JPS6172766A - ２‐アミノ‐３‐シアノ‐５‐ジアルコキシメチル‐ピラジンの製法及びそのための中間体 - Google Patents
２‐アミノ‐３‐シアノ‐５‐ジアルコキシメチル‐ピラジンの製法及びそのための中間体Info
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- JPS6172766A JPS6172766A JP60199635A JP19963585A JPS6172766A JP S6172766 A JPS6172766 A JP S6172766A JP 60199635 A JP60199635 A JP 60199635A JP 19963585 A JP19963585 A JP 19963585A JP S6172766 A JPS6172766 A JP S6172766A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−アミノ−３−シアノ−５−ジアルコキシ
メチル−ピラジン誘導体の製法、ならびにこの方法のた
め新規な中間体としての。
メチル−ピラジン誘導体の製法、ならびにこの方法のた
め新規な中間体としての。
一般式
（式中Ｒ′及びＲ２は水素原子又はアミノ基のために普
通の保護基であって、Ｒ′とＲ２は相互に結合していて
もよ＜、Ｒ３は−ＣＨ２−０−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２０
Ｈ。
通の保護基であって、Ｒ′とＲ２は相互に結合していて
もよ＜、Ｒ３は−ＣＨ２−０−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２０
Ｈ。
−ＣＨＢｒ２であり、あるいはＲ′及びＲ２が保護基で
６位及び５位で置換された２−アミノ−ピラジン誘導体
に関する。
６位及び５位で置換された２−アミノ−ピラジン誘導体
に関する。
本発明の一般的課題は、生理的に重要な葉酸ｕ
（ＣＨ２）３
ＯＯＨ
及びその誘導体を入手しゃす（することにある。
この課題は特に、入手容易で比較的簡単に反応性のプテ
リジンそしてさらに葉酸又はその誘導体に誘導できる２
−アミノ−ピラジン構造を有する中間体に関する。
リジンそしてさらに葉酸又はその誘導体に誘導できる２
−アミノ−ピラジン構造を有する中間体に関する。
ティラーらの雑文（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４５
巻１９７８年７３６〜７６７頁）によれば、葉酸及びそ
れから製造される種々の誘導体のための重要な化合物が
次式 の６−ホルミル−プテリンを、２−アミノ−６−ジアツ
ー５−ジアルコキシメチル−ピラジンから、簡単な手段
によりかつ良好な収率で製造、１ できることが知ら
れている。しかしこの雑文によれば２−アミノ−３−シ
アノ−５−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するた
めの出発物質とされる２−アミノ−３−シアノ−５−ク
ロルメチル−ピラジンが入手困難である。例えばそれは
アミンマロンニトリル及びβ−クロルーピルバルドオキ
シムから低収率で得られ１、このもの自体はケテンから
製造できるが、生理的にきわめて不法な物質であって、
室温で分解して青酸を生ずるので、工業的反応には不適
当である（ Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ５８巻１９
７６年８０６頁参照）。ティラーらが著しい実験努力を
重ねたにもかかわらず（同書４５巻１９８０年２４８５
〜２４８９頁及び４６巻１９８１年１６９４〜１４０２
頁参照）、純粋な異性体不含の２−アミノ−６−ジアツ
ー５−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するための
工業的に利用可能な方法を開発することは成功しなかっ
たので、２−アミノ−３−シアノ−５〜ジアルコキシメ
チル−ピラジンは、これまで低収率でかつ多数の工程に
より及び／又は高価で合成しにくい出発物質から製造さ
れる入手困難な物質として知られていた。
巻１９７８年７３６〜７６７頁）によれば、葉酸及びそ
れから製造される種々の誘導体のための重要な化合物が
次式 の６−ホルミル−プテリンを、２−アミノ−６−ジアツ
ー５−ジアルコキシメチル−ピラジンから、簡単な手段
によりかつ良好な収率で製造、１ できることが知ら
れている。しかしこの雑文によれば２−アミノ−３−シ
アノ−５−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するた
めの出発物質とされる２−アミノ−３−シアノ−５−ク
ロルメチル−ピラジンが入手困難である。例えばそれは
アミンマロンニトリル及びβ−クロルーピルバルドオキ
シムから低収率で得られ１、このもの自体はケテンから
製造できるが、生理的にきわめて不法な物質であって、
室温で分解して青酸を生ずるので、工業的反応には不適
当である（ Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ５８巻１９
７６年８０６頁参照）。ティラーらが著しい実験努力を
重ねたにもかかわらず（同書４５巻１９８０年２４８５
〜２４８９頁及び４６巻１９８１年１６９４〜１４０２
頁参照）、純粋な異性体不含の２−アミノ−６−ジアツ
ー５−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するための
工業的に利用可能な方法を開発することは成功しなかっ
たので、２−アミノ−３−シアノ−５〜ジアルコキシメ
チル−ピラジンは、これまで低収率でかつ多数の工程に
より及び／又は高価で合成しにくい出発物質から製造さ
れる入手困難な物質として知られていた。
したがって本発明の課題は、入手容易であると共に、比
較的簡単な手段で２−アミン−３−シアノ−５−ジアル
コキシメチル−ピラジンに変えることが可能で、これに
よって葉酸及びそれから導かれる化合物の６−ホルミル
−プテリンを経由する全合成法が有利になる、２−アミ
ノ−ピラジン構造を有する新規な中間体を見出すことで
あった。
較的簡単な手段で２−アミン−３−シアノ−５−ジアル
コキシメチル−ピラジンに変えることが可能で、これに
よって葉酸及びそれから導かれる化合物の６−ホルミル
−プテリンを経由する全合成法が有利になる、２−アミ
ノ−ピラジン構造を有する新規な中間体を見出すことで
あった。
本発明者らは、新規な６−ハロゲンメチル−５−ジハロ
ゲンメチル−２−アミノ−ピラジン誘導体から出発して
、一般式（の新規な３位及び５位で置換された２−アミ
ノ−ピラジン誘導体を経由して、特に次の一般式 （式中Ｒ３は基−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３（ａ） 、 Ｃ
Ｈ２０Ｈ（ｂ）、又はＣＨＢ ｒ２である）で表わされ
る３位及び５位で置換された２−フタルイミド−ピラジ
ンを経由して、２−アミノ−６−ジアツー５−シアル；
キシメチル−ピラジンが予想外に有利に得られることを
見出した。
ゲンメチル−２−アミノ−ピラジン誘導体から出発して
、一般式（の新規な３位及び５位で置換された２−アミ
ノ−ピラジン誘導体を経由して、特に次の一般式 （式中Ｒ３は基−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３（ａ） 、 Ｃ
Ｈ２０Ｈ（ｂ）、又はＣＨＢ ｒ２である）で表わされ
る３位及び５位で置換された２−フタルイミド−ピラジ
ンを経由して、２−アミノ−６−ジアツー５−シアル；
キシメチル−ピラジンが予想外に有利に得られることを
見出した。
したがって本発明の対象は、一般式！及び特に一般式■
の新規な中間体であり、そして一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミン基に普通の保
護基であって、Ｒ１とＲ２は相互に結合していてもよく
、Ｒ５及びＲ６は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であり、あるいはＲ５とＲ６は一緒になってメチル基
により置換されていてもよいエチレン基又はプロピレン
基である）で表わされる２−アミノ−６−ジアツー５−
ジアルコキジメチル−ピラジン誘導体の製法である。こ
の化合物は、 Ａ、一般式 （式中ＸはＣ１又はＢｒ好ましくはＣ上である）で表わ
される新規な６−ノ・ロダンメチル−５−ジハロゲンメ
チル−２−アミノ−ピラジン誘導体を、直接に又は一般
式 （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、Ｒ４は］１ −ＣＨＣＩ２又は−ＣＨＢｒ２好ましくは−ＣＨＣ１２
である）で表わされる新規な６−アセドキシメチルー５
−ジハロゲンメチル−２−アミノ−ピラジン化合物を経
由して、一般式 で表わされる新規な６−ヒドロキシメチル−５−ジハロ
ゲンメチル−２−アミノ−ピラジン誘導体となし、 Ｂ、これを酸化して一般式 で表わされる新規な６−ホルミル−５−ジ／Ｓロゲンメ
チルー２−アミノーピーラジン誘導体となし、 Ｃ０これを常法により一般式 で表わされる新規な６−ジアツー５−ジハロゲンメチル
−２−アミノ−ピラジン誘導体となし、Ｄ、これを常法
により一般式 で表わされる対応する３−シアノ−５−ホルミル−２−
アミノ−ピラジン誘導体となし、そして をアミノ基から脱離することにより製造される。
の新規な中間体であり、そして一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミン基に普通の保
護基であって、Ｒ１とＲ２は相互に結合していてもよく
、Ｒ５及びＲ６は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であり、あるいはＲ５とＲ６は一緒になってメチル基
により置換されていてもよいエチレン基又はプロピレン
基である）で表わされる２−アミノ−６−ジアツー５−
ジアルコキジメチル−ピラジン誘導体の製法である。こ
の化合物は、 Ａ、一般式 （式中ＸはＣ１又はＢｒ好ましくはＣ上である）で表わ
される新規な６−ノ・ロダンメチル−５−ジハロゲンメ
チル−２−アミノ−ピラジン誘導体を、直接に又は一般
式 （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、Ｒ４は］１ −ＣＨＣＩ２又は−ＣＨＢｒ２好ましくは−ＣＨＣ１２
である）で表わされる新規な６−アセドキシメチルー５
−ジハロゲンメチル−２−アミノ−ピラジン化合物を経
由して、一般式 で表わされる新規な６−ヒドロキシメチル−５−ジハロ
ゲンメチル−２−アミノ−ピラジン誘導体となし、 Ｂ、これを酸化して一般式 で表わされる新規な６−ホルミル−５−ジ／Ｓロゲンメ
チルー２−アミノーピーラジン誘導体となし、 Ｃ０これを常法により一般式 で表わされる新規な６−ジアツー５−ジハロゲンメチル
−２−アミノ−ピラジン誘導体となし、Ｄ、これを常法
により一般式 で表わされる対応する３−シアノ−５−ホルミル−２−
アミノ−ピラジン誘導体となし、そして をアミノ基から脱離することにより製造される。
３−クロルメチル−５−ジクロルメチル−２＝フタルイ
ミドピラジン（ＩＶｆ ）を出発物質とするとき、本方
法は特に有利である。
ミドピラジン（ＩＶｆ ）を出発物質とするとき、本方
法は特に有利である。
式■特に■ｆの化合物が、簡単な反応工程で高収率にお
いて、そして高価で面倒な試薬を使用しないで円滑に希
望する２−アミノ−３−シアノ−５−ジアルコキシメチ
ル−ピラジンに変えうろことは、技術水準からみてきわ
めて意外であった。
いて、そして高価で面倒な試薬を使用しないで円滑に希
望する２−アミノ−３−シアノ−５−ジアルコキシメチ
ル−ピラジンに変えうろことは、技術水準からみてきわ
めて意外であった。
一般式■の新規な出発物質は、同日特許出願ｐ ６４６
５９５９．０の方法に従い、対応する２−アミノ−３，
５−ジメチル−ピラジンをハロゲン化することにより製
造できる。後者は、例えば次式 ％式％（ のα−イミノ−ジプロピオン酸二トリルヲハロゲン化水
素を用いて環化することにより有利に得られる。この化
合物は、例えば西ドイツ特許出願公開１４９５７５２号
明細書に記載のアンモニアとアセトアルデヒド及び青酸
との反応により得られる。
５９５９．０の方法に従い、対応する２−アミノ−３，
５−ジメチル−ピラジンをハロゲン化することにより製
造できる。後者は、例えば次式 ％式％（ のα−イミノ−ジプロピオン酸二トリルヲハロゲン化水
素を用いて環化することにより有利に得られる。この化
合物は、例えば西ドイツ特許出願公開１４９５７５２号
明細書に記載のアンモニアとアセトアルデヒド及び青酸
との反応により得られる。
前記方法により得られるハロゲン化生成物混合物は、希
望する異性体を対応する操作法において６０〜７０％含
有し、そのままで使用できる。
望する異性体を対応する操作法において６０〜７０％含
有し、そのままで使用できる。
反応工程Ａ：
式■の化合物を対応する６−ヒドロキシメチル化合物１
ｂに変える反応は、１工程で又は新るためには、化合物
■を極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又は特
にジメチルスルホキシドに溶解し、そして氷酢酸の存在
下に酢酸アルカリを用いて、緩和な条件例えば室温で長
時間攪拌することにより反応させて、良好な収率が得ら
れる。得られた生成物は常法により問題なく単離されそ
して精製されたのち、低沸点アルコール例えばメタノー
ルを用いて、酸性触媒例えばｐ−）ルオールスルホン酸
の存在下に、生成した酢酸メチルエステルを留去しなが
らエステル交換することにより、対応する３〜ヒト１
ロキシメチル化合物１ｂに変えることができる。
ｂに変える反応は、１工程で又は新るためには、化合物
■を極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又は特
にジメチルスルホキシドに溶解し、そして氷酢酸の存在
下に酢酸アルカリを用いて、緩和な条件例えば室温で長
時間攪拌することにより反応させて、良好な収率が得ら
れる。得られた生成物は常法により問題なく単離されそ
して精製されたのち、低沸点アルコール例えばメタノー
ルを用いて、酸性触媒例えばｐ−）ルオールスルホン酸
の存在下に、生成した酢酸メチルエステルを留去しなが
らエステル交換することにより、対応する３〜ヒト１
ロキシメチル化合物１ｂに変えることができる。
前記の化合物■、溶剤、氷酢酸及び酢酸アルカリから成
る反応混合物に、水を例えば反応混合物に対し６〜２０
％特に約５％の量で添加する収率で得られる。得られた
アルコールは常法により、例えば抽出により容易に単離
され、そして精製される。
る反応混合物に、水を例えば反応混合物に対し６〜２０
％特に約５％の量で添加する収率で得られる。得られた
アルコールは常法により、例えば抽出により容易に単離
され、そして精製される。
この工程が有利に実施され、特に反応が１反応工程で比
較的良好な収率で行われることは意外であった。
較的良好な収率で行われることは意外であった。
反応工程Ｂ：
３−ヒドロキシメチル化合物１ｂを新規な６−ホルミル
化合物１ｃにする酸化は、もっばらヒドロキシメチル基
をホルミル基に酸化する酸化剤を用いて、この酸化剤に
対し敏感でない溶剤の下 中で行われる。反応は緩和な条へに酸化剤例えばピリジ
ニウムクロロクロメートを用いて、溶剤としてのハロゲ
ン化炭化水素例えはジクロルメタンの中で意外にも有利
に行われる。この酸化法に関する詳細は、テトラヘドロ
／・レターズ１９７５年２６４７頁に記載されている。
化合物１ｃにする酸化は、もっばらヒドロキシメチル基
をホルミル基に酸化する酸化剤を用いて、この酸化剤に
対し敏感でない溶剤の下 中で行われる。反応は緩和な条へに酸化剤例えばピリジ
ニウムクロロクロメートを用いて、溶剤としてのハロゲ
ン化炭化水素例えはジクロルメタンの中で意外にも有利
に行われる。この酸化法に関する詳細は、テトラヘドロ
／・レターズ１９７５年２６４７頁に記載されている。
反応工程Ｃ：
ので、操作の詳細な説明は省略する。Ｉｃをまず極性溶
剤例えばジメチルスルホキシドの中でヒドロキシルアン
モニウム塩と反応サセ、続イてオキシイミノ基を普通の
アシル化剤例えば無水酢酸でエステル化したのち、アセ
トオキシイミノ基を含有する化合物を高沸点溶剤中で熱
分解すると、反応は特に簡単に問題な〈実施できる。こ
の反応は意外にも良好な収率で行われる。
剤例えばジメチルスルホキシドの中でヒドロキシルアン
モニウム塩と反応サセ、続イてオキシイミノ基を普通の
アシル化剤例えば無水酢酸でエステル化したのち、アセ
トオキシイミノ基を含有する化合物を高沸点溶剤中で熱
分解すると、反応は特に簡単に問題な〈実施できる。こ
の反応は意外にも良好な収率で行われる。
反応工程り及びＥ：
５−ジハロゲンメチル−３−シアノ化合物［ｄの５−ホ
ルミル−６−シアノ化合物１ｅを経由する５−ジアルコ
キシメチル−ピラジン誘導体Ｉへの変換も既知の手段に
より行われるので、詳細な説明は省略する。
ルミル−６−シアノ化合物１ｅを経由する５−ジアルコ
キシメチル−ピラジン誘導体Ｉへの変換も既知の手段に
より行われるので、詳細な説明は省略する。
本発明の方法及び式Ｉの新規な中間体は、２−アミノ−
６−ジアツー５−ジアルコキシメチル−ピラジン及びこ
れを経由する６−ホルミル−プテリン、すなわち葉酸及
びそれから誘導される重要物質への工業的に遂行しつる
反応経路を可能にするものである。
６−ジアツー５−ジアルコキシメチル−ピラジン及びこ
れを経由する６−ホルミル−プテリン、すなわち葉酸及
びそれから誘導される重要物質への工業的に遂行しつる
反応経路を可能にするものである。
実施例１
ａ） ３−アセトキシメチル−５−ジクロルメチル−２
−７タルイミドービラジンの製造 ジメチルスルホキシド１０１００Ｏ中の６−クロルメチ
ル−５−ジクロルメチル−２−７タルイミドービラジン
５７．７ ｇ（６５％、０．１６モル）の溶液に、無水
の氷酢酸５０ｍ６及び酢酸カリウム５５ｆｌを添加し、
室温で６日間攪拌する。
−７タルイミドービラジンの製造 ジメチルスルホキシド１０１００Ｏ中の６−クロルメチ
ル−５−ジクロルメチル−２−７タルイミドービラジン
５７．７ ｇ（６５％、０．１６モル）の溶液に、無水
の氷酢酸５０ｍ６及び酢酸カリウム５５ｆｌを添加し、
室温で６日間攪拌する。
次いで反応混合物にジクロルメタン１０１００Ｏ’及び
氷水１０１００Ｏを添加し、よ（混合したのち相分離を
行う。水相を５００ ｍｌ及び２５０１ｒＬｌのジクロ
ルメタンで各１回抽出する。−緒にした有機相を水１０
００ｍｇで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、回転蒸発器により蒸発濃縮する。得られた黒褐色油
状物を沸騰加熱中のメタノール’ｌＱｍｅの中に移し、
室温で結晶を析出させる。これを少量のジエテルエーテ
ル中に泥状化し、沢過して乾燥する。固化点が１１７〜
１１８°Ｃの６−アセドキシメチルー５−ジクロルメチ
ル−２−７タルイミドーピラジンが５０．６ 、Ｆ （
理論値の７７％）得られる。
氷水１０１００Ｏを添加し、よ（混合したのち相分離を
行う。水相を５００ ｍｌ及び２５０１ｒＬｌのジクロ
ルメタンで各１回抽出する。−緒にした有機相を水１０
００ｍｇで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、回転蒸発器により蒸発濃縮する。得られた黒褐色油
状物を沸騰加熱中のメタノール’ｌＱｍｅの中に移し、
室温で結晶を析出させる。これを少量のジエテルエーテ
ル中に泥状化し、沢過して乾燥する。固化点が１１７〜
１１８°Ｃの６−アセドキシメチルー５−ジクロルメチ
ル−２−７タルイミドーピラジンが５０．６ 、Ｆ （
理論値の７７％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ５） ：δ
１．９（ｓ、５Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｓ
、ＩＨ）、８．１（ｍ、４Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ）。
１．９（ｓ、５Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｓ
、ＩＨ）、８．１（ｍ、４Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ）。
ｂ）６−ヒドロキシメチル−５−ジクロルメチル−２−
フタルイミド−ピラジンの製造 ６−アセドキシメチルー５−ジクロルメチル−２−フタ
ルイミド−ピラジン１ｓ７（ａ、ｏ４モル）、メタノー
ル１５０ｍ１及びｐ−ドルオールスルホン酸０．１５
ｇの混合物を沸騰加熱し、これから徐々に５時間かけて
メタノール及び酢酸メチルエステルの混合物を留去する
。次いで全量の３分の１に蒸発濃縮し、沈殿した結晶を
１ 単離する。酢酸エチルエステルから再結晶する
と、固化点１８８〜１８９℃の５−ジクロルメチル−３
−ヒドロキシメチル−２−フタルイミド−ピラジンが７
．１８ ｊｉ （５４％）得られる。
フタルイミド−ピラジンの製造 ６−アセドキシメチルー５−ジクロルメチル−２−フタ
ルイミド−ピラジン１ｓ７（ａ、ｏ４モル）、メタノー
ル１５０ｍ１及びｐ−ドルオールスルホン酸０．１５
ｇの混合物を沸騰加熱し、これから徐々に５時間かけて
メタノール及び酢酸メチルエステルの混合物を留去する
。次いで全量の３分の１に蒸発濃縮し、沈殿した結晶を
１ 単離する。酢酸エチルエステルから再結晶する
と、固化点１８８〜１８９℃の５−ジクロルメチル−３
−ヒドロキシメチル−２−フタルイミド−ピラジンが７
．１８ ｊｉ （５４％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３，２７０ＭＨｚ）：δ４．
７ ＣＳ、 ２Ｈ）、６．９（ｓ、ＩＨ）、８．１（ｍ
、４Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ）。
７ ＣＳ、 ２Ｈ）、６．９（ｓ、ＩＨ）、８．１（ｍ
、４Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ）。
ｃ）６−ホルミル−５−ジクロルメチル−２−フタルイ
ミド−ピラジンの製造 ジクロルメタン６０ｍ１中の６−ヒドロキシメチル−５
−ジクロルメチル−２−７タルイミドーピラジン４９の
溶液に、６５℃でピリジニウムクロロクロメート５．１
ｇを少量ずつ添加したのち、４０分間攪拌し、シリカゲ
ル上で濾過し、ｆ液を蒸発濃縮する。６−ホルミル−５
−ジン７６％）得られる。
ミド−ピラジンの製造 ジクロルメタン６０ｍ１中の６−ヒドロキシメチル−５
−ジクロルメチル−２−７タルイミドーピラジン４９の
溶液に、６５℃でピリジニウムクロロクロメート５．１
ｇを少量ずつ添加したのち、４０分間攪拌し、シリカゲ
ル上で濾過し、ｆ液を蒸発濃縮する。６−ホルミル−５
−ジン７６％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２７旧沼ムＣＤＣｌ５） ：δ６．９（
ｓ、ＩＨ）、８．０（ｒｎ、４Ｈ）、９３（Ｓ、ＩＨ）
、１０．１（ｓ、ＩＨ）。
ｓ、ＩＨ）、８．０（ｒｎ、４Ｈ）、９３（Ｓ、ＩＨ）
、１０．１（ｓ、ＩＨ）。
ｄ）３−オキシイミノ−５−ジクロルメチル−２−フタ
ルイミド−ビラジンの製造 ジメチルスルホキシド５Ｑｍｌ中の３−ホルミル−５−
ジクロルメチル−２−フタルイミド−ピラジン１０ｇの
溶液を５０℃に加熱し、塩酸ヒドロキシルアミン７ｇを
添加し、７０℃で１５分間攪拌する。次いで反応痔液に
水７０゜Ｑ ｍｌを添加し、濾過し、Ｆ液を少量のジエ
チルエーテルで洗浄する。６−オキシイミノ−５−ジク
ロルメチル−２−フタルイミド−ピラジンの無色結晶が
６．８．９（６５％）得られる。
ルイミド−ビラジンの製造 ジメチルスルホキシド５Ｑｍｌ中の３−ホルミル−５−
ジクロルメチル−２−フタルイミド−ピラジン１０ｇの
溶液を５０℃に加熱し、塩酸ヒドロキシルアミン７ｇを
添加し、７０℃で１５分間攪拌する。次いで反応痔液に
水７０゜Ｑ ｍｌを添加し、濾過し、Ｆ液を少量のジエ
チルエーテルで洗浄する。６−オキシイミノ−５−ジク
ロルメチル−２−フタルイミド−ピラジンの無色結晶が
６．８．９（６５％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−δ６）’：
δ７．７（ｓ、ＩＨ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、８．６（
ｓ、ＩＨ）、９．１（ｓ、ＩＨ）、１２．０（ｓｌｏＨ
）。
δ７．７（ｓ、ＩＨ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、８．６（
ｓ、ＩＨ）、９．１（ｓ、ＩＨ）、１２．０（ｓｌｏＨ
）。
ｅ）３−アセトキシイミノ−５−ジクロルメチル−２−
フタルイミド−ピラジンの製造 無水酢酸１５ｍ１中の６−オキシイミノ−５・−ジクロ
ルメチル−２−７タルイミドーピラジン１０、Ｖの懸濁
液を１００℃に加熱すると、懸濁液は澄明溶液となる。
フタルイミド−ピラジンの製造 無水酢酸１５ｍ１中の６−オキシイミノ−５・−ジクロ
ルメチル−２−７タルイミドーピラジン１０、Ｖの懸濁
液を１００℃に加熱すると、懸濁液は澄明溶液となる。
次いでさらに１００°Ｃで１５分間保持したのち、反応
混合物を減圧下に蒸発乾固する。残留物を無水メタノー
ルから再結晶すると、３−アセトキシイミノ−５−ジク
ロルメチル−２−フタルイミド−ピラジンが１ａｇ得ら
れる。
混合物を減圧下に蒸発乾固する。残留物を無水メタノー
ルから再結晶すると、３−アセトキシイミノ−５−ジク
ロルメチル−２−フタルイミド−ピラジンが１ａｇ得ら
れる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚｌＤＭＳＯ−ｄ、 ） ：
δ１．９及び２．１（各ｓ、 ６Ｈ）、７．’８（ｓ、
ＩＨ）、８．１（ｍ、４Ｈ）、９．０及び９６（各Ｓ、
ＩＨ）、９．５（ｓ、ＩＨ）。
δ１．９及び２．１（各ｓ、 ６Ｈ）、７．’８（ｓ、
ＩＨ）、８．１（ｍ、４Ｈ）、９．０及び９６（各Ｓ、
ＩＨ）、９．５（ｓ、ＩＨ）。
ｆ）６−ジアツー５−ジクロルメチル−２−７タルイミ
ドーピラジンの製造 １．２−ジクロＡ／ペンゾール１ｃＪＯｍｌ中の６−ア
セドキシイミノー５−ジクロルメチル−２−７タルイミ
ドーピラジン／１０Ｉの溶液を、６０分間還流加熱する
。次いで溶剤を１０″″２ｍｂａｒで留去し、残留物を
少量の無水メタノール中に移し、吸引ｆ遇する。３−シ
アノ−５−ジクロルメチル−２−フタルイミド−ピラジ
ンが８．１９（９５％）得られる。
ドーピラジンの製造 １．２−ジクロＡ／ペンゾール１ｃＪＯｍｌ中の６−ア
セドキシイミノー５−ジクロルメチル−２−７タルイミ
ドーピラジン／１０Ｉの溶液を、６０分間還流加熱する
。次いで溶剤を１０″″２ｍｂａｒで留去し、残留物を
少量の無水メタノール中に移し、吸引ｆ遇する。３−シ
アノ−５−ジクロルメチル−２−フタルイミド−ピラジ
ンが８．１９（９５％）得られる。
ｇ）６−ジアツー５−ジメトキシメチル−２−７タルイ
ミドーピラジンの製造 ジクロルメタン６０ｍ１中の３−シアノ−５−ジクロル
メチル−２−７タルイミドーピラジ／ろＳの溶液に、注
意してモルホリン５ ｍｌを滴加し、反応混合物を１時
間弱い沸騰下に還流加熱する。次いで水浴中で冷却した
のち、吸引濾過する。有機相を蒸発濃縮し、残留物をメ
タノール中に移し、活性化した酸性イオン交換体２１１
を添加し、２時間還流加熱し、蒸発濃縮し、シリカゲル
上でクロマトグラフィを行う。固化点１１５〜１１６°
Ｃの３−シアノ−５−ジメトキシメチル−２−７タルイ
ミドービラジノが１．５ｇ（５１％）得られる。
ミドーピラジンの製造 ジクロルメタン６０ｍ１中の３−シアノ−５−ジクロル
メチル−２−７タルイミドーピラジ／ろＳの溶液に、注
意してモルホリン５ ｍｌを滴加し、反応混合物を１時
間弱い沸騰下に還流加熱する。次いで水浴中で冷却した
のち、吸引濾過する。有機相を蒸発濃縮し、残留物をメ
タノール中に移し、活性化した酸性イオン交換体２１１
を添加し、２時間還流加熱し、蒸発濃縮し、シリカゲル
上でクロマトグラフィを行う。固化点１１５〜１１６°
Ｃの３−シアノ−５−ジメトキシメチル−２−７タルイ
ミドービラジノが１．５ｇ（５１％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５） ：δ３
．５（ｓ、６Ｈ）、５．５（ｓ、ＩＨ）、８．０（ｍ、
４Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ）。
．５（ｓ、６Ｈ）、５．５（ｓ、ＩＨ）、８．０（ｍ、
４Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ）。
ｈ） ２−アミノ−６−ジアツー５−ジメトキシメチル
−ピラジンの製造 無水メタノール４０ｍ１中の３−シアノ−５−ジメトキ
シメチル−２−フタルイミド−ピラジン２ｇの懸濁液Ｋ
、４０℃でヒドラジン水和物０、２９を滴加する。添加
の直後に溶液が透明となり、数分後に結晶が沈殿する。
−ピラジンの製造 無水メタノール４０ｍ１中の３−シアノ−５−ジメトキ
シメチル−２−フタルイミド−ピラジン２ｇの懸濁液Ｋ
、４０℃でヒドラジン水和物０、２９を滴加する。添加
の直後に溶液が透明となり、数分後に結晶が沈殿する。
これをシリカ、１ ゲル上でクロマトグラフィにかけ
ると、２−アミノ−６−ジアツー５−ジメトキシメチル
−ピラジンが０．９．９（７５％）得られる。
ると、２−アミノ−６−ジアツー５−ジメトキシメチル
−ピラジンが０．９．９（７５％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） ：
δ５．５（ｓ、６Ｈ）、５．０（ｓ、ＩＨ）、８．３５
（ｓ、ＩＨ）。
δ５．５（ｓ、６Ｈ）、５．０（ｓ、ＩＨ）、８．３５
（ｓ、ＩＨ）。
実施例２
６−クロルメチル−５−シクロルメｆルー２−フタルイ
ミド−ピラジンからの５−ジクロルメチル−６−ヒドロ
キシメチル−２−フタルイミド−ピラジンの製造 ジメチルスルホキシド／水混合物（９５：５）１０００
ｍｌ中の６−クロルメチル−５−ジクロルメチル−２−
フタルイミド−ピラジン（６５％） ５７．７９ （０
，１６モル）の溶液に、氷酢酸５Ｑｍｌ及び酢酸カリウ
ム３５７を添加する。室温で３日攪拌したのち、これに
ジクロルメタン１０１００Ｏ及び氷水１０１００Ｏを添
加し、よ（混合したのち相分離を行う。水相をジクロル
メタン５００ ｍｌ及び２５０ｍ１を用いて各１回洗浄
し、−緒にした有機相を水１０１００Ｏで２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発濃縮する。得られ
た黒色油状物をメタノール５０ｍｇを用いて結晶化させ
、メタノール７００ ｍｌから再結晶する。固化点１９
１〜１９２°Ｃ（分解しながら昇華）の５−ジクロルメ
チル−３−ヒドロキシメチル−２−フタルイミド−ピラ
ジンが１６．６．９（４７％）得られる。
ミド−ピラジンからの５−ジクロルメチル−６−ヒドロ
キシメチル−２−フタルイミド−ピラジンの製造 ジメチルスルホキシド／水混合物（９５：５）１０００
ｍｌ中の６−クロルメチル−５−ジクロルメチル−２−
フタルイミド−ピラジン（６５％） ５７．７９ （０
，１６モル）の溶液に、氷酢酸５Ｑｍｌ及び酢酸カリウ
ム３５７を添加する。室温で３日攪拌したのち、これに
ジクロルメタン１０１００Ｏ及び氷水１０１００Ｏを添
加し、よ（混合したのち相分離を行う。水相をジクロル
メタン５００ ｍｌ及び２５０ｍ１を用いて各１回洗浄
し、−緒にした有機相を水１０１００Ｏで２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発濃縮する。得られ
た黒色油状物をメタノール５０ｍｇを用いて結晶化させ
、メタノール７００ ｍｌから再結晶する。固化点１９
１〜１９２°Ｃ（分解しながら昇華）の５−ジクロルメ
チル−３−ヒドロキシメチル−２−フタルイミド−ピラ
ジンが１６．６．９（４７％）得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＳＣＤＣ１３） ：δ６．
６（ｔｌｏＨ）、４．８（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｓ、Ｉ
Ｈ）、８．０ （′ｍ、 ４ Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ
）。
６（ｔｌｏＨ）、４．８（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｓ、Ｉ
Ｈ）、８．０ （′ｍ、 ４ Ｈ）、９．１（ｓ、ＩＨ
）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又はアミノ基のため
に普通の保護基であって、Ｒ＾１とＲ＾２は相互に結合
していてもよく、Ｒ＾３は−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯＣＨ＿
３、−ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります
▼又は−Ｃ≡Ｎ、Ｒ＾４は−ＣＨＣｌ＿２又は−ＣＨＢ
ｒ＿２であり、あるいはＲ＾１及びＲ＾２が保護基であ
る場合はＲ＾４は▲数式、化学式、表等があります▼で
ある）で表わされる３位及び５位で置換された２−アミ
ノ−ピラジン誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾３は−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ
ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼又は−Ｃ
≡Ｎ、Ｒ＾４は−ＣＨＣｌ＿２、−ＣＨＢｒ＿２又は▲
数式、化学式、表等があります▼である）で表わされる
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ＸはＣｌ又はＢｒである）で表わされる３−ハロ
ゲンメチル−５−ジハロゲンメチル−２−アミノ−ピラ
ン誘導体を、直接に又は一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼（ I ａ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有し、Ｒ＾４は
−ＣＨＣｌ＿２又は−ＣＨＢｒ＿２である）で表わされ
る３−アセトキシメチル−５−ジハロゲンメチル−２−
アミノピラン誘導体を経て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） で表わされる３−ヒドロキシメチル−５−ジハロゲンメ
チル−２−アミノ−ピラジン誘導体となし、これを酸化
して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） で表わされる３−ホルミル−５−ジハロゲンメチル−２
−アミノ−ピラジン誘導体となし、これを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） で表わされる３−シアノ−５−ジハロゲンメチル−２−
アミノ−ピラジン誘導体となし、これを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） で表わされる３−シアノ−５−ホルミル−２−アミノ−
ピラジン誘導体となし、これをアセタール化し、そして
所望により保護基をアミノ基から脱離することを特徴と
する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又はアミノ基のため
に普通の保護基であって、Ｒ＾１とＲ＾２は相互に結合
していてもよく、Ｒ＾５及びＲ＾６は１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基であり、あるいはＲ＾５とＲ＾６
は一緒になってメチル基により置換されていてもよいエ
チレン基又はプロピレン基である）で表わされる２−ア
ミノ−３−シアノ−５−ジアルコキシメチル−ピラジン
誘導体の製法。 ４、 I ｂ及び I ｃの酸化を、溶剤としてのハロゲン化
炭化水素の中でピリジニウムクロロクロメートを用いて
行うことを特徴とする、特許請求の範囲第３項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843433960 DE3433960A1 (de) | 1984-09-15 | 1984-09-15 | Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymehtyl-pyrazinen und zwischenprodukte fuer diese verfahren |
| DE3433960.4 | 1984-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6172766A true JPS6172766A (ja) | 1986-04-14 |
Family
ID=6245512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60199635A Pending JPS6172766A (ja) | 1984-09-15 | 1985-09-11 | ２‐アミノ‐３‐シアノ‐５‐ジアルコキシメチル‐ピラジンの製法及びそのための中間体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4725689A (ja) |
| EP (1) | EP0175264B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6172766A (ja) |
| DE (2) | DE3433960A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493752A1 (de) * | 1965-11-16 | 1969-11-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem wasserfreiem 2-Amino-propionitril |
| IT1094287B (it) * | 1978-03-23 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante |
-
1984
- 1984-09-15 DE DE19843433960 patent/DE3433960A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-09-10 DE DE8585111443T patent/DE3574255D1/de not_active Expired
- 1985-09-10 EP EP85111443A patent/EP0175264B1/de not_active Expired
- 1985-09-11 JP JP60199635A patent/JPS6172766A/ja active Pending
- 1985-09-16 US US06/776,462 patent/US4725689A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0175264B1 (de) | 1989-11-15 |
| US4725689A (en) | 1988-02-16 |
| EP0175264A3 (en) | 1987-01-28 |
| DE3433960A1 (de) | 1986-03-27 |
| DE3574255D1 (en) | 1989-12-21 |
| EP0175264A2 (de) | 1986-03-26 |
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