789C (fi) |
| FR (1) | FR2508449B1 (fi) |
| GB (1) | GB2106098B (fi) |
| GR (1) | GR76158B (fi) |
| HU (1) | HU186413B (fi) |
| IE (1) | IE53347B1 (fi) |
| IL (1) | IL66131A (fi) |
| IT (1) | IT1190888B (fi) |
| RO (1) | RO85316B (fi) |
| SE (1) | SE451134B (fi) |
| SU (1) | SU1147252A3 (fi) |
| YU (1) | YU42264B (fi) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (fi) * | 1960-09-02 | |||
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811868A patent/HU186413B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-18 DK DK275682A patent/DK155668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10542A patent/BE893609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203913A patent/SE451134B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 CS CS824716A patent/CS244907B2/cs unknown
- 1982-06-24 SU SU823456105A patent/SU1147252A3/ru active
- 1982-06-24 RO RO107980A patent/RO85316B/ro unknown
- 1982-06-24 IT IT22034/82A patent/IT1190888B/it active
- 1982-06-24 FI FI822267A patent/FI76789C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66131A patent/IL66131A/xx unknown
- 1982-06-24 GB GB08218309A patent/GB2106098B/en not_active Expired
- 1982-06-24 GR GR68559A patent/GR76158B/el unknown
- 1982-06-24 AT AT0244882A patent/AT385033B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DD DD82241053A patent/DD202702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1384/82A patent/YU42264B/xx unknown
- 1982-06-25 IE IE1521/82A patent/IE53347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85345/82A patent/AU547822B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 FR FR8211150A patent/FR2508449B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3907/82A patent/CH651828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513481A patent/ES8304948A1/es not_active Expired
- 1982-06-25 CA CA000405973A patent/CA1164458A/en not_active Expired
- 1982-06-25 JP JP57109646A patent/JPS5838265A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100443182B1 (ko) | 디할로아졸로피리미딘의제조방법 | |
| HU228635B1 (en) | New processes for preparing pesticidal intermediates | |
| KR100352713B1 (ko) | 방향족니트릴의제조방법 | |
| US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| US4144263A (en) | Benzyl cyanoacetals | |
| HU212196B (en) | Process for the preparation of 2-alkoxymethyl-acrolein | |
| US6462218B1 (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogeno-5-fluoro-Benzoic acid | |
| US4125721A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine | |
| US7462725B2 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| JPS6281362A (ja) | ヒドロキシベンズアルドキシム ｏ−エ−テル類の製造方法 | |
| FI76790C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| KR20170108080A (ko) | 메데토미딘의 합성에서 유용한 3-아릴부탄알과 같은 화합물의 제조 방법 | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| KR20040039430A (ko) | (2-니트로페닐)아세토니트릴 유도체의 제조방법 및 그합성중간체 | |
| JPH07252239A (ja) | ２−ペルフルオロアルキル−３−オキサゾリン−５−オンの製造のための方法 | |
| US6166259A (en) | Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane | |
| EP1044959B1 (en) | Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane | |
| US6162923A (en) | Process for the preparation of imidazolones | |
| US6956132B2 (en) | Process for producing 2-phenylacetophenone derivatives and precursors therefor | |
| GB2046751A (en) | Process for the preparation of substituted 2-aminopyrazines | |
| US20060100217A9 (en) | Preparation of 4-haloalkylnicotinamides | |
| JPS626706B2 (fi) | ||
| MXPA00000861A (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |