JPS5838265A - ２，４−ジアミノ−５−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法 - Google Patents
２，４−ジアミノ−５−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法Info
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- JPS5838265A JPS5838265A JP57109646A JP10964682A JPS5838265A JP S5838265 A JPS5838265 A JP S5838265A JP 57109646 A JP57109646 A JP 57109646A JP 10964682 A JP10964682 A JP 10964682A JP S5838265 A JPS5838265 A JP S5838265A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、α−（！１．４．５−トリメトキシベンジル
）−β−（置換）−アクリロニトリルとグアニジンの反
応による、式Ｉ の２．４−ジアミノ−５−（３’、 ４’、 ５’−）
リメトキシペンジル）−ピリミジンの新規な製造方法に
関する。
）−β−（置換）−アクリロニトリルとグアニジンの反
応による、式Ｉ の２．４−ジアミノ−５−（３’、 ４’、 ５’−）
リメトキシペンジル）−ピリミジンの新規な製造方法に
関する。
トリメトプリム（ｔ：ｒｉｍａｔｈｏｐｒｉｍ ）とし
て知られる２、４−ジアミノ−５−（３’、 ４’、
５’−）リメトキシペンジル）ピリミジンは非常に高い
抗菌活性を有する有効な薬剤である。
て知られる２、４−ジアミノ−５−（３’、 ４’、
５’−）リメトキシペンジル）ピリミジンは非常に高い
抗菌活性を有する有効な薬剤である。
トリメトプリムの数種の製造方法は記載されており、そ
の１部はα−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
β−（置換）−アクリロニトリルを経て進められる。
の１部はα−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
β−（置換）−アクリロニトリルを経て進められる。
すなわち、英国特許第９５７．７９７号明細書において
は、３，４．５−）リメトキシペンズアルデヒドなβ−
アルコキシ−ゾロビオニトリルと縮合させて、８０ｔ６
より高収率で縮合生成物を生成する。この反応生成物は
約８０４のα−（３、４゜５−トリメトキシペンデル）
−β−アルコキシ−アクリロニトリルおよび約２０１の
α−（３，４，５−トリーメトキシベンジル）−β−ア
ルコキシアクリロニトリルからなっている。次の１糧に
おいて、この縮合生成物はグアニジンをもって環化され
る。しかしながら、この環化反応には「ベンジル」化合
物のみが関与しているが、一方事実上「ペンデル」化合
物の「ベンジル」化合物への異性化は起こらない。その
結果、２８＃Ｉより多いトリメトプリムの収率な得るこ
とができない、すなわち、３．４．５−）リメトキシベ
ンズアルデヒＶについて計算した全収率はせいぜい２０
係ないし２４憾に等しい。
は、３，４．５−）リメトキシペンズアルデヒドなβ−
アルコキシ−ゾロビオニトリルと縮合させて、８０ｔ６
より高収率で縮合生成物を生成する。この反応生成物は
約８０４のα−（３、４゜５−トリメトキシペンデル）
−β−アルコキシ−アクリロニトリルおよび約２０１の
α−（３，４，５−トリーメトキシベンジル）−β−ア
ルコキシアクリロニトリルからなっている。次の１糧に
おいて、この縮合生成物はグアニジンをもって環化され
る。しかしながら、この環化反応には「ベンジル」化合
物のみが関与しているが、一方事実上「ペンデル」化合
物の「ベンジル」化合物への異性化は起こらない。その
結果、２８＃Ｉより多いトリメトプリムの収率な得るこ
とができない、すなわち、３．４．５−）リメトキシベ
ンズアルデヒＶについて計算した全収率はせいぜい２０
係ないし２４憾に等しい。
英国特許第１．２６１．４５５号明細書により、６゜４
．５−）リメトキシペンズアルデヒドとβ−アルコキシ
ゾロぎオニトリルの縮合生成物をアミンと反応させて４
０憾ないし５０俤の収率で相当する「ベンジル」異性体
に異性化できるα−（３゜４．５−）リメトキシペンデ
ル）−β−アミノプロピオニトリルを得る。この後者の
異性体はグアニジンをもって異性化されて８０チの収率
でトリメトプリムを得ることができる。しかしながら、
３．４．５−）リメトキシベンズアルデヒドについて計
算されたトリメトプリムの全収率はこの方法にお−ても
４０チより低い。
．５−）リメトキシペンズアルデヒドとβ−アルコキシ
ゾロぎオニトリルの縮合生成物をアミンと反応させて４
０憾ないし５０俤の収率で相当する「ベンジル」異性体
に異性化できるα−（３゜４．５−）リメトキシペンデ
ル）−β−アミノプロピオニトリルを得る。この後者の
異性体はグアニジンをもって異性化されて８０チの収率
でトリメトプリムを得ることができる。しかしながら、
３．４．５−）リメトキシベンズアルデヒドについて計
算されたトリメトプリムの全収率はこの方法にお−ても
４０チより低い。
英国特許第１．５５４．４９３号明細書により、６．４
．５−トリメト牟ジベンズアルデヒドなβ−（２−アル
コキシ−エトキシ）−ソロビオニトリルと反応させて８
０ｅ４より高い収率でα−（６′。
．５−トリメト牟ジベンズアルデヒドなβ−（２−アル
コキシ−エトキシ）−ソロビオニトリルと反応させて８
０ｅ４より高い収率でα−（６′。
４’、５’−）リメトΦシーペンデル）−β−（２−ア
ルコキシエトオキシ）−プロぎオニトリルを生成する◎
分離および十分な精製後に、後者の化合物は塩基の存在
下に９０℃ないし９５℃において相当する「ベンジル」
異性体−に異性化される。生成シた「ベンジル」化合物
はグアニジンと反応されて約８０憾の収率でトリメトプ
リムを得る。すなわち、実験室規模において全収率は６
４チないし７２ｃ６である。
ルコキシエトオキシ）−プロぎオニトリルを生成する◎
分離および十分な精製後に、後者の化合物は塩基の存在
下に９０℃ないし９５℃において相当する「ベンジル」
異性体−に異性化される。生成シた「ベンジル」化合物
はグアニジンと反応されて約８０憾の収率でトリメトプ
リムを得る。すなわち、実験室規模において全収率は６
４チないし７２ｃ６である。
後者の既知の方法は、事実以前の方法よりも一層経済的
であるが、この方法をプラント規模で用いる場合は若干
の困難に出会う。３．４．５−）リメトキシペンズアル
デヒドとβ−（２−アルコキシエトオキシ）−プロぎオ
ニトリルの縮合反応において形成された水は例えば約１
２０℃の高温において留去される。このような高温にお
いて、α−（３，４，５−）リメトキシベンデル）−β
−（２−アルコキシェトオΦシ）−ゾロビオニトリルは
存在する水によって加水分解される。本発明者らの経験
によ、す、ニトリル基の加水分解は同時反応として起こ
り、かつ相当するカルボン酸が生成する。この反応の結
果として、タール状の副生物が形成され、その量は一層
大きいバッチを用いると増大する。すなわち、実験室規
模における全収率６４憾ないし７２係が約１０モルの大
きさのパラｔでは５０係ないし５５％ＶＣ低下する。
であるが、この方法をプラント規模で用いる場合は若干
の困難に出会う。３．４．５−）リメトキシペンズアル
デヒドとβ−（２−アルコキシエトオキシ）−プロぎオ
ニトリルの縮合反応において形成された水は例えば約１
２０℃の高温において留去される。このような高温にお
いて、α−（３，４，５−）リメトキシベンデル）−β
−（２−アルコキシェトオΦシ）−ゾロビオニトリルは
存在する水によって加水分解される。本発明者らの経験
によ、す、ニトリル基の加水分解は同時反応として起こ
り、かつ相当するカルボン酸が生成する。この反応の結
果として、タール状の副生物が形成され、その量は一層
大きいバッチを用いると増大する。すなわち、実験室規
模における全収率６４憾ないし７２係が約１０モルの大
きさのパラｔでは５０係ないし５５％ＶＣ低下する。
結果として、英国特許第１．５５４．−４９３号明細書
の方法は工業的規模において十分に経済的でない。
の方法は工業的規模において十分に経済的でない。
本発明は２，４−ジアミノ−５−（３’、 ４’、 ５
’−トリメトキシ−ベンジル）ピリミジンの経済的工業
的製造方法を目的としている。
’−トリメトキシ−ベンジル）ピリミジンの経済的工業
的製造方法を目的としている。
若しも、式Ｉ
のα−Ｃ５，４，５−トリメトキシペンデル）−β−メ
トオキシプロピオニトリルを式■ＨＯ−ＯＨ，０Ｈ２−
０−ＯＨ２０Ｈ，−ＯＲ（■）（式中、Ｒは１個ないし
４個の炭素原子を有するアルキル基である）、 のジエチレングリコールモノアルキルエーテルと反応さ
せると、理論的収率で形成された式１ａ（式中、Ｒは前
記の通りである） の「ペンデル」異性体は既に６０℃ないし９０°Ｃの低
温においてもほぼ理論的収率で式■（式中、Ｒは前記の
通り） の相当する「ベンジル」異性体に異性化することが分か
った。このようにして得られた「ベンジル」異性体は、
場合により分離および精製することなく、グアニジンを
もって環化されてトリメトプリムを得ることのできるよ
うな純度である。
トオキシプロピオニトリルを式■ＨＯ−ＯＨ，０Ｈ２−
０−ＯＨ２０Ｈ，−ＯＲ（■）（式中、Ｒは１個ないし
４個の炭素原子を有するアルキル基である）、 のジエチレングリコールモノアルキルエーテルと反応さ
せると、理論的収率で形成された式１ａ（式中、Ｒは前
記の通りである） の「ペンデル」異性体は既に６０℃ないし９０°Ｃの低
温においてもほぼ理論的収率で式■（式中、Ｒは前記の
通り） の相当する「ベンジル」異性体に異性化することが分か
った。このようにして得られた「ベンジル」異性体は、
場合により分離および精製することなく、グアニジンを
もって環化されてトリメトプリムを得ることのできるよ
うな純度である。
本発明により、式Ｉの２．４−ジアミノ−５−（３’
、 ４’、 ５’−トリメトキシベンジル）−ピリミジ
ンはα−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−β−
（置換）−アクリロニトリルとグアニジンの反応により
製造され、この反応において式■のα−（３，４，５−
）リメトキシペンデル）−β−メトキシプロピオニトリ
ルはアルカリ金属アルコキシドの存在下に６０℃ないし
９０℃において式ＩＶのジエチレングリコールモノアル
キルエーテルと反応され、次いで得られた式■のベンジ
ル異性体は、場合により分離することなく、４個ないし
８個の炭素原子を有するアルカノールの存在下にグアニ
ジンと反応される。。
、 ４’、 ５’−トリメトキシベンジル）−ピリミジ
ンはα−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−β−
（置換）−アクリロニトリルとグアニジンの反応により
製造され、この反応において式■のα−（３，４，５−
）リメトキシペンデル）−β−メトキシプロピオニトリ
ルはアルカリ金属アルコキシドの存在下に６０℃ないし
９０℃において式ＩＶのジエチレングリコールモノアル
キルエーテルと反応され、次いで得られた式■のベンジ
ル異性体は、場合により分離することなく、４個ないし
８個の炭素原子を有するアルカノールの存在下にグアニ
ジンと反応される。。
式■の化合物として、ジエチレングリコールモノメチル
エーテルを用いるのが好ましい。一般に、この化合物は
過剰で用いられ、しかもこの場合、別個の溶媒は必要な
い。
エーテルを用いるのが好ましい。一般に、この化合物は
過剰で用いられ、しかもこの場合、別個の溶媒は必要な
い。
アルカリ金属アルコギシドは、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなどが好ま
しい。
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなどが好ま
しい。
式■の「ベンジル」異性体および式１ａの「ペンデル」
異性体は新規化合物である。「ペンデル」異性体を分離
する必要はなく、しかも本発明の方法において、この「
ペンデル」異性体は一般に１時間ないし２時間で定量的
に「ベンジル」異性体に変換する。この形成された「ベ
ンジル」異性体は分噛できるが、しかしながら望むなら
ば分離せずに「ベンジル」異性体はグアニジンをもって
環化される。
異性体は新規化合物である。「ペンデル」異性体を分離
する必要はなく、しかも本発明の方法において、この「
ペンデル」異性体は一般に１時間ないし２時間で定量的
に「ベンジル」異性体に変換する。この形成された「ベ
ンジル」異性体は分噛できるが、しかしながら望むなら
ば分離せずに「ベンジル」異性体はグアニジンをもって
環化される。
弐Ｈの「ベンジル」異性体は、好ましくは・第三ブタノ
ールまたはイソブタノールのような４個な。
ールまたはイソブタノールのような４個な。
いし８個の炭素原子を有するアルカノール下にゲアニジ
ンをもって環化される。もち論、環化反応中において他
の有機溶媒、例えばメタノールのようなそれ以上のアル
カノールが存在してもよい。
ンをもって環化される。もち論、環化反応中において他
の有機溶媒、例えばメタノールのようなそれ以上のアル
カノールが存在してもよい。
若シモグアニジンによる環化の前に式■の化合物が分離
されないならば、任意の過剰の前者の反応において用い
られた式■のジエチレングリコールモノアルキルエーテ
ルもまた環化中に存在する。
されないならば、任意の過剰の前者の反応において用い
られた式■のジエチレングリコールモノアルキルエーテ
ルもまた環化中に存在する。
ゲアニジンは塩酸塩のような酸付加塩として用いられる
のが好ましい。この場合、ゲアニジンは反応混合物の酸
付加塩から塩基、適当にはアルカリ金属アルコキシドに
よって遊離される。
のが好ましい。この場合、ゲアニジンは反応混合物の酸
付加塩から塩基、適当にはアルカリ金属アルコキシドに
よって遊離される。
「ベンジル」異性体の環化は一般に７０℃ないし１００
℃、特に反応混合物の沸点において行うのが好ましい。
℃、特に反応混合物の沸点において行うのが好ましい。
出発物質として用いられる式■のα−（３．４。
５−トリメトキシペンデル）−β−メトキシ−プロピオ
ニトリルは，３．４．５−トリメトキシベンジルデヒＰ
からβ−メトキシ−ゾロビオニトリルを用いて製造され
る。この後者の化合物はアルカリ性媒質におけるアクリ
ロニトリルールの反応から得ら。れる。
ニトリルは，３．４．５−トリメトキシベンジルデヒＰ
からβ−メトキシ−ゾロビオニトリルを用いて製造され
る。この後者の化合物はアルカリ性媒質におけるアクリ
ロニトリルールの反応から得ら。れる。
本発明の方法によって，トリメトプリムが経済的に製造
できる。３．４．５−トリメト中ジベンズアルデヒドに
ついて計算された約８０係の全収率はバッチを大きくす
ることによって悪い影響を受けない。製薬の目的に適し
た非常に高純度のトリメトプリムは単−１糧で式■の化
合物から製造される。
できる。３．４．５−トリメト中ジベンズアルデヒドに
ついて計算された約８０係の全収率はバッチを大きくす
ることによって悪い影響を受けない。製薬の目的に適し
た非常に高純度のトリメトプリムは単−１糧で式■の化
合物から製造される。
本発明は下記の例によってさらに説明される。
出発化合物の製造
１、７ ５ ｇの水酸化カリウムを４形の容量を有する
フラスコ中の１１５ｄのメタノールに溶解スる。
フラスコ中の１１５ｄのメタノールに溶解スる。
４０℃より高温を避けるために冷却しながら２０分でこ
の溶液に５５９のアクリロニトリルを加える。この反応
混合物を４０℃において１時間攪拌し、次いで１００ｇ
の３．４．５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドを加え
る。この混合物を６０℃ニ加熱し、次いでこの温度にお
いて８時間攪拌し、次に３０℃に冷却する。５５ゴのメ
タノールおよび数部分に分けて５０ｇの水酸化カリウム
を加える。形成された懸濁液を５時間攪拌し、次いで２
０００に冷却し、１５分で５００−σ〕水を加える。生
成物を５℃ないし１０℃において罷出し、ろ過して、３
×１５ｍｇずつのメタノールおよび３Ｘ１００−ずつの
水をもって洗浄し、次いで乾燥する。
の溶液に５５９のアクリロニトリルを加える。この反応
混合物を４０℃において１時間攪拌し、次いで１００ｇ
の３．４．５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドを加え
る。この混合物を６０℃ニ加熱し、次いでこの温度にお
いて８時間攪拌し、次に３０℃に冷却する。５５ゴのメ
タノールおよび数部分に分けて５０ｇの水酸化カリウム
を加える。形成された懸濁液を５時間攪拌し、次いで２
０００に冷却し、１５分で５００−σ〕水を加える。生
成物を５℃ないし１０℃において罷出し、ろ過して、３
×１５ｍｇずつのメタノールおよび３Ｘ１００−ずつの
水をもって洗浄し、次いで乾燥する。
１ １ ６ ｇ （ ８ ６ ４ ） の
α − （３．４．５ − ト １ノメ
トキシペンデル）−β−メトキシプロぎオニトリルが得
られる。融点８１°Ｃないし８６°Ｃ０例 １ １２０ｆ１１ｔ（７）無水ジエチレンゲリコールモノメ
チルエーテル、１ ０ ０ ｇ（ ０．３ ８モル）の
α−（３。
α − （３．４．５ − ト １ノメ
トキシペンデル）−β−メトキシプロぎオニトリルが得
られる。融点８１°Ｃないし８６°Ｃ０例 １ １２０ｆ１１ｔ（７）無水ジエチレンゲリコールモノメ
チルエーテル、１ ０ ０ ｇ（ ０．３ ８モル）の
α−（３。
４、５−）リメトキシペンザル）−β−メトキシプロピ
オニトリルおよび５ｇの粉末ナトリウムメトキシドを１
１の容量のフラスコに移す。この反応混合物を７４℃な
いし７６°Ｃに加熱し、この温度において３時間攪拌し
，次いで６０°Ｃに冷却する。１６０−のイソブタノー
ル，４０ｊのメタノール、８５ｇのグアニジし塩酸塩お
よび５０ｇの粉末ナトリウムハキシト薔加え―。この混
合物を６５℃ｔｘｖｓし４０°Ｃにおいて１時間攪拌し
、次いで９０℃ないし９２℃に加熱し、次に沸点におい
て７時間攪拌する。形成され元懸濁液を２０℃より低く
冷却し，次いでろ過して、６×２０−ずつのメタノール
、次いで６０℃ないし６５℃にお−いて５００−の水を
もって洗浄し次に乾燥する。
オニトリルおよび５ｇの粉末ナトリウムメトキシドを１
１の容量のフラスコに移す。この反応混合物を７４℃な
いし７６°Ｃに加熱し、この温度において３時間攪拌し
，次いで６０°Ｃに冷却する。１６０−のイソブタノー
ル，４０ｊのメタノール、８５ｇのグアニジし塩酸塩お
よび５０ｇの粉末ナトリウムハキシト薔加え―。この混
合物を６５℃ｔｘｖｓし４０°Ｃにおいて１時間攪拌し
、次いで９０℃ないし９２℃に加熱し、次に沸点におい
て７時間攪拌する。形成され元懸濁液を２０℃より低く
冷却し，次いでろ過して、６×２０−ずつのメタノール
、次いで６０℃ないし６５℃にお−いて５００−の水を
もって洗浄し次に乾燥する。
１０２ｇ（９３俤）の２．４−ジアミノ−５−（ ３’
．、４’． ５’− ）リフト中ジベンジル）−一すミ
ジンが得られる。融点１９８°Ｃないし２０１°００例
２ Ａ．α−（３，４．５−トリメトキシベンジル）−β−
Ｃ ２ − （ ２’−メトキシ−エトオキシ）−エト
キシ〕アクリロニトリル １２０ゴの無水ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ル、１００ｇのα−（３．４．５−）リメトキシベンデ
ル）−β−メトキシゾロビオニトリルおよび５ｇのナト
リウムメトキシドの混合物を７４℃ないし７６℃に６時
間加熱し、次いで２０°Ｃに冷却する。この混合物を３
００ｔＩｌｔのベンゼンおよび５００−の水の混合物に
注ぐ。有機相を分離し、２ｘ２００−ずつの水をもって
洗浄し次いで蒸発する。残りの１１０ｇの粗生成物を蒸
留して精製する。純化合物はＱ、３２ｍｌｌＨｇにおい
て２０８℃ないし２１４℃の沸点を有する。
．、４’． ５’− ）リフト中ジベンジル）−一すミ
ジンが得られる。融点１９８°Ｃないし２０１°００例
２ Ａ．α−（３，４．５−トリメトキシベンジル）−β−
Ｃ ２ − （ ２’−メトキシ−エトオキシ）−エト
キシ〕アクリロニトリル １２０ゴの無水ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ル、１００ｇのα−（３．４．５−）リメトキシベンデ
ル）−β−メトキシゾロビオニトリルおよび５ｇのナト
リウムメトキシドの混合物を７４℃ないし７６℃に６時
間加熱し、次いで２０°Ｃに冷却する。この混合物を３
００ｔＩｌｔのベンゼンおよび５００−の水の混合物に
注ぐ。有機相を分離し、２ｘ２００−ずつの水をもって
洗浄し次いで蒸発する。残りの１１０ｇの粗生成物を蒸
留して精製する。純化合物はＱ、３２ｍｌｌＨｇにおい
て２０８℃ないし２１４℃の沸点を有する。
Ｂ、２．４−ジアミノ−５−（５’、４’、５’−）リ
メトキシベンゾル）ぎりでジン ２００Ｍｔのインブタノール、８０−のメタノール、１
９０ｇのゲ了ニシン塩酸塩および１００ｇのナトリウム
メトキシｒの混合物に、１２０−のインブタノールに溶
解された２００ｇのα−（′５゜４．５−）リメトキシ
ベンジル）−β−〔２−（メトキシ−エトキシ）−エト
キシ〕アクリロニトリルを加える。この反応混合物を加
熱し、次いで還流下に７時間沸騰し、次いで２０°Ｃに
冷却する。結晶性生成物をろ過し、６×２０−ずつのメ
タノールをもって洗浄し、次いで５［１０−の水に懸濁
し、ろ過、水洗し次いで乾燥する。
メトキシベンゾル）ぎりでジン ２００Ｍｔのインブタノール、８０−のメタノール、１
９０ｇのゲ了ニシン塩酸塩および１００ｇのナトリウム
メトキシｒの混合物に、１２０−のインブタノールに溶
解された２００ｇのα−（′５゜４．５−）リメトキシ
ベンジル）−β−〔２−（メトキシ−エトキシ）−エト
キシ〕アクリロニトリルを加える。この反応混合物を加
熱し、次いで還流下に７時間沸騰し、次いで２０°Ｃに
冷却する。結晶性生成物をろ過し、６×２０−ずつのメ
タノールをもって洗浄し、次いで５［１０−の水に懸濁
し、ろ過、水洗し次いで乾燥する。
１７４．５ Ｐ （９５幅）の２．４−ジアミノ−５−
（５’、 ４’、 ５’−）リメトキシーベンゾル）−
ピリミジンが得られる。融点１９８℃ないし２０１°０
０例 ６ ３５０に９の無水ジエチレングリコールモノメチルエー
テル、３００ｋｇのα−（３，４，５−）リメトキシベ
ンデル）−β−メトキシゾロビオニトリルおよび２０ｋ
ｇの粉末ナトリウムメトキシドの混合物を７８°Ｃない
し８０℃において４時間加熱する。この混合、物を３０
℃に冷却し、次いで５４０ぷのインブタノール、１２０
．、ｇのメタノール、２７５権のゲアニジン塩酸塩およ
び１６０ｋｇの粉末ナトリウムメトキシドを加える。こ
の反応混合物を６５°Ｃないし４０℃において１時間攪
拌し、次いで９０°Ｃないし９２℃において７時間還流
下に攪拌する。形成された懸濁液を２０℃に冷却し、遠
心分離し、次いで２００！のメタノールをもって洗浄す
る。得られた湿った生成物を３０℃ないし６５°Ｃにお
いて１５００．、＃の水に懸濁し、遠心分離し、５００
！の水をもって洗浄し次いで乾燥する。
（５’、 ４’、 ５’−）リメトキシーベンゾル）−
ピリミジンが得られる。融点１９８℃ないし２０１°０
０例 ６ ３５０に９の無水ジエチレングリコールモノメチルエー
テル、３００ｋｇのα−（３，４，５−）リメトキシベ
ンデル）−β−メトキシゾロビオニトリルおよび２０ｋ
ｇの粉末ナトリウムメトキシドの混合物を７８°Ｃない
し８０℃において４時間加熱する。この混合、物を３０
℃に冷却し、次いで５４０ぷのインブタノール、１２０
．、ｇのメタノール、２７５権のゲアニジン塩酸塩およ
び１６０ｋｇの粉末ナトリウムメトキシドを加える。こ
の反応混合物を６５°Ｃないし４０℃において１時間攪
拌し、次いで９０°Ｃないし９２℃において７時間還流
下に攪拌する。形成された懸濁液を２０℃に冷却し、遠
心分離し、次いで２００！のメタノールをもって洗浄す
る。得られた湿った生成物を３０℃ないし６５°Ｃにお
いて１５００．、＃の水に懸濁し、遠心分離し、５００
！の水をもって洗浄し次いで乾燥する。
６００匈（９１憾）の２．４−ジアミノ−５−（３’、
４’、 ５’−トリメトキシベンジル）−ピリミジン
が得られる。融点１９８°Ｃないし２０１°Ｃ６代理人
浅 村 皓 外４名 第１頁の続き ０発 明 者 イストバン・シモンイ ハンガリア国ブタペスト５ネプ ハドセレグ・ニー１８−２０ ０発 明 者 ゾルタン・タカクス ハンガリア国ブタペスト２０オル ソルヤ・ニー１１
４’、 ５’−トリメトキシベンジル）−ピリミジン
が得られる。融点１９８°Ｃないし２０１°Ｃ６代理人
浅 村 皓 外４名 第１頁の続き ０発 明 者 イストバン・シモンイ ハンガリア国ブタペスト５ネプ ハドセレグ・ニー１８−２０ ０発 明 者 ゾルタン・タカクス ハンガリア国ブタペスト２０オル ソルヤ・ニー１１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１α−（３，４，５−）リメトキシベンジル）−β
−（置換）アクリロニトリルとグアニジンの反応による
式Ｉ の２．４−ジアミノ−５−（３’、 ４’、 ５’−）
リメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法において
、 式Ｉ のα−（，３，４，５−トリメトキシペンデル）−β−
メトキシゾロビオニトリルを式■ ＨＯ−ＯＨＯＨ−０−ＯＨ２０Ｈ２−ＯＲ（ｆｆ）
２ （式中、Ｒは１個ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である） のジエチレングリコールモノアルキルエーテルと、アル
カリ金属アルコキシドの存在下に６０°Ｃないし９０℃
において反応させ、次いで得られた式■（式中、Ｒは前
記の通り） のベンジル異性体を、場合により分離することなく、４
個ないし８個の炭素原子を有するアルカノールの存在下
にグアニジンと反応させることを特徴とする、２．４−
ジアミノ−５−（５’、 ４’、 ５’−トリメトキシ
ペンジル）−ピリミジンの製造方法。 （２） ジエチレングリコールモノアルキルエーテル
がジエチレングリコールモノメチルエーテルである、特
許請求の範囲第１項に記載の方法。 （３）アルカリ金属アルコギシドがナトリウムメトキシ
ドである、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
方法。 （４） 式Ｉのα−（３，４，５−トリメトキシペン
デル）−β−メトキシゾロビオニトリルとジエチレング
リコールモノメチルエーテルのｆ５ｉ 化カフ０℃ない
し８０℃において行われる、゛特許請求の範囲第１項な
いし第６項の何れか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
| HU22511868/81 | 1981-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838265A true JPS5838265A (ja) | 1983-03-05 |
Family
ID=10956590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57109646A Pending JPS5838265A (ja) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | ２，４−ジアミノ−５−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838265A (ja) |
| AT (1) | AT385033B (ja) |
| AU (1) | AU547822B2 (ja) |
| BE (1) | BE893609A (ja) |
| CA (1) | CA1164458A (ja) |
| CH (1) | CH651828A5 (ja) |
| CS (1) | CS244907B2 (ja) |
| DD (1) | DD202702A5 (ja) |
| DK (1) | DK155668C (ja) |
| ES (1) | ES8304948A1 (ja) |
| FI (1) | FI76789C (ja) |
| FR (1) | FR2508449B1 (ja) |
| GB (1) | GB2106098B (ja) |
| GR (1) | GR76158B (ja) |
| HU (1) | HU186413B (ja) |
| IE (1) | IE53347B1 (ja) |
| IL (1) | IL66131A (ja) |
| IT (1) | IT1190888B (ja) |
| RO (1) | RO85316B (ja) |
| SE (1) | SE451134B (ja) |
| SU (1) | SU1147252A3 (ja) |
| YU (1) | YU42264B (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (ja) * | 1960-09-02 | |||
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811868A patent/HU186413B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-18 DK DK275682A patent/DK155668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10542A patent/BE893609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203913A patent/SE451134B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 CS CS824716A patent/CS244907B2/cs unknown
- 1982-06-24 SU SU823456105A patent/SU1147252A3/ru active
- 1982-06-24 RO RO107980A patent/RO85316B/ro unknown
- 1982-06-24 IT IT22034/82A patent/IT1190888B/it active
- 1982-06-24 FI FI822267A patent/FI76789C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66131A patent/IL66131A/xx unknown
- 1982-06-24 GB GB08218309A patent/GB2106098B/en not_active Expired
- 1982-06-24 GR GR68559A patent/GR76158B/el unknown
- 1982-06-24 AT AT0244882A patent/AT385033B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DD DD82241053A patent/DD202702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1384/82A patent/YU42264B/xx unknown
- 1982-06-25 IE IE1521/82A patent/IE53347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85345/82A patent/AU547822B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 FR FR8211150A patent/FR2508449B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3907/82A patent/CH651828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513481A patent/ES8304948A1/es not_active Expired
- 1982-06-25 CA CA000405973A patent/CA1164458A/en not_active Expired
- 1982-06-25 JP JP57109646A patent/JPS5838265A/ja active Pending
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