SE451134B - Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibensyl)-pyrimidin - Google Patents
Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibensyl)-pyrimidinInfo
- Publication number
- SE451134B SE451134B SE8203913A SE8203913A SE451134B SE 451134 B SE451134 B SE 451134B SE 8203913 A SE8203913 A SE 8203913A SE 8203913 A SE8203913 A SE 8203913A SE 451134 B SE451134 B SE 451134B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- trimethoxybenzyl
- diethylene glycol
- guanidine
- trimethoxybenzal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 40 451 134 2 te av 40-50%. Sistnämnda isomer kan cykliseras med gua- nidin för erhållande av trimethoprim i ett utbyte av 80%.
Det totala utbytet av trimethoprim, räknat på 3,4,5-tri- metoxibensaldehyd, är emellertid även vid detta förfaran- de mindre än 40%.
Enligt den brittiska patentskriften 1.554.493 omsätts 3,4,5-trimetoxibensaldehyd med en ß-(2-alkoxi- etoxi)-propionitril för framställning av a-(3',4',5'- -trimetoxibensal)-B-(2-alkoxietoxi)-propionitril i ett utbyte av över 80%. Efter separation och omsorgsfull re- ning isomeriseras sistnämnda förening till motsvarande “bensyl"-isomer i närvaro av en bas vid 90-95°C. Den erhållna "bensyl"-isomeren omsätts med guanidin för er- hållande av trimethoprim i ett utbyte av ca 80%. Det to- tala utbytet är således 64-72% i laboratorieskala.
Ehuru sistnämnda förfarande i själva verket är mer ekonomiskt än de föregående uppkommer vissa svårig- heter då det överförs i storskala. Det vatten som bil- das vid kondensationsreaktionen mellan 3,4,5-trimetoxi- bensaldehyd och B-(2-alkoxietoxi)-propionitril avdestil- leras vid hög temperatur, exempelvis ca 120°C. Vid en dylik hög temperatur hydrolyseras d-(3,4,5-trimetoxi- bensal)-B-(2-alkoxietoxi)-propionitril av det närvaran- de vattnet. Erfarenhetsmässigt har det visat sig att hydrolys av nitrilgruppen äger rum samtidigt och att motsvarande karboxylsyra bildas. Som en följd av denna reaktion bildas tjärartade biprodukter, vars mängd ökar när man använder större satsstorlekar. Det totala utby- tet om 64-72% i laboratorieskala blir således så lågt som 50-55% med en satsstorlek av ca 10 mol.
Som en följd härav är förfarandet enligt brit- tiska patentskriften 1.554.493 icke tillräckligt eko- nomiskt för fatt kunna genomföras i industriell skala.
Föreliggande uppfinning har till syfte att till- handahålla ett ekonomiskt industriellt förfarande för framställning av 2,4-díamino-5-(3',4',5'-trimetoxíbensy1)- -pyrimidin.
Det har visat sig att om d-(3,4,5-trimetoxibensal)- -ß-metoxipropionitril med formeln III 10 15 20 25 30 35 40 3 451 134 CH3O cN l (III) cflao cH = c - CH2-ocH3 CHa0 omsätts med en dietylenglykolmonoalkyleter med formeln IV HO-CH2CH2~O-CH2CH2-OR (IV) vari R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, "bensal"-iso- meren med formeln IIa CH3O CN | (IIa) CH3O CH = C CH¿*O-CHZCH2-O-CH2CH2*OR CH3O vari R har ovan angivna betydelse, vilken bensal erhålls i teoretiskt utbyte, isomeriserar till motsvarande "bens- yl"-isomer med formeln II CH3Û CN | - (II) CH3O CH; _ C CH-O*CH¿CH2~O-CHZCHQ-OR CH3O vari R har ovan angivna betydelse, redan vid en tempera- tur så låg som 60-90°C i nära nog teoretiskt utbyte. Den på så sätt erhållna "bensyl“-isomeren har sådan renhet att den - eventuellt utan separation och rening - kan cykliseras med guanidin för erhållande av trimethoprim.
Enligt uppfinningen framställs 2,4-diamino-5- 10 15 20 25 30 35 40 451 134 4 -(3',4',5'-trimetoxibensyl)-pyrimidin med formeln I ge- nom omsättning av en d-(3,4,5-trimetoxibensyl)-ß-(sub- stituerad)akrylonitril med guanidin, varvid en a-(3,4,5- -trimetoxibensal)-B-metoxipropionitril med formeln III omsätts med en dietylenglykolmonoalkyleter med formeln IV vid 60-90°C i närvaro av en alkalimetallalkoxid, var- vid den erhållna bensylisomeren med formeln II omsätts - eventuellt utan separation - med guanidin i närvaro av en alkanol med 4-8 kolatomer, Företrädesvis används dietylenglykolmonometyl- eter som föreningen med formeln IV. I allmänhet används denna förening i överskott och i detta fall krävs icke något separat lösningsmedel.
Företrädesvis är alkalimetallalkoxiden natrium- metoxid, natriumetoxid, kaliummetoxid etc.
"Bensyl"-isomeren med formeln II liksom “bensal"- -isomeren med formeln IIa är nya föreningar. "Bensal"-iso- meren behöver icke separeras och vid förfarandet enligt uppfinningen omvandlas den till “bensyl"-isomeren kvanti- tativt på i allmänhet 1-2 timmar. Den bildade “bensyl"- -isomeren kan separeras; om så önskas cykliseras den emel- lertid med guanidin utan separation.
"Bensyl"-isomeren med formeln II cykliseras med guanidin företrädesvis i närvaro av en alkanol med 4-8 kolatomer, såsmntertiärbutanol eller isobutanol. Natur- ligtvis kan andra organiska lösningsmedel vara närvaran- de vid cykliseringsreaktionen, exempelvis en ytterligare -alkanol såsom metanol.
Om föreningen med formeln II icke separeras före cykliseringen med guanidin, så är ett eventuellt över- skott av den vid den föregående reaktionen använda di- etylenglykolmonoalkyletern med formeln IV även närvaran- de vid cykliseringen.
Företrädesvis används guanidin som ett syraaddi- tionssalt, såsom hydrokloriden. I detta fall frigörs guanidin ur syraadditionssaltet i reaktionsblandningen med en bas, lämpligen en alkalimetallalkoxid.
Cykliseringen av “bensyl"-isomeren utförs i all- mänhet vid 70-10000, speciellt vid reaktionsblandningens kokpunkt. 'x 10 15 20 25 30 40 5 451 134 d-(3,4,5-trimetoxibensal)-6-metoxipropionitril med formeln III, som används som utgångssubstans, fram- ställs utgående från 3,4,5-trimetoxibensaldehyd med B- -metoxipropionitril. Sistnämnda förening erhålls genom omsättning av akrylonitril med metanol i alkaliskt me- dium.
Förfarandet enligt uppfinningen medger ekono- misk framställning av trimethoprim. Det totala utbytet, räknat på 3,4,5-trimetoxibensaldehyd, är ca 80% och på- verkas icke ogynnsamt av en ökning av satsstorleken. Tri- methoprim med mycket hög renhet och lämplig för farmaceu- tiskt bruk framställs utgående från föreningen med for- meln III i ett enda steg.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följan- de utföringsexempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Framställning av utgångsföreningen 1,75 g kaliumhydroxid upplöses i 115 ml metanol i en kolv med volymen 4 liter. 55 g akrylonitril sätts till lösningen under 20 minuter och under kylning för und- vikande av temperaturer överstigande 40°C. Reaktionsbland- ningen omrörs vid 40°C under 1 timme och därefter till- sätts 100 g 3,4,5-trimetoxibensaldehyd. Blandningen upp- hettas till 60°C och omrörs 8 timmar vid denna tempera- tur och kyls därefter till 30°C. 55 ml metanol och 30 g kaliumhydroxid tillsätts, sistnämnda i flera portioner.
Den bildade suspensionen omrörs 5 timmar och kyls däref- ter till 20°C och 500 ml vatten tillsätts under 15 minu- ter. Produkten kristalliseras vid 5-10°C, filtreras, tvättas med 3 x 15 ml metanol och 3 x 100 ml vatten och torkas därefter. _ 116 g (86%) u-(3,4,5-trimetoxibensal)-B-metoxi- propionitril erhålls med smältpunkten 81-83OC.
Exempel 1 120 ml vattenfri dietylenglykolmonometyleter, 100 g (0,38 mol) a-(3,4,5-trimetoxibensal)-ß-metoxipro- pionitril och 5 g pulveriserad natriummetoxid överförs till en kolv med volymen 1 liter. Reaktionsblandninqen upphettas till 74-76°C, omrörs 3 timmar vid denna tempe- ratur och kyls därefter till 30°C. 160 ml isobutanol, 10 15 20 25 30 35 40 451 134 6 40 ml metanol, 85 g guanidinhydroklorid och 50 g pulveri- serad natriummetoxid tillsätts. Blandningen omrörs 1 tim- me vid 35-40°C, upphettas därefter till 90-92OC och om- rörs 7 timmar vid kokpunkten. Den bildade suspensionen kyls till en temperatur under 20°C, filtreras därefter, f., tvättas med 3 x 20 ml metanol och därefter med 500 ml vatten via 30-35°c och torkas. 102 g (93%) 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi- * bensyl)-pyrimiain erhålls med smältpunkten 198-2o1°c.
Exemgel 2 A. d-(3,4,5-trimetoxibensyl)-ß-E2-(2'-metoxi- etoxi)-etoxilakrylonitril En blandning av 120 ml vattenfri dietylengly- kolmonometyleter, 100 g d-(3,4,5-trimetoxibensal)-ß-metoxi- propionitril och 5 g natriummetoxid upphettas vid 74-76°C under 3 timmar och kyls därefter till 20°C. Blandningen hälls i en blandning av 300 ml bensen och 500 ml vatten.
Den organiska fasen avskiljs, tvättas med 2ix 200 ml vat- ten och indunstas. Återstoden, som utgörs av 110 g rå- produkt, destilleras för rening. Den rena föreningen har en kokpumkt av 208-214°c vid o,o2 mm Hg.
B. 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)-py- rimidin Till en blandning av 200 ml isobutanol, 80 ml metanol, 190 g guanidinhydroklorid och 100 g natriummet- oxid sätts 200 g d-(3,4,5-trimetoxibensyl)-ß-E2-(metoxi- etoxi)-etoxilakrylonitril upplöst i 120 ml isobutanol.
Reaktionsblandningen upphettas och âterloppskokas under 7 timmar och kyls därefter till 20°C. Den kristallina produkten avfiltreras, tvättas med 3 x 20 ml metanol, suspenderas därefter i 500 ml vatten, filtreras, tvät- tas med vatten och torkas. 174,5 g (95%) 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi- bensyl)'Pyrimidin erhålls med smältpunkten 198-201°C. * Exemgel 3 En blandning av 350 kg vattenfri dietylenglykol- _ monometyleter, 300 kg d-(3,4,5-trimetoxibensal)-ß-metoxi- propionitril och 20 kg pulveriserad natriummetoxid upp- hettas vid 78-80°C under 4 timmar. Blandningen kyls till 30°C och 540 liter isobutanol, 120 liter metanol, 275 kg 10 15 20 25 30 35 40 7 451 134 guanidinhydroklorid och 160 kg pulveriserad natriummet- oxid tillsätts. Reaktionsblandningen omrörs vid 35-40°C under 1 timme och därefter vid 90-92°C under 7 timmar och under äterflöde. Den bildade suspensionen kyls till 20°C, centrifugeras och tvättas med 200 liter metanol.
Den erhållna fuktiga produkten suspenderas i 1500 liter vatten vid 30-35°C, centrifugeras, tvättas med 500 liter vatten och torkas. 300 kg (91%) 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi- bensyl)-pyrimidin erhålls med smältpunkten 198-201°C.
Claims (4)
1. Förfarande för framställning av 2,4-diamíno-5- -(3',4',5'-trimetoxibensyl)-pyrimidin med formeln I CH3O NH2 / I: (I) CH3O CH; >*-NH2 __N CH3O genom omsättning av en a-(3,4,5-trimetoxibensyl)-ß-(sub- stituerad)akrylonitril med guanidin, k ä n n e t e c k - n a t av att en u-(3,4,5-trimetoxibensal)-ß-metoxipro- pionitril med formeln III cflflo CN I (III) cHao CH = c cH2-ocH3 cngo omsätts med en dietylenglykolmonoalkyleter med formeln IV HO-CHZCHZ-0-CH2CH2-OR (IV) vari R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vid 60-9000 i närvaro av en alkalimetallalkoxid och att den erhållna bensylisomeren med formeln II CH3O CN I (II) CH3Û CH2* C CH-Û“CH2CH2“O*CH2CHg~OR CH3O vari R har ovan angivna betydelse, omsätts - eventuellt 10* 15 20 25 30 35 40 ° 451 134 utan separation r med guanidin i närvaro av en alkanol med 4-8 kolatomer. 0
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att dietylenglykblmonoalkyletern är dietylen- glykolmonometyleter.
3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n - n e t e clk n a t av att alkalimetallalkoxiden är nat~ riummetoxid. 0
4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä"n n e t e c k n a.t av att omsättningen av a-(3,4,S- -trimetoxibensal)-B-metoxipropionitril med førmlen III med dietylenglykolmonometyletern utförs vid 70-80°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8203913D0 SE8203913D0 (sv) | 1982-06-23 |
| SE8203913L SE8203913L (sv) | 1982-12-27 |
| SE451134B true SE451134B (sv) | 1987-09-07 |
Family
ID=10956590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8203913A SE451134B (sv) | 1981-06-26 | 1982-06-23 | Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibensyl)-pyrimidin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838265A (sv) |
| AT (1) | AT385033B (sv) |
| AU (1) | AU547822B2 (sv) |
| BE (1) | BE893609A (sv) |
| CA (1) | CA1164458A (sv) |
| CH (1) | CH651828A5 (sv) |
| CS (1) | CS244907B2 (sv) |
| DD (1) | DD202702A5 (sv) |
| DK (1) | DK155668C (sv) |
| ES (1) | ES8304948A1 (sv) |
| FI (1) | FI76789C (sv) |
| FR (1) | FR2508449B1 (sv) |
| GB (1) | GB2106098B (sv) |
| GR (1) | GR76158B (sv) |
| HU (1) | HU186413B (sv) |
| IE (1) | IE53347B1 (sv) |
| IL (1) | IL66131A (sv) |
| IT (1) | IT1190888B (sv) |
| RO (1) | RO85316B (sv) |
| SE (1) | SE451134B (sv) |
| SU (1) | SU1147252A3 (sv) |
| YU (1) | YU42264B (sv) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (sv) * | 1960-09-02 | |||
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811868A patent/HU186413B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-18 DK DK275682A patent/DK155668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10542A patent/BE893609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203913A patent/SE451134B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 CS CS824716A patent/CS244907B2/cs unknown
- 1982-06-24 SU SU823456105A patent/SU1147252A3/ru active
- 1982-06-24 RO RO107980A patent/RO85316B/ro unknown
- 1982-06-24 IT IT22034/82A patent/IT1190888B/it active
- 1982-06-24 FI FI822267A patent/FI76789C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66131A patent/IL66131A/xx unknown
- 1982-06-24 GB GB08218309A patent/GB2106098B/en not_active Expired
- 1982-06-24 GR GR68559A patent/GR76158B/el unknown
- 1982-06-24 AT AT0244882A patent/AT385033B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DD DD82241053A patent/DD202702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1384/82A patent/YU42264B/xx unknown
- 1982-06-25 IE IE1521/82A patent/IE53347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85345/82A patent/AU547822B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 FR FR8211150A patent/FR2508449B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3907/82A patent/CH651828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513481A patent/ES8304948A1/es not_active Expired
- 1982-06-25 CA CA000405973A patent/CA1164458A/en not_active Expired
- 1982-06-25 JP JP57109646A patent/JPS5838265A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4296034A (en) | Polyfluorinated sulfonamides | |
| JPH04270257A (ja) | 尿素類のｎ−アルキル化法 | |
| KR20080023730A (ko) | 신규한 피로카테킨 유도체 | |
| US4772711A (en) | Method for the preparation of 3-aminoacrylic acid esters | |
| SE451134B (sv) | Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibensyl)-pyrimidin | |
| JPS6191158A (ja) | β‐アミノエチルケトンの製法 | |
| SE451133B (sv) | Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3,4,5 -trimetoxibensyl)-pyrimidin | |
| HU212611B (en) | Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxy-pyrimidine derivatives | |
| US2519411A (en) | alpha-phenyl-alpha-(4-quinolyl) acetonitriles and method for their preparation | |
| GB1571990A (en) | Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives | |
| US4438282A (en) | Preparation of sulfides | |
| US2609384A (en) | alpha-aryl-beta-alkoxyacrylonitriles and method of preparing same | |
| EP0115506A1 (en) | ACID SALTS OF A 1- (CYANALKYL) -4-GUANYLPIPERAZINE AND THE PRODUCTION AND USE THEREOF. | |
| SU1205756A3 (ru) | Способ получени 1,1-дихлор-4-метилпентадиенов | |
| JP3799580B2 (ja) | Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミド類の製造方法 | |
| KR100262747B1 (ko) | 할로말레인산 및 할로푸마르산 에스테르의 제조방법 | |
| DK153140B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af o-dialkylaminomethylphenoler | |
| CH638192A5 (it) | Procedimento per la preparazione della 1,4-bis-piperonilpiperazina e dei composti analoghi. | |
| CS202955B1 (en) | Method of preparing 4-hydroxypyrimidines | |
| HU190498B (en) | Process for preparing 4-amino-5-/dialkoxy-methyl/-pyrimidine derivatives | |
| GB2134521A (en) | Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine | |
| US6166259A (en) | Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane | |
| SU450403A3 (ru) | Способ получени замещенных тиоуреидобензола | |
| JPH0344360A (ja) | 置換１，３―ジアミノプロパン | |
| HU204771B (en) | Process for producing anilinofumarates from chloromaleates or chlorofumarates or from their mixture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8203913-2 Effective date: 19930109 Format of ref document f/p: F |