DK155434B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK155434B DK155434B DK288082A DK288082A DK155434B DK 155434 B DK155434 B DK 155434B DK 288082 A DK288082 A DK 288082A DK 288082 A DK288082 A DK 288082A DK 155434 B DK155434 B DK 155434B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- guanidine
- trimethoxybenzyl
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i
DK 155434 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3'/4',51-tri-methoxybenzyl)pyrimidin ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 5
CH3°\_ CN
ch30 __/~"\_ch _c Ui)
)=/ 2II
10 ch30/ ch-0-ch2-ch2-or (hvor R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer) med guanidin.
2,4-diamino-5- (3 ',4 ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimi-15 dinen med formlen ch3o t ch3° --q- (15 ch3o er et velkendt chemoterapeutisk lægemiddel (i det følgende refereret til som trimethoprim).
25 Der kendes flere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsen med formlen (I). Nogle af disse fremgangsmåder sker via a-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-0--(substitueret)acrylonitriler.
Ifølge ungarsk patentskrift nr. 149.799 konden-30 seres 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd med β-alkoxy-propio-nitril. Udbyttet ved kondensationsreaktionen er større end 80%, og det således fremkomne kondensationsprodukt består af ca. 80% a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β--alkoxypropionitril og 20% a-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-35 -β-alkoxyacrylonitril. Kondensationsproduktet omsættes derefter med guanidin. Det er imidlertid kun benzyl-
O
2
DK 155434 B
-derivatet,, der deltager i reaktionen med guanidin, medens benzalforbindelsen isomeriserer praktisk taget til benzyl-derivatet men i et meget lille omfang. Udbyttet af trimethoprim overstiger således ikke 28%, 5 og det samlede udbytte, baseret på 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyd, er ikke større end 20 til 24%.
Ifølge ungarsk patentskrift nr. 162.316 er den ovenfor kendte proces gjort mere Økonomisk ved kondensering af 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd med en β-alkoxy-10 propionitril, omsætning af det således fremkomne kondensationsprodukt med en amin, isomerisering af det således fremkomne cc- (3,4 ,5-trimethoxybenzal)-β-amino-propionitril til det tilsvarende benzyl-derivat og omsætning af sidstnævnte forbindelse med guanidin.
15 Det samlede udbytte af trimethoprim, baseret på 3,4,5--trimethoxybenzaldehyd udgangsmaterialet, er imidler tid moderat.
Ifølge ungarsk patentskrift nr. 174.318 omsættes 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd med en β-(2-alkoxyethoxy)pro-20 pionitril. Der fås således et a-(3,4,5-trimethoxybenzal)--β-(2-alkoxyethoxy)propionitril med den almene formel CH3°y-\ Γ CH3° \ J-CH=C (:11a)
/ CH_-0-CH -CH9-0R
ch3o * * (hvor R har den ovenførte betydning) med et udbytte på 30 over 80%, hvilket derefter isoleres, renses grundigt, underkastes isomerisering ved 90 til 95°C i nærværelse af en base til den tilsvarende benzylisomer med den almene formel (II), som derpå omsættes med guanidin til dannelse af trimethoprim med et udbytte på ca. 80%. Det 35 samlede udbytte ved en produktion i laboratorieskala af trimethoprim er således ca. 64 til 72%.
O
DK 155434 B
3
Selv om den ovenfor anførte fremgangsmåde er betydeligt mere økonomisk end de tidligere beskrevne metoder, støder en anvendelse heraf i industriel målestok på alvorlige problemer. I reaktionen mellem 5 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd og β-(2-alkoxyethoxy)pro- pionitril dannes der vand, som bortdestilleres ved en høj temperatur på ca. 120°C. Ved denne høje temperatur sker der en hydrolyse af a-(3,4,5-trimethoxyben-zal)-β-(2-alkoxyethoxy)propionitrilet med det tilste-10 deværende vand.
Ifølge egne eksperimenter hydrolyserer nitril--gruppen, og den tilsvarende carboxylsyre dannes i en mængde på nogle procent. Denne sidereaktion giver anledning til dannelsen af tjæreagtige biprodukter, som 15 bliver særlig fremtrædende med en forøgelse af batch- størrelsen. Således formindskes det ved laboratorieskala samlede udbytte på 64-72% til ca. 50-55% allerede, når batch-størrelsen er på en mængde på ca. 10 mol. Det kan anføres, at den ovenfor anførte kendte fremgangsmåde er 20 utilfredsstillende ud fra et økonomisk synspunkt.
Den foreliggende opfindelse har til opgave at udarbejde en økonomisk industrielt anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af 2,4^13111^0-5-(3^4^5^ -trimethoxybenzyl)pyrimidin.
25 Det har vist sig, at a-(3,4,5-trimethoxybenzal)- -β-methoxypropionitril med formlen
CH30v^ CN
30 CH30--/^—CH=C (III) / CH_-0CH„ ch3o 2 3 kan trans-etherificeres til den tilsvarende benzaliso-35 mer med den almene formel (Ila) i næsten kvantitative udbytter ved omsætning med ethylenglycolmonoalkylether med den almene formel
O
4
DK 155434 B
ho-ch2-ch2-or (IV) (hvor R har den ovenfor anførte betydning), og forbindelsen med den almene formel (Ila) kan let omdannes til 5 den tilsvarende benzylisomer med den almene formel (II) i næsten teoretiske udbytter. Benzyliosmeren med den almene formel (II) er så ren, at den kan omsættes uden isolering og rensning med guanidin til dannelse af trimethoprim.
10 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebrin ges der en fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diami-no-5- (3^4^51 -trimethoxybenzyl) pyrimidin med den almene formel (I) ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (II) (hvori R betyder en alkylgruppe med 15 1-4 carbonatomer) med guanidin, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelsen med den almene formel (II) fremstilles ved omsætning af a-(3,4,5-tri-methoxybenzal)-β-methoxypropionitril med formlen (III) med en ethylenglycolmonoalkylether med den almene for-20 mel (IV) (hvori R har den ovenfor anførte betydning) i nærværelse af et alkalimetalalkoxid ved en temperatur på mellem 60°C og 90°C og omsætning af den således fremkomne forbindelse med den almene formel (II) - om ønsket uden isolering - med guanidin i nærværelse af en alka-25 nol med 4-8 carbonatomer.
Som forbindelsen med den almene formel (IV) kan der fortrinsvis anvendes ethylenglycolmonomethylether. Forbindelsen med den almene formel (IV) anvendes fortrinsvis i et overskud og optræder også som opløsnings-30 middel.
Som alkalimetalalkoxid kan der fortrinsvis anvendes natriummethylat.
Det er ikke nødvendigt at isolere benzalisome-ren med den almene formel (Ila) fremkommet ved reaktio-35 nen af a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β-methoxypropionitril med formlen (III) og ethylenglycolmonoalkyletheren med
O
5
DK 155434 B
den almene formel (IV). Under de anvendte reaktionsbetingelser ved 60-90°C - fortrinsvis ved 80-90°C - dannes benzylisomeren kvantitativt i løbet af nogle få timer. Benzylisomeren med den almene formel (II) kan 5 isoleres eller, om ønsket, omsættes med guanidin uden isolering.
Benzylisomeren med den almene formel (II) omsættes med guanidin i nærværelse af en alkohol med 4-8 car-bonatomer. Hertil kan der fortrinsvis anvendes tertiær 10 butanol eller isobutanol. Reaktionen mellem benzylisomeren og guanidin kan gennemføres i nærværelse af et yderligere organisk opløsningsmiddel, f.eks. en anden alkohol, såsom methanol, foruden alkoholen med 4-8 car-bonatomer.
15 Såfremt, ifølge en foretrukket udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, forbindelsen med den almene formel (II) omsættes med guanidin uden isolering, er ethylenglycolmonomethyletheren med den almene formel (IV) altid til stede ved ring-slutningstrinnet 20 af reaktionen, forudsat at den anvendes i et overskud ved fremstillingen af benzyl-derivatet.
Det foretrækkes at tilsætte guanidin i form af et syreadditionssalt, f.eks. hydrochloridet, til benzyl-derivatet, og at frigøre guanidinen fra dens syre-25 additionssalt i reaktionsblandingen ved hjælp af en base, fortrinsvis et alkalimetalalkoxid.
Reaktionen mellem benzylisomeren og guanidin gennemføres fortrinsvis ved 70 til 100°C, med fordel ved reaktionsblandingens kogepunkt.
30 a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β-methoxypropioni- trilen med formlen (III) fremstilles på kendt måde ved omsætning af 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd med β--methoxypropionitril. Sidstnævnte, β-methoxypropio-nitril, fremstilles ved omsætning af acrylonitril 35 med methanol i et alkalisk medium.
O
DK 155434 B
6
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse gør det muligt at fremstille trimethoprim i økonomisk industriel skala. Ulemperne ved fremgangsmåden ifølge ungarsk patent nr. 174.318 elimineres.
5 Det samlede udbytte baseret på 3,4,5-trimethoxy- benzaldehyd er ca. 80%. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan trimethoprim fremstilles ud fra forbindelsen med formlen (III) ved en ettrins-teknik. Det fremkomne produkts renhed opfylder de tera-10 peutiske krav.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er belyst nærmere ved følgende eksempler.
Eksempel 1 15 Fremstilling af udgangsstof.
1,75 g kaliumhydroxid opløses i 115 ml methanol. Opløsningen tilsættes 55 g acrylonitril i løbet af 20 minutter ved en temperatur under 40°C. Blandingen omrøres ved 40°C i en time, hvorpå der tilsættes 100 g 20 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd. Reaktionsblandingen om røres ved 60°C i 8 timer, hvorpå den afkøles til 30°C.
Der tilsættes 55 ml methanol og portionsvis 30 g kaliumhydroxid. Den dannede suspension omrøres i 5 timer, afkøles til 20°C, og der tilsættes 500 ml vand 25 i løbet af 15 minutter. Produktet krystalliseres ved 5-10°C, filtreres, vaskes 3 gange med 15 ml methanol og 3 gange med 100 ml vand hver gang og tørres. Der fås således 116 g a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β-methoxy-propionitril. Smeltepunkt: 81-83°C. Udbytte: 86%.
30
Eksempel 2
Fremstilling af 2,4-diamino-5- (3 1,4 ',51 -trimeth-oxybenzyl)pyrimidin.
En blanding af 100 g a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-35 -β-methoxypropionitril, 100 ml vandfri ethylenglycol-monomethylether og 5 g natriummethoxid omrøres ved 82-84°C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 30°C, 7
DK 155434 B
O
hvorpå der tilsættes 160 ml isobutanol, 40 ml methanol, 85 g guanidin-hydrochlorid og 50 g pulveriseret natrium-methoxid. Reaktionsblandingen omrøres ved 35-40°C i 1 time og ved 90-92°C i 7 timer. Den krystallinske suspen-5 sion afkøles til 20°^ filtreres og vaskes på filteret 3 gange med hver gang 20 ml methanol. Det således fremkomne fugtige stof vaskes med 500 ml lunken vand (30— 35°C) og tørres. Der fås således 102,5 g af den ovenfor anførte forbindelse. Udbytte: 93,6%. Smeltepunkt: 10 198-201°C.
15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diami-no-5-(3',51-trimethoxybenzyl)pyrimidin med den almene formel
5 NH2 CH3°'^r-A i-N Ch30-ζ y CHz-{ ^y~NH2 (X) CH„0 / 10 ά ved omsætning af en forbindelse med den almene formel c¥v ™ is CH3O-—CH2"n / CH-0-CH2-CH2-0R CH30 (hvor R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer) 20 med guanidin, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel (II) fremstilles ved omsætning af a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β-methoxypropioni-tril med formlen
25. CH3° CN CH3O-f \— CH=C (XIX) 30 med en ethylenglycolmonoalkylether med den almene formel ho-ch2-ch2-or (IV) (hvor R har den ovenfor anførte betydning) i nærværel-35 se af et alkalimetalalkoxid ved en temperatur på mellem 60°C og 90°C, og den således fremkomne forbindelse med den almene formel (II) - om ønsket uden isolering - om- DK 155434 B 9 O sættes med guanidin i nærværelse af en alkanol med 4-8 carbonatomer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen mellem forbindelserne 5 med formlerne CH3°‘\_ pN GH3O-^ CH=G (III) CH^-OCH^ 10 ch3o/ 2 og HO-CH2-CH2-OR (IV) gennemføres ved en temperatur på mellem 80°C og 90°C. i O
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som alkalimetalalkoxid anvendes na-triummethoxid. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU186981 | 1981-06-26 | ||
| HU811869A HU187370B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK288082A DK288082A (da) | 1982-12-27 |
| DK155434B true DK155434B (da) | 1989-04-10 |
| DK155434C DK155434C (da) | 1989-09-18 |
Family
ID=10956594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK288082A DK155434C (da) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838266A (da) |
| AT (1) | AT387961B (da) |
| AU (1) | AU547823B2 (da) |
| BE (1) | BE893611A (da) |
| CA (1) | CA1174679A (da) |
| CH (1) | CH648834A5 (da) |
| CS (1) | CS244908B2 (da) |
| DD (1) | DD202703A5 (da) |
| DK (1) | DK155434C (da) |
| ES (1) | ES8304949A1 (da) |
| FI (1) | FI76790C (da) |
| FR (1) | FR2508450B1 (da) |
| GB (1) | GB2104508B (da) |
| GR (1) | GR76159B (da) |
| HU (1) | HU187370B (da) |
| IE (1) | IE53466B1 (da) |
| IL (1) | IL66132A (da) |
| IT (1) | IT1190889B (da) |
| SE (1) | SE451133B (da) |
| SU (1) | SU1145929A3 (da) |
| YU (1) | YU42774B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2602507B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB743221A (en) * | 1953-05-26 | 1956-01-11 | Wellcome Found | Improvements in or relating to the manufacture of acrylonitriles |
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (da) * | 1960-09-02 | |||
| US4033962A (en) * | 1975-06-26 | 1977-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes |
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811869A patent/HU187370B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-23 SE SE8203914A patent/SE451133B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10544A patent/BE893611A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 FI FI822268A patent/FI76790C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 AT AT0244982A patent/AT387961B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IT IT22035/82A patent/IT1190889B/it active
- 1982-06-24 CS CS824717A patent/CS244908B2/cs unknown
- 1982-06-24 GR GR68560A patent/GR76159B/el unknown
- 1982-06-24 GB GB08218310A patent/GB2104508B/en not_active Expired
- 1982-06-24 SU SU823456294A patent/SU1145929A3/ru active
- 1982-06-24 IL IL66132A patent/IL66132A/xx unknown
- 1982-06-25 JP JP57109647A patent/JPS5838266A/ja active Pending
- 1982-06-25 YU YU1385/82A patent/YU42774B/xx unknown
- 1982-06-25 FR FR8211151A patent/FR2508450B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 DD DD82241097A patent/DD202703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513482A patent/ES8304949A1/es not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3908/82A patent/CH648834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 IE IE1520/82A patent/IE53466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 DK DK288082A patent/DK155434C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85346/82A patent/AU547823B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 CA CA000406060A patent/CA1174679A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2686429C (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| EP0605392B1 (en) | Process for producing methoxyminoacetamide compounds | |
| SE409705B (sv) | Vissa angivna nitrilforeningar till anvendning som mellanprodukter for framstellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner med aktivitet mot malaria och bakterier | |
| KR940008916B1 (ko) | 테트라클로로-2-시아노벤조산의 알킬에스테르의 제조방법 | |
| EA014530B1 (ru) | Способ получения фармацевтического промежуточного соединения | |
| DK155434B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin | |
| US9670144B2 (en) | Process for the preparation of 2-cyano-3,3-diarylacrylates | |
| US3855265A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method | |
| KR20170108080A (ko) | 메데토미딘의 합성에서 유용한 3-아릴부탄알과 같은 화합물의 제조 방법 | |
| US4695652A (en) | Process for the preparation of β-aminoethyl ketones | |
| US4543215A (en) | α-iminodiacetonitriles and their preparation | |
| JP4138067B2 (ja) | メチン誘導体の製造方法 | |
| US2755298A (en) | pwiiq | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| EP0137351B1 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von alpha-alkylierten, acyclischen alpha-Aminocarbonsäuren | |
| US5095133A (en) | Process for the preparation of aminomethylene compounds | |
| US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| JPH06166666A (ja) | ヒドラゾン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH05255271A (ja) | ３−ヒドロキシメチル−１−プロパルギルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造法 | |
| EP0115506A1 (en) | ACID SALTS OF A 1- (CYANALKYL) -4-GUANYLPIPERAZINE AND THE PRODUCTION AND USE THEREOF. | |
| JPS6334860B2 (da) | ||
| JP4572616B2 (ja) | カルボン酸−４−テトラヒドロピラニルエステル化合物の製法 | |
| FI77656B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-/3,5-dimetoxi-4-(2-metoxietoxi)-bensyl/-pyrimidin. | |
| KR840001563B1 (ko) | 1-카르바모일-3-(3, 5-디클로로페닐)-히단토인 유도체의 제조방법 | |
| SU192797A1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |