SU429581A3

SU429581A3 - Способ получения производных 2,4-диамино-5-бензил пиримидина12

Info

Publication number: SU429581A3
Application number: SU1707802A
Authority: SU
Original assignee: Иностранцы Барбара Рот; США Александр Стюарт , Томас Патерсон; Иностранна фирма; Вэлкам Фаундэйшн Лимитед
Priority date: 1970-10-22
Filing date: 1971-10-21
Publication date: 1974-05-25
Also published as: DE2152814A1; GB1375163A; PH9226A; HU166528B; RO67383A; KR780000097B1

Description

Изобретение относитс к области получени новых нроизводных 2,4-диамино-5-бенз,илпиримидина , которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединени ми подобного действи .

Описываетс способ получени соединений обш,ей формулы I

RNH2

.,

в которой R и R вл ютс одинаковыми или различными алкильными группами, содержаш;ими от 2 до 4 углеродных атомов, а R представл ет собой алкильную или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, или их фармацевтически приемлемых солей.

Алкильными группами, содержащими от 2 до 4 углеродных атомов, вл ютс этильна , н-;пропильна , изо-пропильна , м-бутильна , 8гор-бутильна , ызо-.бутильна и трег-бутильна группы и, следовательно, R и R могут представл ть собой любую из этих групп, хот предпочитаемой вл етс зтильна группа. Рекомендуетс также, чтобы заместители R

и R были идентичными, особо рекомендуемыми вл ютс 3,5-диэтильные производные. Группа R2 предпочтительно содержит от 1 до 8 углеродных атомов (предпочтительнее ог 1

до 4 углеродных атомов). Рекомендуетс , чтобы R2 представл л собой метоксильную, этоксильную , этильную, пропильную или бутильную группу, в другом варианте R может представл ть собой метильную группу.

Особенно рекомендуемыми соединени ми, обладающими наиболее ценными свойствами, вл ютс 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил), 2,4-диамино-5 - (3,5-диэтил - 4 - метоксибензил) пиримидины .

Насто щее изобретение охватывает метод получени соединений, описываемых общей формулой I, включающий взаимодействие гуанидина с соединением, описываемым общей формулой II

fJT)

R

в которой RS R и R3 имеют значени , указанные дл формулы I.

В тех случа х, когда вз тые вместе X и Y 30 представл ют собой дополнительную св зь.

.%ЛО;-.,: f. . i

, - -

Ч TV .-«;

-«

-429581

Z - группа котора вл етс алифатической , гетероциклической илл ароматической, предпочтительно группой анилино- или морфолино- , в которой символы R и R не могут предста1вл ть собой оба атом водорода, или алкоксильна , предпочтительно метоксильна или тйоалкильна группа.

Если X - атом водорода, Y и Z представл ют собой каждый алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, или соъ-местно представл ют собой алкилендиоксигруппу. Это означает, что в том случае, когда X - атом водорода, звено - CHYZ - диалкильна или алкилацеталева группа, предпочтительно диметилацеталева . При этом диалкилацеталвва группа имеет ациклическую структуру, в то врем KaiK алкиленацеталева группа имеет циклическую структуру.

Реакци с гуанидином может быть осуществлена с использованием в качестве растворител низшего алканола, например метанола, этанола или изопрооанола, при повышенных температурах.

Особенно рекомендуетс проводить реакцию при температуре кипени , но достаточные скорости реакции достигают при снижении температур вплоть до комнатной.

Установлено, что реакци с гуаиидином соединений , описываемых формулой II, в которой X и Y совместно представл ют собой дополнительную св зь, а Z - группу , может быть также осуществлена, если гуанидин находитс в форме карбоната в пол рном апротонном растворителе, например в диметилсульфоксиде или гексаметилфосфорамиде. Однако , как правило, гуанидин употребл ют в форме соли сильной кислоты, такой как гидрохлорид , в присутствии по меньшей мере эквивалента основани , достаточного дл высвобождени гуанидина.

Соединени , описываемые фор мулой II, вл ютс новыми.

В тех случа х, когда X и Y оба представл ют собой дополнительную св зь, а Z - алкоксильную или алкилтио)гру(Ппу, соединение, описываемое формулой II, может быть, например , получено взаимодействием соотвегствующего бе зальдегида с соответствующим |3-замещенным про-пионитрилом. При этом образуетс смесь бензалевого и желаемого бензилового изомерО1в. Если Z представл ет собой группу , соединение, описываемое формулой II, может быть приготовлено взаимодействием соответствующего бензальдегида с р-аминопропионитрилом. Если X представл ет собой атом водорода, а Y и Z - алкоксильные группы или алкилендиоксигруппы, соединение, описываемое формулой II, может быть приготовлено взаимодействием соответствующего бензальдегида с р-алкоксизамещенным пропионитрилом в присутствии алканола и алкогол та щелочного металла или путем восстановлени соответствующего а-бензилиден-р ,р-диалкокси-1пропионитрила.

s

Пример 1. 3,4,5-триэтилбензойную кислоту этерифидируют дл получени метильного производного кип чением с метанолом с обратным холодильником в присутствии наход щегос в метаиоле хлористого водорода. 67%-ную (по весу) суспензию (1 г) гидрида натри в минеральном масле, диметилсульфон (3,8 г) и диметилсульфоксид (18 мл) нагревают до 55°С в течение 1 час при перемешивании . После охлаждени реакционной смеси до 50°С прибавл ют метил-3,4,5-триэтилбензоат (4,6 г) и смесь нагревают в течение 1,5 час при 60°С. Смесь выливают на лед и подкисл ют дл

получени сырого метил-3,4,5-триэтилбензоил .метилсульфона (5,5 г), плав щегос при 125-

126°С после перекристаллизации из этанола.

Шлам сырого метил-3,4,5-т1риэтилбензоилметилсульфона (4,5 г) в этаноле (3 мл) и воде

(10 мл) перемешивают при комнатной температуре , при этом прибавл ют в течение примерно 15 мин боргидрид натри (0,2 г) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают дополнительно 1,5 час, охлаждают до температуры +2°С, фильтруют и собранное твердое вещество промывают лед ной водой дл получени сырого метил-р-окси- (3,4,5-триэтилфенил )-этилсульфона (3,7 г). Этот продукт плавитс при 101-102°С после перекристаллизации из этилацетата. Смесь метил-р-оксир- (3,4,5-триэтилфе1Нил) -этилсульфона (2,83 г), р-анилинопрапионитрила (1,65 г), диметилсульфоксида (4 мл) и грет-бутилата кали (1,13 г) в грег-бутаноле (8,3 мл) нагревают

при 48°С в течение 1,5 час и затем выливают в лед ную воду дл получени а-3,4,5-триэтилбензил-р-анилиноакрилонитрила (3,7 г), плав щегос при 154-156°С после перекристаллизации из этанола.

Смесь а-(3,4,5-триэтилбензил)-р-анилиноакрилонитрила (3,2 г), гидрохлорида гуанидина (2,9 г) и метилата натри (2,2 г) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре ки-пени с обратным холодильником в течение 25 час.

Примерно 1/3 растворител удал ют за счет выкипани , а реакционную смесь охлаждают. Полученный твердый продукт выдел ют фильтрованием и перекристаллизовьшают из ацетона . При этом получают 2,4-диамино-5-(3,4,5триэтилбензил )-пиримидин (1,1 г), плав щийс при 175-176°С.

Пример 2. 3,4,5-триэтилбензойную кислоту обрабатывают избытком хлористого тионила и затем восстанавливают в услови х реакции Розенмунда до 3,4,5-триэтилбензальдегида . Альдегид конденсируют с р-метоксипропионитрилом в среде метанола, содержащего избыток метилата натри дл получени

а- (3,4,5-триэтилбензил) -р,р-диметокси-1пропионитрила . Последний нагревают при темпеоатуре кипени с обратным холодильником с гид|рохлоридом гуанидина в метанолыном растворе метилата натри дл получени 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил) -пиримидина.

Пример 3. ЗД.б-триэтилбензальдегид конденсируют с р-анилинопропионитрилом в диметилсульфоксиде , содержащем грег-бутилат кали , в среде трег-бутанола при температуре около 55°С в течение примерно 2 час дл получени а- (3,4,5-тр1иэтилбензил) -р-анилиноакрилонитрила , который превращают в 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил) -пиримидин, как это описано в примере 1.

Пример 4. п-Метилацетофенон алкилируют бромистым этилом в услови х реакции Фридел -Крафтса дл получени 4-метил-3,5диэтилапетофенона . Последний окисл ют до 4-метил-3,5-диэтилбензойной кислоты гипохлоритом нат1ри . Кислоту этерифицируют в услови х реакции Фишера. Сложный эфир превращают в 5-(4-метил-3,5-диэтилбензил)-2,4диаминопиримидин в соответствии со способами , описанными в примере 1.

Предмет изобретени

Claims

1. Способ получени производных 2,4-Д|Иамино-5-бензилпиримидина общей формулы I

fH ,12

где R и R2 представл ют собой одинаковые или различные алкильные группы, кажда из которых содержит от 2 до 4 углеродных атомов , и в которой R2 представл ет собой алкйльную или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, или их солей , отличающийс тем, что соединение общей формулы II

(П

где R, R2 и R имеют указанные значени , а X и Y совместно представл ют собой дополкительную св зь, если Z - группа , т. е. алифатическа , гетероциклическа или ароматическа аминогруппа, в которой R и R не могут представл ть собой одновременно атомы водорода, или Z - алкоксильна или алкилтиогруппа , если же X представл ет собой ато.м водорода, то Y и Z каждый представл ет собой алкоксильную лруплу или совместно представл ют собой алкилендиоксигруппу, подвергают взаимодействию с гуанидином с

последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс провод т в присутствии раствори1ел , например алканола, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

Приоритет по признакам:

22.10.70 - R R3-одинаковые или различные алкильные группы, кажда из которых содерлчит от 2 до 4 углеродных атомов; R - алкильна группа, содержаща от 1 до 12 углеродных атомов;

16.04.71-R2 -алкоксильна группа, содержаща от 1 до 12 углеродных атомов.