JPS6172766A - 2‐アミノ‐3‐シアノ‐5‐ジアルコキシメチル‐ピラジンの製法及びそのための中間体 - Google Patents
2‐アミノ‐3‐シアノ‐5‐ジアルコキシメチル‐ピラジンの製法及びそのための中間体Info
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- JPS6172766A JPS6172766A JP60199635A JP19963585A JPS6172766A JP S6172766 A JPS6172766 A JP S6172766A JP 60199635 A JP60199635 A JP 60199635A JP 19963585 A JP19963585 A JP 19963585A JP S6172766 A JPS6172766 A JP S6172766A
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- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、2−アミノ−3−シアノ−5−ジアルコキシ
メチル−ピラジン誘導体の製法、ならびにこの方法のた
め新規な中間体としての。
メチル−ピラジン誘導体の製法、ならびにこの方法のた
め新規な中間体としての。
一般式
(式中R′及びR2は水素原子又はアミノ基のために普
通の保護基であって、R′とR2は相互に結合していて
もよ<、R3は−CH2−0−COCH3、−CH20
H。
通の保護基であって、R′とR2は相互に結合していて
もよ<、R3は−CH2−0−COCH3、−CH20
H。
−CHBr2であり、あるいはR′及びR2が保護基で
6位及び5位で置換された2−アミノ−ピラジン誘導体
に関する。
6位及び5位で置換された2−アミノ−ピラジン誘導体
に関する。
本発明の一般的課題は、生理的に重要な葉酸u
(CH2)3
OOH
及びその誘導体を入手しゃす(することにある。
この課題は特に、入手容易で比較的簡単に反応性のプテ
リジンそしてさらに葉酸又はその誘導体に誘導できる2
−アミノ−ピラジン構造を有する中間体に関する。
リジンそしてさらに葉酸又はその誘導体に誘導できる2
−アミノ−ピラジン構造を有する中間体に関する。
ティラーらの雑文(J、 Org、 Chem、 45
巻1978年736〜767頁)によれば、葉酸及びそ
れから製造される種々の誘導体のための重要な化合物が
次式 の6−ホルミル−プテリンを、2−アミノ−6−ジアツ
ー5−ジアルコキシメチル−ピラジンから、簡単な手段
によりかつ良好な収率で製造、1 できることが知ら
れている。しかしこの雑文によれば2−アミノ−3−シ
アノ−5−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するた
めの出発物質とされる2−アミノ−3−シアノ−5−ク
ロルメチル−ピラジンが入手困難である。例えばそれは
アミンマロンニトリル及びβ−クロルーピルバルドオキ
シムから低収率で得られ1、このもの自体はケテンから
製造できるが、生理的にきわめて不法な物質であって、
室温で分解して青酸を生ずるので、工業的反応には不適
当である( J、 Org、 Chem、 58巻19
76年806頁参照)。ティラーらが著しい実験努力を
重ねたにもかかわらず(同書45巻1980年2485
〜2489頁及び46巻1981年1694〜1402
頁参照)、純粋な異性体不含の2−アミノ−6−ジアツ
ー5−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するための
工業的に利用可能な方法を開発することは成功しなかっ
たので、2−アミノ−3−シアノ−5〜ジアルコキシメ
チル−ピラジンは、これまで低収率でかつ多数の工程に
より及び/又は高価で合成しにくい出発物質から製造さ
れる入手困難な物質として知られていた。
巻1978年736〜767頁)によれば、葉酸及びそ
れから製造される種々の誘導体のための重要な化合物が
次式 の6−ホルミル−プテリンを、2−アミノ−6−ジアツ
ー5−ジアルコキシメチル−ピラジンから、簡単な手段
によりかつ良好な収率で製造、1 できることが知ら
れている。しかしこの雑文によれば2−アミノ−3−シ
アノ−5−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するた
めの出発物質とされる2−アミノ−3−シアノ−5−ク
ロルメチル−ピラジンが入手困難である。例えばそれは
アミンマロンニトリル及びβ−クロルーピルバルドオキ
シムから低収率で得られ1、このもの自体はケテンから
製造できるが、生理的にきわめて不法な物質であって、
室温で分解して青酸を生ずるので、工業的反応には不適
当である( J、 Org、 Chem、 58巻19
76年806頁参照)。ティラーらが著しい実験努力を
重ねたにもかかわらず(同書45巻1980年2485
〜2489頁及び46巻1981年1694〜1402
頁参照)、純粋な異性体不含の2−アミノ−6−ジアツ
ー5−ジアルコキシメチル−ピラジンを製造するための
工業的に利用可能な方法を開発することは成功しなかっ
たので、2−アミノ−3−シアノ−5〜ジアルコキシメ
チル−ピラジンは、これまで低収率でかつ多数の工程に
より及び/又は高価で合成しにくい出発物質から製造さ
れる入手困難な物質として知られていた。
したがって本発明の課題は、入手容易であると共に、比
較的簡単な手段で2−アミン−3−シアノ−5−ジアル
コキシメチル−ピラジンに変えることが可能で、これに
よって葉酸及びそれから導かれる化合物の6−ホルミル
−プテリンを経由する全合成法が有利になる、2−アミ
ノ−ピラジン構造を有する新規な中間体を見出すことで
あった。
較的簡単な手段で2−アミン−3−シアノ−5−ジアル
コキシメチル−ピラジンに変えることが可能で、これに
よって葉酸及びそれから導かれる化合物の6−ホルミル
−プテリンを経由する全合成法が有利になる、2−アミ
ノ−ピラジン構造を有する新規な中間体を見出すことで
あった。
本発明者らは、新規な6−ハロゲンメチル−5−ジハロ
ゲンメチル−2−アミノ−ピラジン誘導体から出発して
、一般式(の新規な3位及び5位で置換された2−アミ
ノ−ピラジン誘導体を経由して、特に次の一般式 (式中R3は基−CH20COCH3(a) 、 C
H20H(b)、又はCHB r2である)で表わされ
る3位及び5位で置換された2−フタルイミド−ピラジ
ンを経由して、2−アミノ−6−ジアツー5−シアル;
キシメチル−ピラジンが予想外に有利に得られることを
見出した。
ゲンメチル−2−アミノ−ピラジン誘導体から出発して
、一般式(の新規な3位及び5位で置換された2−アミ
ノ−ピラジン誘導体を経由して、特に次の一般式 (式中R3は基−CH20COCH3(a) 、 C
H20H(b)、又はCHB r2である)で表わされ
る3位及び5位で置換された2−フタルイミド−ピラジ
ンを経由して、2−アミノ−6−ジアツー5−シアル;
キシメチル−ピラジンが予想外に有利に得られることを
見出した。
したがって本発明の対象は、一般式!及び特に一般式■
の新規な中間体であり、そして一般式 (式中R1及びR2は水素原子又はアミン基に普通の保
護基であって、R1とR2は相互に結合していてもよく
、R5及びR6は1〜4個の炭素原子を有するアルキル
基であり、あるいはR5とR6は一緒になってメチル基
により置換されていてもよいエチレン基又はプロピレン
基である)で表わされる2−アミノ−6−ジアツー5−
ジアルコキジメチル−ピラジン誘導体の製法である。こ
の化合物は、 A、一般式 (式中XはC1又はBr好ましくはC上である)で表わ
される新規な6−ノ・ロダンメチル−5−ジハロゲンメ
チル−2−アミノ−ピラジン誘導体を、直接に又は一般
式 (式中R1及びR2は前記の意味を有し、R4は]1 −CHCI2又は−CHBr2好ましくは−CHC12
である)で表わされる新規な6−アセドキシメチルー5
−ジハロゲンメチル−2−アミノ−ピラジン化合物を経
由して、一般式 で表わされる新規な6−ヒドロキシメチル−5−ジハロ
ゲンメチル−2−アミノ−ピラジン誘導体となし、 B、これを酸化して一般式 で表わされる新規な6−ホルミル−5−ジ/Sロゲンメ
チルー2−アミノーピーラジン誘導体となし、 C0これを常法により一般式 で表わされる新規な6−ジアツー5−ジハロゲンメチル
−2−アミノ−ピラジン誘導体となし、D、これを常法
により一般式 で表わされる対応する3−シアノ−5−ホルミル−2−
アミノ−ピラジン誘導体となし、そして をアミノ基から脱離することにより製造される。
の新規な中間体であり、そして一般式 (式中R1及びR2は水素原子又はアミン基に普通の保
護基であって、R1とR2は相互に結合していてもよく
、R5及びR6は1〜4個の炭素原子を有するアルキル
基であり、あるいはR5とR6は一緒になってメチル基
により置換されていてもよいエチレン基又はプロピレン
基である)で表わされる2−アミノ−6−ジアツー5−
ジアルコキジメチル−ピラジン誘導体の製法である。こ
の化合物は、 A、一般式 (式中XはC1又はBr好ましくはC上である)で表わ
される新規な6−ノ・ロダンメチル−5−ジハロゲンメ
チル−2−アミノ−ピラジン誘導体を、直接に又は一般
式 (式中R1及びR2は前記の意味を有し、R4は]1 −CHCI2又は−CHBr2好ましくは−CHC12
である)で表わされる新規な6−アセドキシメチルー5
−ジハロゲンメチル−2−アミノ−ピラジン化合物を経
由して、一般式 で表わされる新規な6−ヒドロキシメチル−5−ジハロ
ゲンメチル−2−アミノ−ピラジン誘導体となし、 B、これを酸化して一般式 で表わされる新規な6−ホルミル−5−ジ/Sロゲンメ
チルー2−アミノーピーラジン誘導体となし、 C0これを常法により一般式 で表わされる新規な6−ジアツー5−ジハロゲンメチル
−2−アミノ−ピラジン誘導体となし、D、これを常法
により一般式 で表わされる対応する3−シアノ−5−ホルミル−2−
アミノ−ピラジン誘導体となし、そして をアミノ基から脱離することにより製造される。
3−クロルメチル−5−ジクロルメチル−2=フタルイ
ミドピラジン(IVf )を出発物質とするとき、本方
法は特に有利である。
ミドピラジン(IVf )を出発物質とするとき、本方
法は特に有利である。
式■特に■fの化合物が、簡単な反応工程で高収率にお
いて、そして高価で面倒な試薬を使用しないで円滑に希
望する2−アミノ−3−シアノ−5−ジアルコキシメチ
ル−ピラジンに変えうろことは、技術水準からみてきわ
めて意外であった。
いて、そして高価で面倒な試薬を使用しないで円滑に希
望する2−アミノ−3−シアノ−5−ジアルコキシメチ
ル−ピラジンに変えうろことは、技術水準からみてきわ
めて意外であった。
一般式■の新規な出発物質は、同日特許出願p 646
5959.0の方法に従い、対応する2−アミノ−3,
5−ジメチル−ピラジンをハロゲン化することにより製
造できる。後者は、例えば次式 %式%( のα−イミノ−ジプロピオン酸二トリルヲハロゲン化水
素を用いて環化することにより有利に得られる。この化
合物は、例えば西ドイツ特許出願公開1495752号
明細書に記載のアンモニアとアセトアルデヒド及び青酸
との反応により得られる。
5959.0の方法に従い、対応する2−アミノ−3,
5−ジメチル−ピラジンをハロゲン化することにより製
造できる。後者は、例えば次式 %式%( のα−イミノ−ジプロピオン酸二トリルヲハロゲン化水
素を用いて環化することにより有利に得られる。この化
合物は、例えば西ドイツ特許出願公開1495752号
明細書に記載のアンモニアとアセトアルデヒド及び青酸
との反応により得られる。
前記方法により得られるハロゲン化生成物混合物は、希
望する異性体を対応する操作法において60〜70%含
有し、そのままで使用できる。
望する異性体を対応する操作法において60〜70%含
有し、そのままで使用できる。
反応工程A:
式■の化合物を対応する6−ヒドロキシメチル化合物1
bに変える反応は、1工程で又は新るためには、化合物
■を極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又は特
にジメチルスルホキシドに溶解し、そして氷酢酸の存在
下に酢酸アルカリを用いて、緩和な条件例えば室温で長
時間攪拌することにより反応させて、良好な収率が得ら
れる。得られた生成物は常法により問題なく単離されそ
して精製されたのち、低沸点アルコール例えばメタノー
ルを用いて、酸性触媒例えばp−)ルオールスルホン酸
の存在下に、生成した酢酸メチルエステルを留去しなが
らエステル交換することにより、対応する3〜ヒト1
ロキシメチル化合物1bに変えることができる。
bに変える反応は、1工程で又は新るためには、化合物
■を極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又は特
にジメチルスルホキシドに溶解し、そして氷酢酸の存在
下に酢酸アルカリを用いて、緩和な条件例えば室温で長
時間攪拌することにより反応させて、良好な収率が得ら
れる。得られた生成物は常法により問題なく単離されそ
して精製されたのち、低沸点アルコール例えばメタノー
ルを用いて、酸性触媒例えばp−)ルオールスルホン酸
の存在下に、生成した酢酸メチルエステルを留去しなが
らエステル交換することにより、対応する3〜ヒト1
ロキシメチル化合物1bに変えることができる。
前記の化合物■、溶剤、氷酢酸及び酢酸アルカリから成
る反応混合物に、水を例えば反応混合物に対し6〜20
%特に約5%の量で添加する収率で得られる。得られた
アルコールは常法により、例えば抽出により容易に単離
され、そして精製される。
る反応混合物に、水を例えば反応混合物に対し6〜20
%特に約5%の量で添加する収率で得られる。得られた
アルコールは常法により、例えば抽出により容易に単離
され、そして精製される。
この工程が有利に実施され、特に反応が1反応工程で比
較的良好な収率で行われることは意外であった。
較的良好な収率で行われることは意外であった。
反応工程B:
3−ヒドロキシメチル化合物1bを新規な6−ホルミル
化合物1cにする酸化は、もっばらヒドロキシメチル基
をホルミル基に酸化する酸化剤を用いて、この酸化剤に
対し敏感でない溶剤の下 中で行われる。反応は緩和な条へに酸化剤例えばピリジ
ニウムクロロクロメートを用いて、溶剤としてのハロゲ
ン化炭化水素例えはジクロルメタンの中で意外にも有利
に行われる。この酸化法に関する詳細は、テトラヘドロ
/・レターズ1975年2647頁に記載されている。
化合物1cにする酸化は、もっばらヒドロキシメチル基
をホルミル基に酸化する酸化剤を用いて、この酸化剤に
対し敏感でない溶剤の下 中で行われる。反応は緩和な条へに酸化剤例えばピリジ
ニウムクロロクロメートを用いて、溶剤としてのハロゲ
ン化炭化水素例えはジクロルメタンの中で意外にも有利
に行われる。この酸化法に関する詳細は、テトラヘドロ
/・レターズ1975年2647頁に記載されている。
反応工程C:
ので、操作の詳細な説明は省略する。Icをまず極性溶
剤例えばジメチルスルホキシドの中でヒドロキシルアン
モニウム塩と反応サセ、続イてオキシイミノ基を普通の
アシル化剤例えば無水酢酸でエステル化したのち、アセ
トオキシイミノ基を含有する化合物を高沸点溶剤中で熱
分解すると、反応は特に簡単に問題な〈実施できる。こ
の反応は意外にも良好な収率で行われる。
剤例えばジメチルスルホキシドの中でヒドロキシルアン
モニウム塩と反応サセ、続イてオキシイミノ基を普通の
アシル化剤例えば無水酢酸でエステル化したのち、アセ
トオキシイミノ基を含有する化合物を高沸点溶剤中で熱
分解すると、反応は特に簡単に問題な〈実施できる。こ
の反応は意外にも良好な収率で行われる。
反応工程り及びE:
5−ジハロゲンメチル−3−シアノ化合物[dの5−ホ
ルミル−6−シアノ化合物1eを経由する5−ジアルコ
キシメチル−ピラジン誘導体Iへの変換も既知の手段に
より行われるので、詳細な説明は省略する。
ルミル−6−シアノ化合物1eを経由する5−ジアルコ
キシメチル−ピラジン誘導体Iへの変換も既知の手段に
より行われるので、詳細な説明は省略する。
本発明の方法及び式Iの新規な中間体は、2−アミノ−
6−ジアツー5−ジアルコキシメチル−ピラジン及びこ
れを経由する6−ホルミル−プテリン、すなわち葉酸及
びそれから誘導される重要物質への工業的に遂行しつる
反応経路を可能にするものである。
6−ジアツー5−ジアルコキシメチル−ピラジン及びこ
れを経由する6−ホルミル−プテリン、すなわち葉酸及
びそれから誘導される重要物質への工業的に遂行しつる
反応経路を可能にするものである。
実施例1
a) 3−アセトキシメチル−5−ジクロルメチル−2
−7タルイミドービラジンの製造 ジメチルスルホキシド10100O中の6−クロルメチ
ル−5−ジクロルメチル−2−7タルイミドービラジン
57.7 g(65%、0.16モル)の溶液に、無水
の氷酢酸50m6及び酢酸カリウム55flを添加し、
室温で6日間攪拌する。
−7タルイミドービラジンの製造 ジメチルスルホキシド10100O中の6−クロルメチ
ル−5−ジクロルメチル−2−7タルイミドービラジン
57.7 g(65%、0.16モル)の溶液に、無水
の氷酢酸50m6及び酢酸カリウム55flを添加し、
室温で6日間攪拌する。
次いで反応混合物にジクロルメタン10100O’及び
氷水10100Oを添加し、よ(混合したのち相分離を
行う。水相を500 ml及び2501rLlのジクロ
ルメタンで各1回抽出する。−緒にした有機相を水10
00mgで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、回転蒸発器により蒸発濃縮する。得られた黒褐色油
状物を沸騰加熱中のメタノール’lQmeの中に移し、
室温で結晶を析出させる。これを少量のジエテルエーテ
ル中に泥状化し、沢過して乾燥する。固化点が117〜
118°Cの6−アセドキシメチルー5−ジクロルメチ
ル−2−7タルイミドーピラジンが50.6 、F (
理論値の77%)得られる。
氷水10100Oを添加し、よ(混合したのち相分離を
行う。水相を500 ml及び2501rLlのジクロ
ルメタンで各1回抽出する。−緒にした有機相を水10
00mgで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、回転蒸発器により蒸発濃縮する。得られた黒褐色油
状物を沸騰加熱中のメタノール’lQmeの中に移し、
室温で結晶を析出させる。これを少量のジエテルエーテ
ル中に泥状化し、沢過して乾燥する。固化点が117〜
118°Cの6−アセドキシメチルー5−ジクロルメチ
ル−2−7タルイミドーピラジンが50.6 、F (
理論値の77%)得られる。
’H−NMR(270MHz 、 CDCl5) :δ
1.9(s、5H)、5.3(s、2H)、6.9(s
、IH)、8.1(m、4H)、9.1(s、IH)。
1.9(s、5H)、5.3(s、2H)、6.9(s
、IH)、8.1(m、4H)、9.1(s、IH)。
b)6−ヒドロキシメチル−5−ジクロルメチル−2−
フタルイミド−ピラジンの製造 6−アセドキシメチルー5−ジクロルメチル−2−フタ
ルイミド−ピラジン1s7(a、o4モル)、メタノー
ル150m1及びp−ドルオールスルホン酸0.15
gの混合物を沸騰加熱し、これから徐々に5時間かけて
メタノール及び酢酸メチルエステルの混合物を留去する
。次いで全量の3分の1に蒸発濃縮し、沈殿した結晶を
1 単離する。酢酸エチルエステルから再結晶する
と、固化点188〜189℃の5−ジクロルメチル−3
−ヒドロキシメチル−2−フタルイミド−ピラジンが7
.18 ji (54%)得られる。
フタルイミド−ピラジンの製造 6−アセドキシメチルー5−ジクロルメチル−2−フタ
ルイミド−ピラジン1s7(a、o4モル)、メタノー
ル150m1及びp−ドルオールスルホン酸0.15
gの混合物を沸騰加熱し、これから徐々に5時間かけて
メタノール及び酢酸メチルエステルの混合物を留去する
。次いで全量の3分の1に蒸発濃縮し、沈殿した結晶を
1 単離する。酢酸エチルエステルから再結晶する
と、固化点188〜189℃の5−ジクロルメチル−3
−ヒドロキシメチル−2−フタルイミド−ピラジンが7
.18 ji (54%)得られる。
’H−NMR(CD C13,270MHz):δ4.
7 CS、 2H)、6.9(s、IH)、8.1(m
、4H)、9.1(s、IH)。
7 CS、 2H)、6.9(s、IH)、8.1(m
、4H)、9.1(s、IH)。
c)6−ホルミル−5−ジクロルメチル−2−フタルイ
ミド−ピラジンの製造 ジクロルメタン60m1中の6−ヒドロキシメチル−5
−ジクロルメチル−2−7タルイミドーピラジン49の
溶液に、65℃でピリジニウムクロロクロメート5.1
gを少量ずつ添加したのち、40分間攪拌し、シリカゲ
ル上で濾過し、f液を蒸発濃縮する。6−ホルミル−5
−ジン76%)得られる。
ミド−ピラジンの製造 ジクロルメタン60m1中の6−ヒドロキシメチル−5
−ジクロルメチル−2−7タルイミドーピラジン49の
溶液に、65℃でピリジニウムクロロクロメート5.1
gを少量ずつ添加したのち、40分間攪拌し、シリカゲ
ル上で濾過し、f液を蒸発濃縮する。6−ホルミル−5
−ジン76%)得られる。
’H−NMR(27旧沼ムCDCl5) :δ6.9(
s、IH)、8.0(rn、4H)、93(S、IH)
、10.1(s、IH)。
s、IH)、8.0(rn、4H)、93(S、IH)
、10.1(s、IH)。
d)3−オキシイミノ−5−ジクロルメチル−2−フタ
ルイミド−ビラジンの製造 ジメチルスルホキシド5Qml中の3−ホルミル−5−
ジクロルメチル−2−フタルイミド−ピラジン10gの
溶液を50℃に加熱し、塩酸ヒドロキシルアミン7gを
添加し、70℃で15分間攪拌する。次いで反応痔液に
水70゜Q mlを添加し、濾過し、F液を少量のジエ
チルエーテルで洗浄する。6−オキシイミノ−5−ジク
ロルメチル−2−フタルイミド−ピラジンの無色結晶が
6.8.9(65%)得られる。
ルイミド−ビラジンの製造 ジメチルスルホキシド5Qml中の3−ホルミル−5−
ジクロルメチル−2−フタルイミド−ピラジン10gの
溶液を50℃に加熱し、塩酸ヒドロキシルアミン7gを
添加し、70℃で15分間攪拌する。次いで反応痔液に
水70゜Q mlを添加し、濾過し、F液を少量のジエ
チルエーテルで洗浄する。6−オキシイミノ−5−ジク
ロルメチル−2−フタルイミド−ピラジンの無色結晶が
6.8.9(65%)得られる。
’H−NMR(270MHz、 DMSO−δ6)’:
δ7.7(s、IH)、8.0(m、4H)、8.6(
s、IH)、9.1(s、IH)、12.0(sloH
)。
δ7.7(s、IH)、8.0(m、4H)、8.6(
s、IH)、9.1(s、IH)、12.0(sloH
)。
e)3−アセトキシイミノ−5−ジクロルメチル−2−
フタルイミド−ピラジンの製造 無水酢酸15m1中の6−オキシイミノ−5・−ジクロ
ルメチル−2−7タルイミドーピラジン10、Vの懸濁
液を100℃に加熱すると、懸濁液は澄明溶液となる。
フタルイミド−ピラジンの製造 無水酢酸15m1中の6−オキシイミノ−5・−ジクロ
ルメチル−2−7タルイミドーピラジン10、Vの懸濁
液を100℃に加熱すると、懸濁液は澄明溶液となる。
次いでさらに100°Cで15分間保持したのち、反応
混合物を減圧下に蒸発乾固する。残留物を無水メタノー
ルから再結晶すると、3−アセトキシイミノ−5−ジク
ロルメチル−2−フタルイミド−ピラジンが1ag得ら
れる。
混合物を減圧下に蒸発乾固する。残留物を無水メタノー
ルから再結晶すると、3−アセトキシイミノ−5−ジク
ロルメチル−2−フタルイミド−ピラジンが1ag得ら
れる。
’H−NMR(270MHzlDMSO−d、 ) :
δ1.9及び2.1(各s、 6H)、7.’8(s、
IH)、8.1(m、4H)、9.0及び96(各S、
IH)、9.5(s、IH)。
δ1.9及び2.1(各s、 6H)、7.’8(s、
IH)、8.1(m、4H)、9.0及び96(各S、
IH)、9.5(s、IH)。
f)6−ジアツー5−ジクロルメチル−2−7タルイミ
ドーピラジンの製造 1.2−ジクロA/ペンゾール1cJOml中の6−ア
セドキシイミノー5−ジクロルメチル−2−7タルイミ
ドーピラジン/10Iの溶液を、60分間還流加熱する
。次いで溶剤を10″″2mbarで留去し、残留物を
少量の無水メタノール中に移し、吸引f遇する。3−シ
アノ−5−ジクロルメチル−2−フタルイミド−ピラジ
ンが8.19(95%)得られる。
ドーピラジンの製造 1.2−ジクロA/ペンゾール1cJOml中の6−ア
セドキシイミノー5−ジクロルメチル−2−7タルイミ
ドーピラジン/10Iの溶液を、60分間還流加熱する
。次いで溶剤を10″″2mbarで留去し、残留物を
少量の無水メタノール中に移し、吸引f遇する。3−シ
アノ−5−ジクロルメチル−2−フタルイミド−ピラジ
ンが8.19(95%)得られる。
g)6−ジアツー5−ジメトキシメチル−2−7タルイ
ミドーピラジンの製造 ジクロルメタン60m1中の3−シアノ−5−ジクロル
メチル−2−7タルイミドーピラジ/ろSの溶液に、注
意してモルホリン5 mlを滴加し、反応混合物を1時
間弱い沸騰下に還流加熱する。次いで水浴中で冷却した
のち、吸引濾過する。有機相を蒸発濃縮し、残留物をメ
タノール中に移し、活性化した酸性イオン交換体211
を添加し、2時間還流加熱し、蒸発濃縮し、シリカゲル
上でクロマトグラフィを行う。固化点115〜116°
Cの3−シアノ−5−ジメトキシメチル−2−7タルイ
ミドービラジノが1.5g(51%)得られる。
ミドーピラジンの製造 ジクロルメタン60m1中の3−シアノ−5−ジクロル
メチル−2−7タルイミドーピラジ/ろSの溶液に、注
意してモルホリン5 mlを滴加し、反応混合物を1時
間弱い沸騰下に還流加熱する。次いで水浴中で冷却した
のち、吸引濾過する。有機相を蒸発濃縮し、残留物をメ
タノール中に移し、活性化した酸性イオン交換体211
を添加し、2時間還流加熱し、蒸発濃縮し、シリカゲル
上でクロマトグラフィを行う。固化点115〜116°
Cの3−シアノ−5−ジメトキシメチル−2−7タルイ
ミドービラジノが1.5g(51%)得られる。
’H−NMR(270MHz、 CDCl5) :δ3
.5(s、6H)、5.5(s、IH)、8.0(m、
4H)、9.1(s、IH)。
.5(s、6H)、5.5(s、IH)、8.0(m、
4H)、9.1(s、IH)。
h) 2−アミノ−6−ジアツー5−ジメトキシメチル
−ピラジンの製造 無水メタノール40m1中の3−シアノ−5−ジメトキ
シメチル−2−フタルイミド−ピラジン2gの懸濁液K
、40℃でヒドラジン水和物0、29を滴加する。添加
の直後に溶液が透明となり、数分後に結晶が沈殿する。
−ピラジンの製造 無水メタノール40m1中の3−シアノ−5−ジメトキ
シメチル−2−フタルイミド−ピラジン2gの懸濁液K
、40℃でヒドラジン水和物0、29を滴加する。添加
の直後に溶液が透明となり、数分後に結晶が沈殿する。
これをシリカ、1 ゲル上でクロマトグラフィにかけ
ると、2−アミノ−6−ジアツー5−ジメトキシメチル
−ピラジンが0.9.9(75%)得られる。
ると、2−アミノ−6−ジアツー5−ジメトキシメチル
−ピラジンが0.9.9(75%)得られる。
’H−NMR(270MHz、 DMSO−d6) :
δ5.5(s、6H)、5.0(s、IH)、8.35
(s、IH)。
δ5.5(s、6H)、5.0(s、IH)、8.35
(s、IH)。
実施例2
6−クロルメチル−5−シクロルメfルー2−フタルイ
ミド−ピラジンからの5−ジクロルメチル−6−ヒドロ
キシメチル−2−フタルイミド−ピラジンの製造 ジメチルスルホキシド/水混合物(95:5)1000
ml中の6−クロルメチル−5−ジクロルメチル−2−
フタルイミド−ピラジン(65%) 57.79 (0
,16モル)の溶液に、氷酢酸5Qml及び酢酸カリウ
ム357を添加する。室温で3日攪拌したのち、これに
ジクロルメタン10100O及び氷水10100Oを添
加し、よ(混合したのち相分離を行う。水相をジクロル
メタン500 ml及び250m1を用いて各1回洗浄
し、−緒にした有機相を水10100Oで2回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発濃縮する。得られ
た黒色油状物をメタノール50mgを用いて結晶化させ
、メタノール700 mlから再結晶する。固化点19
1〜192°C(分解しながら昇華)の5−ジクロルメ
チル−3−ヒドロキシメチル−2−フタルイミド−ピラ
ジンが16.6.9(47%)得られる。
ミド−ピラジンからの5−ジクロルメチル−6−ヒドロ
キシメチル−2−フタルイミド−ピラジンの製造 ジメチルスルホキシド/水混合物(95:5)1000
ml中の6−クロルメチル−5−ジクロルメチル−2−
フタルイミド−ピラジン(65%) 57.79 (0
,16モル)の溶液に、氷酢酸5Qml及び酢酸カリウ
ム357を添加する。室温で3日攪拌したのち、これに
ジクロルメタン10100O及び氷水10100Oを添
加し、よ(混合したのち相分離を行う。水相をジクロル
メタン500 ml及び250m1を用いて各1回洗浄
し、−緒にした有機相を水10100Oで2回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発濃縮する。得られ
た黒色油状物をメタノール50mgを用いて結晶化させ
、メタノール700 mlから再結晶する。固化点19
1〜192°C(分解しながら昇華)の5−ジクロルメ
チル−3−ヒドロキシメチル−2−フタルイミド−ピラ
ジンが16.6.9(47%)得られる。
’H−NMR(200MHzSCDC13) :δ6.
6(tloH)、4.8(d、2H)、6.9(s、I
H)、8.0 (′m、 4 H)、9.1(s、IH
)。
6(tloH)、4.8(d、2H)、6.9(s、I
H)、8.0 (′m、 4 H)、9.1(s、IH
)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1及びR^2は水素原子又はアミノ基のため
に普通の保護基であって、R^1とR^2は相互に結合
していてもよく、R^3は−CH_2−O−COCH_
3、−CH_2OH、▲数式、化学式、表等があります
▼又は−C≡N、R^4は−CHCl_2又は−CHB
r_2であり、あるいはR^1及びR^2が保護基であ
る場合はR^4は▲数式、化学式、表等があります▼で
ある)で表わされる3位及び5位で置換された2−アミ
ノ−ピラジン誘導体。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^3は−CH_2OH、−CH_2−O−CO
CH_3、▲数式、化学式、表等があります▼又は−C
≡N、R^4は−CHCl_2、−CHBr_2又は▲
数式、化学式、表等があります▼である)で表わされる
特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 3、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中XはCl又はBrである)で表わされる3−ハロ
ゲンメチル−5−ジハロゲンメチル−2−アミノ−ピラ
ン誘導体を、直接に又は一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼( I a) (式中R^1及びR^2は後記の意味を有し、R^4は
−CHCl_2又は−CHBr_2である)で表わされ
る3−アセトキシメチル−5−ジハロゲンメチル−2−
アミノピラン誘導体を経て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) で表わされる3−ヒドロキシメチル−5−ジハロゲンメ
チル−2−アミノ−ピラジン誘導体となし、これを酸化
して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I c) で表わされる3−ホルミル−5−ジハロゲンメチル−2
−アミノ−ピラジン誘導体となし、これを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) で表わされる3−シアノ−5−ジハロゲンメチル−2−
アミノ−ピラジン誘導体となし、これを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I e) で表わされる3−シアノ−5−ホルミル−2−アミノ−
ピラジン誘導体となし、これをアセタール化し、そして
所望により保護基をアミノ基から脱離することを特徴と
する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^1及びR^2は水素原子又はアミノ基のため
に普通の保護基であって、R^1とR^2は相互に結合
していてもよく、R^5及びR^6は1〜4個の炭素原
子を有するアルキル基であり、あるいはR^5とR^6
は一緒になってメチル基により置換されていてもよいエ
チレン基又はプロピレン基である)で表わされる2−ア
ミノ−3−シアノ−5−ジアルコキシメチル−ピラジン
誘導体の製法。 4、 I b及び I cの酸化を、溶剤としてのハロゲン化
炭化水素の中でピリジニウムクロロクロメートを用いて
行うことを特徴とする、特許請求の範囲第3項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843433960 DE3433960A1 (de) | 1984-09-15 | 1984-09-15 | Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymehtyl-pyrazinen und zwischenprodukte fuer diese verfahren |
DE3433960.4 | 1984-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6172766A true JPS6172766A (ja) | 1986-04-14 |
Family
ID=6245512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60199635A Pending JPS6172766A (ja) | 1984-09-15 | 1985-09-11 | 2‐アミノ‐3‐シアノ‐5‐ジアルコキシメチル‐ピラジンの製法及びそのための中間体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4725689A (ja) |
EP (1) | EP0175264B1 (ja) |
JP (1) | JPS6172766A (ja) |
DE (2) | DE3433960A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1493752A1 (de) * | 1965-11-16 | 1969-11-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem wasserfreiem 2-Amino-propionitril |
IT1094287B (it) * | 1978-03-23 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante |
-
1984
- 1984-09-15 DE DE19843433960 patent/DE3433960A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-09-10 DE DE8585111443T patent/DE3574255D1/de not_active Expired
- 1985-09-10 EP EP85111443A patent/EP0175264B1/de not_active Expired
- 1985-09-11 JP JP60199635A patent/JPS6172766A/ja active Pending
- 1985-09-16 US US06/776,462 patent/US4725689A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0175264B1 (de) | 1989-11-15 |
US4725689A (en) | 1988-02-16 |
EP0175264A3 (en) | 1987-01-28 |
DE3433960A1 (de) | 1986-03-27 |
DE3574255D1 (en) | 1989-12-21 |
EP0175264A2 (de) | 1986-03-26 |
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