JPS5838266A - ２，４−ジアミノ−５−（３′，４′，５′−トリメトキシ−ベンジル）−ピリミジンの改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式■ （式中、Ｒは１個ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である） の化合物をグアニジンと反応させることによる２゜４−
ジアミノ−５−（３’、　４’、　５’−トリメトキシ
−ベンジル）−ピリミジンの改良された製造方法に関す
る。

式■ の２，４−ジアミノ−５−（３’、　４’、　５’−）
リメトキシーペンジル）−ピリミジンは公知の化学療法
剤〔さらにトリメトプリム（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ
　）とも呼ぶ、〕である。

式■の化合物の製造に対しては数種類の°操作が知られ
、前記操作の若干はα−（３，４，５−１リメトキシー
ペンジル）−β−（置換）−アクリロニトリルを経て行
われる。

ハンがリー特許第１４９，７９９号明細書により、３．
４．５−）リーメトキシーベンズアルヂヒドはβ−アル
コキシ−プロぎオニトリルと縮合される。この縮合反応
の収率は８０％より高く、しかもこのようＫして得られ
た縮合生成物は約８０％のα−（３，４，５−）リメト
キシーベンザル）−β−アルコキシーゾ四ビオニトリル
および２０％のα−（３，４，５−）リーメトキシーベ
ンジル）−β−アルコキシーアクリロニトリルカラナっ
ている。縮合生成物は続いてグアニジンと反応される。

しかしながらグアニジンとの反応においてはベンジル誘
導体のみが関与し、一方ベンザル化合物は事実上非常に
少しではあるがベンジル誘導体に異性化する。すなわち
、トリメトプリムの収率は２８％を越えず、しかも３，
４．５−）リメトキシーペンズアルデヒドに関する全収
率は＋−６− ２０％ないし２４％よシ高くない。

ハンがリー特許票１６２．５１．！Ｓ号明細書により、
前記の既知の方法は３，４．５−）リメトキシーベンズ
アルデヒｒをβ−アルコキシ−プロピオニトリルと縮合
し、このようＫして得られた縮合生成物をアミンと反応
させ、得られたα−（３，４゜５−トリメトキシ−ペン
デル）−β−アミノ−プロピオニトリル誘導体を相当す
るベンジル誘導体に異性化し、次いでこの後者の化合物
をグアニジンと反応させることによって一層軽済的にな
る。

しかしながら、３，４．５−）リメトキシーベンズアル
デヒドに関するトリメトプリムの全収率は中程度である
。

ハンガリー特許＠１７４，３１８号明細書によシ、３．
４．５−）リメトキシーベンズアルデヒドはβ−（２−
アルコキシ−エトキシ）−ゾロぎオニトリルと反応され
る。従って、一般式１［ａ（式中、Ｒは前記の通りであ
る） のα−（３，４，５−）リメトキシーベンデル）−β−
（２−アルコキシ−エトキシ）−ゾｏｆオニトリルが８
０％より高い収率で得られ、次いで単離され、十分に精
製されて、塩基の存在下に９０℃ないし９５℃において
一般式■の相当する（ンジル異性体に異性化され、次い
でグアニジンと反応されて約８０％の収率でトリメトプ
リムが得られる。すなわち、実験室規模のトリメトプリ
ム製造の全収率は約６４％ないし７２％である。

前記の方法は、これ以前に記載された方法よ抄も著しく
経済的であるが、その工業的規模の使用は重大な問題に
直面する。３，４１５−）！Ｊメトキシーベンズアルデ
ヒドとβ−（２−アルコキシ−エトキシ）−プロピオニ
トリルの反応において、水が生成し、この水は約１２０
℃の高温において留去される。この高温においては、α
−（３，４゜５−トリメトキシ−ベンザル）−β−（２
−フルコキシーエトキシ）−ゾロぎオニトリルの存在す
る水による加水分解が起こる。

本発明者らの実験により、ニトリル基は加水分解し、か
つ相当するカルざン酸は若干の％の量で形成される。こ
の副反応によシ、パッチが大きくがると％に著しくなる
タール状態生成物が形成される。す外わち、６４％ない
し７２％の実験室規場合に既に約５０％ないし５５％に
減少する。前記の公知の方法は経涛的観点から不満足で
あると言うことができるδ 本発明の目的は２，４−ジアミノ−５−（３’。

４’、５’−）リメトキシーペンジル）−キり定ジンの
経済的な工業的規模の製造方法を達成させることである
。

式■ のα−（３，４，５−）リメトキシーペンデル）−β−
メトキシーゾｏｆオニトリルは、一般式■ＨＯ−ｃａ２
−ｃａ、−ｏｘ　　　　　　　　　（Ｆｌ　）（式中、
Ｒは前記の通り） のエチレングリコールモノアルキルニーテルト反応させ
ることによって一般式１１ａの相当するベンザル異性体
にほぼ定量的収率でトランス−ニーチル化されることが
でき、しかも一般式■８の化合物は一般式■の相当する
ベンジル異性体にほぼ理論的収率で容易に変換できるこ
とが分かった。一般式■のベンジル異性体は非常に純粋
であり、単離および精製することなくグアニジンと反応
されてトリメトプリムを得ることができる。

本発明により、一般式■　（式中、Ｒは１個ないし４個
の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物をグア
ニジンと反応させることによる一般式■の２，４−ジア
ミノ−５−（３’、　４’、　５’−）リメトキシーペ
ンジル）−一すミジンの製造方法において、弐■のα−
（３，４，５−トリメトキシ−ベンザル）−β−メトキ
シープ四ビオニトリルを一般式■（式中、Ｒけ前記の通
り）のエチレングリコールモノアルキルエーテルとの化
合物をつく９１次いでこのようにして得られた一般式■
の化合物を、所望ならば単離することなく、４個ないし
８個の炭素原子を有するアルカノールの存在下にグアニ
ジンと反応させることを特徴とする、２．４−ジアミノ
−５−（３’、４’。

５′−トリメトキシ−ベンジル）ぎリミツタの製造方法
が提供される。

一般式■の化合物としては、エチレングリコールモノメ
チルエーテルを好ましく用いることができる。一般式■
の化合物は過剰で用いるのが好ましく、しかもまた溶媒
の役割も果たす。・アルカリアルコキシドとしては、ナ
トリウムメチラートを好ましく用いることができる。

式■のα−（３，４，５−トリメトキシ−ベンザル）−
β−メトキシ−ゾロぎオニトリルと一般式Ｆ／のエチレ
ングリコールモノアルキルエーテルの反応において得ら
れる一般式１１ａのペンデル異性体を単離する必要はな
い。６０℃ないし９０’０、好ましくは８０℃々いし９
０℃において用いられる反応条件の下において、ベンジ
ル異性体は数時間で定量的に形成される。一般式Ｈのベ
ンジル異性体は単離できるが、または所望から単離する
ことなく、グアニジンと反応できる。

と反応される。この目的のためには、第三ブタノールま
たはインブタノールを好ましく用いることができる。ベ
ンジル異性体とグアニジンの間の反応は、４個ないし８
個の炭素原子を有するアルコールに加えてさらに有機溶
媒（例えばメタノールのような他のアルコール）の存在
下に行うことができる。

本発明の方法の好ましい実施態様によれば、一般式Ｈの
化合物は単離することなくグアニジンと反応され、一般
式■のエチレングリコールモノメチルエーテルは、ベン
ジル誘導体の製造において過剰に用いられたとすれば常
に反応の閉環段階において存在する。

酸付加塩、例えば塩酸塩の形のグアニジンをベンジル誘
導体に添加し、しかも塩基、好ましくはアルカリアルコ
キシドによって反応混合物中の酸付加塩からグアニジン
を遊離させるのが好ましい。

ベンジル異性体とグアニジンの反応は好ましくは７０℃
ないし１００℃において、有利には反応混合物の沸点に
おいて行われる。

式Ｉのα−（３，４，５−）リメトキシーベンデル）−
／−メトキシ−ゾロビオニトリルは、３゜４．５−）リ
メトキシーベンズアルデヒドをβ−メトキシ−プロピオ
ニトリルと反応させることによって公知の方法で製造さ
れる。後者のβ−メトキシープ０２オニトリルは、アク
リロニトリルをアルカリ性媒質中においてメタノールと
反応させることによって製造される。

本発明の方法によって、トリメトプリムの経済的工業的
規模の製造が可能である。ハンガリー特許第１７４，３
１８号明細書による方法の欠点は除かれる。

３．４．５−）リメトキシーペンズアルデヒＰに関する
全収率は約８０％である。本発明の方法によシ、トリメ
トプリムは式■の化合物から１工程技術によって製造で
きる。得られる生成物の純度は治療上の必要条件を満た
す。

本発明のこれ以上の詳細は、下記例にみられるがこの例
に本発明を限定すべきでない。

例１ 出発物質の製造 １．７５１１の水酸化カリウムを１１５１のメタノール
に溶解する。この溶液１／Ｃ５５ｇのアクリロニトリル
を４０℃より低い温度において２０分で加える。この混
合物を４０℃において１時間攪拌しその後１００ｇの３
．４．５−）リメトキシーベンズアルヂヒドを加える。

反応混合物を６０℃において８時間攪拌し、その後この
反応混合物を６０℃に冷却する。５５１のメタノールお
よび少量ずつ３０ｇの水酸化カリウムを加える。形成さ
れた懸濁液を５時間攪拌し、２０℃に冷却し、次いで５
００−の水を１５分で加える。生成物を５℃ないし１０
℃において晶出し、ろ過して、１５−のメタノールをも
って３回洗浄し、次に各１００ｄの水をもって３回洗浄
し次いで乾燥する。このようにして、１１６ｇのα−（
３，４，５−）リメトキシーペンデル）−β−メトキシ
−ゾロビオニトリルが得られる。融点８１℃ないし８３
℃。

収率８６％。

例２ １００Ｉｉのα−（３，４，５−）リメトキシーベンデ
ル）−β−メトキシゾロビオニトリル、１００−の無水
エチレングリコールモノメチルエーテルおよび５ｇのナ
トリウムメトキシＰの混合物を８２℃ないし８４℃にお
いて６時間攪拌する。

この反応混合物を６０°Ｃに冷却し、次いで１６〇−の
イソブタノール、４０−のメタノール、８５Ｉのグアニ
ジン−塩酸塩および５０９の粉末ナトリウムメトキシド
を加える。この反応混合物を３５℃ないし４０℃におい
て１時間攪拌し次いで９０℃ないし９２℃において７時
間攪拌する０結晶懸濁液を２０℃に冷却、ろ過、次いで
フィルター上で各２０１のメタノールを本って３回洗浄
する。このようにして得られた湿った物質を５００−の
微温水（５０℃ないし３５℃）をもって洗浄し、次いで
乾燥する。仁のようにして１０２．５　ｌＩの標記化合
物が得られる。収率９６．６％。融点１９８℃表いし２
０１℃。

代理人　浅　　村　　　皓 外４名 第１頁の続き ０発　明　者　ラスズロ・ラダニイ ハンガリア国ブタペスト４ヨズ セフ・エイ・ニー６６ ０発　明　者　イストバン・シモンイ ハンガリア国ブタペスト５ネプ ハンガリア国ブタペスト２ｏオル ソルヤ・ニー１１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式■ （式中、Ｒは１個ないし４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基である） の化合物をグアニジンと反応させる′ことによる一般式
   ■ の２，４−ジアミノ−５−（３’、　４’、　５’　−
   ）リメトキシーペンジル）−ピリミジンの改良された製
   造方法において、弐ｍ のα−（３，４，５−）リメトキシーベンデル）−β−
   メトキシ−プロピオニトリルを一般式■Ｈｏ−ＣＨ１ｌ
   −ＣＨ１１−ＯＲ（Ｗ　）（式中、Ｒは前記の通りであ
   る） のエチレングリコールモノアルキルエーテルと、６０℃
   〜９０℃の温度においてアルカリアルコキシドの存在下
   に反応させることによシ前記一般式■の化合物をつ−〈
   υ、次いでこのようにして得られた一般弐■の化合物を
   、所望ならば単離することなく、４個ないし８個の炭素
   原子を有するアルカノールの存在下にグアニジンと反応
   させることを特徴とする、２，４−ジアミノ−５−（３
   ’、　４’。 ５しトリメトキシ−ベンジル）−ピリミジンの改良され
   た製造方法。
2. （２）式■ の化合物と式■ ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ（■） の化合物の反応を８０９Ｃ〜９０℃温度において行うこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）　　アルカリアルコキシドとしてナトリウムメト
   キシドを用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。