SE409705B - Vissa angivna nitrilforeningar till anvendning som mellanprodukter for framstellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner med aktivitet mot malaria och bakterier - Google Patents

Description

7k06661-4- 2 (2) en alkoxi- eller alkyltiogrupp innehållande 1-4 kol- atomer, eller (b) X betecknar en väteatom, när Y och Z var för sig betecknar en alkoxigrupp innehållande l-4 kolatomer eller tagna tillsam- mans betecknar en alkylendioxigrupp innehållande 1-4 kolatomer.

Alkylgrupperna med 2-4 kolatomer är etyl-, n-propyl-, iso- propyl-, n-butyl-, sek-butyl-, isobutyl- och t-butylgrupper, varför R1 och R3 kan väljas från någon av dessa grupper, fastän man föredrager etyl. Man föredrager även, att Rl- och R3-sub- stituenterna är identiska, exempelvis föredrager man särskilt 3,5-dietylderivat. Gruppen R2 har företrädesvis l-8 kolatomer, lämpligast l-4 kolatomer. Man föredrager särskilt, att R2 är en metoxi-, etoxi-, etyl-, propyl- eller butylgrupp. Alterna- tivt kan Rl vara en metylgrupp.

När Y eller Z betecknar en alkoxigrupp är denna företrädes- vis en metoxigrupp. När X betecknar en väteatom, betecknar mole- kyldelen -CHYZ en dialkyl- eller en alkylenacetalgrupp, före- trädesvis endimetylacetalgrupp. Dialkylacetalgruppen har en acyk- lisk struktur, medan alkylenacetalgruppen har en cyklisk struktur.

De_2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner, som kan framställas från nitrilföreningarna enligt uppfinningen, är sådana med den allmänna Û cnz_äš)w »m2 (I) och R3 har ovan angiven betydelse. formeln 2 i vilken al, R För framställningen av dessa 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner från nitrilföreningarna enligt uppfinningen bringas en guanidin~ att reagera med en av nitrilföreningarna enligt uppfinningen.

Reaktionen med guanidin kan lämpligen utföras i ett lös- ningsmedel i form av en lâg alkanol, exempelvis metanol, etanol eller isopropanol, vid förhöjda temperaturer.

Man föredrager särskilt, att reaktionen utföres vid reak- tionsblandningens återflödestemperatur, men lämpliga reaktions- hastigheter har uppnåtts vid temperaturer ned till rumstempera- tur. Man har funnit, att reaktionen mellan guanidin och före- ningar med formeln (II), där X och Y tillsammans betecknar en ytterligare bindning och Z betecknar en anilinogrupp, också kan utföras, om guanidinen är i form av karbonatet i ett polärt aprotiskt lösningsmedel, t ex dimetylsulfoxid eller hexametyl- fosforamid. Guanidinen användes emellertid normalt i form av saltet av en stark syra, såsom hydrokloriden, i närvaro av minst en ekvivalent av en bas, som är tillräcklig för att frigöra guanidinen.

För framställning av de nya nitrilföreningarna enligt upp- finningen kan olika procedurer användas.

När både X och Y betecknar en ytterligare bindning och Z- betecknar en alkoxi- eller alkyltiogrupp, kan föreningen med formeln (II) exempelvis framställas genom att den lämpliga bens- aldehyden bringas att reagera med den lämpligt B-substituerade propionitrilen. En blandning av bensal- och önskade bensylisomerer bildas. När Z betecknar en anilinogrupp, kan föreningen med f0rm@ln (II) framställas genom att den lämpliga bensalde- hyden bringas att reagera med en B-amino-propionitril.

När X är en väteatom och Y och Z betecknar alkoxigrupper eller en alkylendioxigrupp, kan föreningen med formeln (II) framställas genom att den lämpliga bensaldehyden bringas att reagera med en B-alkoxisubstituerad propionitril i närvaro av alkanol och en alkalimetallalkoxid eller genom reduktion av den lämpliga a-ben- syliden-B,B-dialkoxipropionitrilen.

Den lämpliga bensaldehyden kan erhållas från kända reaktioner, som beskrivits i litteraturen. 4-alkoxibensaldehyderna med alkyl- substitutenter i 3,5-ställningar kan framställas genom reaktion av lämpliga alkylerade fenoler med dimetylformamid och fosfor- oxiklorid (Vilsmeier-Haach Reaction) eller med hexametylentetramin 74066614» 740666144 (Organic Synthesis, Collective Vol. IV, p. 866 eller Chemical Abstracts 56, ll47lb och 57, 149811 och 57, l6459i), åtföljt av alkylering av den fenoliska gruppen med sådana alkyleringsmedel som alkylhalid eller dialkylsulfat.

När man önskar 3,4,5-trialkylsubstituterade föreningar med formeln (II), kan de lämpligen framställas från det motsvarande bensoatet genom det förfarande, som beskrivits i nederländska patentet 70.07lO8. I detta förfarande bríngas bensoatet att rea-' gera med dimetylsulfon eller -sulfoxid, varefter karbonylgruppen i reaktionsprodukten reduceras till en alkoholgrupp. Så fram- ställd (B-hydroxi-B-fenyletyl)metylsulfon kan därefter bríngas att reagera med en B-aminopropionitril för bildning av en för- ening med formeln (II). Q En föredragen metod för framställning av de ovannämnda ben- soaten, där Rl och R3 är identiska alkylgrupper, innebär (l) alkylering av en lämpligt parasubstituerad acetofenon, exem- pelvis para-etylsubstituerad acetofenon, vid 3- och 5-ställningar i bensenringen under användning av Friedel-Crafts-reaktionen med en alkylhalid, innehållande 2-4 kolatomer; ' (2) oxidering av den sålunda erhållna alkylerade acetofenonen till den motsvarande bensoesyran; och därefter (3) esterifiering av bensoesyran.

Friedel-Crafts-alkyleringen fortskrider oväntat väl med 4-alkylerade acetofenoner. 7 Om man önskar framställa bensoat, i vilka Rl och R är identiska, kan en monoalkylerad parasubstituterad acetofenon framställas genom en mild Friedel-Crafts-reaktion exempelvis och utsättas för ytterligare Friedel-Crafts-alkylering under använd- ning av en annan alkylhalid. Om man önskar bilda en 3,4-dialkyl- -5-etylförening, varvid 3,4-dialkylgrupperna är andra än etyl, är det exempelvis möjligt att alkylera para-alkylacetofenonen med en alkylhalid under användning av Friedel-Crafts-reaktionen för 3 icke att få 3,4-dialkylacetofenon. Produkten isoleras från andra bi- produkter på kända förfaringssätt, t ex fraktionerad destilla- tion, varefter den ytterligare alkyleras med etylbromid för bildning av 3,4-dialkyl~5-etylacetofenonen, vilken efteråt kan omvandlas till ett motsvarande bensoat, såsom ovan beskrivits. 741166614: Oxidationen av de substituerade acetofenonerna till bensoe- syrorna utföres företrädesvis under användning av hypoklorit- eller hypobromitsalter. Användningen av hypokloriter, t ex natriumhypoklorit, är lämplig på grund av dessas billighet och även amfihn reaktionen går bättre.

Friedel-Crafts-alkyleringen kan även utföras på den osub- stituterade acetofenonen, men man har funnit, att alkyleringen för framställning av 3,4,5-trialkylerade acetofenoner fortgår oväntat bra med de 4-alkylsubstituerade acetofenonerna och spe- ciellt bra i samband med etyleringen av 4-etylacetofenonl Den substituerade bensoesyra, som bildats efter steget (2) i den ovanstående metoden, kan omvandlas till den motsvarande aldehy- den genom reaktion med tionylklorid, åtföljt av Rosenmund-reduk- tion.

De trisubstituterade bensylpyrimidinerna med formeln (I) är allmänt användbara vid behandling av bakteriella och protozoel- la infektioner hos däggdjur genom administrering av en effektiv antiprotozoell eller antibakteriell mängd av en sådan förening eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller ett preparat innehållande föreningen eller saltet.

Följande exempel belyser såväl framställningen av de nya nitrilföreningarna enligt uppfinningen som användningen av des- sa som mellanprodukter för framställning av bensylpyrimidiner med formeln (I).

EXEMPEL 1 3,4,5-trietylbensoesyra esterifierades till metylderivatet i metanol under återflöde, innehållande väteklorid. En 67 vikt% suspension (l g) av natriumhydrid i mineralolja, dimetylsulfon (3,8 g) och dimetylsulfoxid (l8 ml) värmdes vid 55°C under l h med omröring. Efter det att reaktionsblandningen kylts till 50°C, tillsattes metyl-3,4,5-trietylbensoat (4,6 g), och blandningen värmdes vid GOOC under 1,5 h. Blandningen hälldes över is och surgjordes för att ge rå metyl-3,4,5-trietylbensoylmetylsulfon (5,5 g), smp 125-l26°C efter omkristallisation ur etanol.

En uppslamning av rå metyl-3,4,5-trietylbensoylmetylsulfon (4,5 g) i etanol (3 ml) och vatten (10 ml) omrördes vid rums- temperatur, medan natriumborohydrid (0,2 g) i vatten (4 ml) till- sattes över ca 15 min. Reaktionsblandningen omrördes under ytter- ligare 1,5 h, kyldes till 2°C, filtrerades och de samlade fast- 1405661-4 _ ämnena tvättades med isvatten för att ge rå metyl-B-hydroxi-B* -(3,4,5-trietylfenyl)etylsulfon (3,7 g). Denna smälte vid 101-lO2°C efter omkristallisation ur etylacetat. En blandning av metyl-B- -hydroxi-ß-(3,4,5-trietylfenyl)etylsulfon (2,83 g), B-anilino- propionitril (l,65 g), dimetylsulfoxid (4 ml) och kalium-tert~ i -butoxid (l,l3 g) i tert-butanol (8,3 ml) värmdes vid 48°C under' 1,5 h och hälldes därefter i isvatten för att ge a-(3,4,5-tri- etylbensyl)-B-anilinoakrylbnitril (3,7 g), smp 154-l56°C efter' omkristallisation ur etanol.

En blandning av a-(3,4,5-trietylbensyl)-B-anilinoakrylonitril (3,2 g), guanidin-hydroklorid (2,9 g) och natriummetylat (2,2 g) i etanol (40 ml) värmdes under återflöde i 25 h. Cirka l/3 av lösningsmedlet kokades bort, och den kvarvarande reaktionsbland- ningen kyldes. Det erhållna fastämnet avlägsnades genom filtre- ring och omkristalliserades ur aceton; Detta gav 2,4-diamino-5- -(3,4,5-trietylbensyl)pyrimidin (1,1 g), smp 175-l760C.

EXEMPEL 2 3,4,5-trietylbensoesyra behandlades med ett överskott tionyl- klorid och reducerades därefter till 3,4,5-trietylbensaldehyd under Rosenmund-förhållanden. Aldehyden kondenserades med B-met- oxi-propionitril i metanol, innehållande ett överskott natriumr metoxid, för att ge a-(3,4,5-triety1bensyl)~B,B-dimetoxipropio- nitril. Denna värmdes därefter under âterflöde med guanidin- -hydroklorid i metanoliskt natriummetylat för att ge 2,4~diamino- -5-(3,4,5-trietylbensyl)pyrimidin.

EXEMPEL 3 g 3,4,5-trietylbensaldehyd kondenserades med B-anilinopropio- nitril i dimetylsulfoxid, innehållande kalium-tert-butoxid i tert-butanol, vid ca 5500 under ca 2 h för att ge u-(3,4,5-tri- etylbensyl)-B-anilinoakrylonitril, som omvandlades till 2,4-di- amino-5-(3,4,5-trietylbensyl)pyrimidin såsom i exempel 1.

' EXEMPEL 4 p-metylacetofenon alkylerades med etylbromid i en Friedel- -Crafts-reaktion för att ge 4-metyl-3,5-dietylacetofenon. Denna oxiderades till 4-metyl-3,5-dietylbensoesyra medelst natrium- hypoklorit. Syran esterifierades under Fischer-förhållanden.

Estern omvandlades till 5-(4~metyl-3,5-dietylbensyl)-2,4-di- aminopyrimidin enligt procedurerna i exempel 1. r;-

Claims (1)

g '7406661-4 PATENTKRAV Nitrilföreningar till användning som mellanprodukter för framställning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner med den all- männa formeln 'm2 2 N R 0:12 »m2 (I, i vilken R1 och R3 gvilka vardera har 2-4 kolatomer, R2 betecknar en alkyl- eller betecknar samma eller olika alkylgrupper, av .alkoxigrupp med l-l2 kolatomer, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har den allmänna formeln CN / 2 /c\c (II) X H R ~ Y i vilken R1, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, och antingen (a) X och Y tagna tillsammans betecknar en ytterligare bindning, när Z betecknar (l) en anilinogrupp, eller (2) en alkoxi- eller alkyltiogrupp innehållande l-4 kolatomer, eller (b) X betecknar en väteatom, när Y och Z var för sig betecknar en alkoxigrupp innehållande

1. -4 kolatomer eller tagna tillsam- mans betecknar en alkylendioxigrupp innehållande l-4 kolatomer. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 408 551 (C07C 121/70), 409 030 (CUYC 121/70), 409 031 (C07C 121/70) Frankrike 1 497 933