MXPA05006425A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina.Info
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Abstract
Se proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de la formula (1) e intermediarios utiles en el mismo. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula R1-CO-CO2-E con un compuesto de la formula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la formula R3R4N-C(=NH)NH2 y un catalizador, para formar asi una dihidropirimidina; y oxidar la dihidropirimidina para formar el compuesto de la formula (1). R1 es H o un grupo alquilo; R2 es H, un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo, o R3 y R4 estan enlazados para formar, junto con el nitrogeno al cual estan unidos, un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros; Es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo de retiro de electrones; y X1 y X2 son cada uno independientemente grupos salientes, o X1 y X2 juntos representan =0 (ver formula (1)).
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS DE PIRIMIDINA
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de pirimidinas y compuestos intermediarios útiles en su preparación. Los compuestos de pirimidina sustituida son compuestos valiosos para utilizarse, particularmente, en la industria farmacéutica. Ciertos compuestos de 2-aminopirimidina son intermediarios utilizados en la preparación de compuestos farmacéuticos útiles en el tratamiento de, entre otras cosas, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis. Las rutas sintéticas para compuestos de pirimidina sustituida se han descrito en EP-A-0 521 471 y WO 01/04100. Sin embargo, sigue siendo deseable identificar rutas alternativas para la preparación de compuestos de pirimidina sustituida. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1 ):
el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R -CO-CH2-E con un compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la fórmula R3R4N-C(=NH)NH2 y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina; y b) oxidar la dihidropirimidina producida en el paso a) para formar el compuesto de la fórmula (1), en donde: R es H o un grupo alquilo; R2 es H o un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 independientemente son H, alquilo o arilo, o R3 y R4 están enlazados para formar, junto con el átomo al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo de retiro de electrones; y X1 y X2 son cada uno independientemente grupos salientes, o X1 y X2 juntos representan =0. Las dihidropirimidinas formadas en el paso a) pueden ser representadas por la fórmula (2):
reconocerá que los compuestos de la fórmula (2) pueden existir en un número de formas tautoméricas en donde los dobles enlaces están deslocalizados en otras porciones en la molécula, notablemente en diferentes porciones alrededor del anillo de pirlmidina. Sin desear que esté unido por teoría, se cree que para ciertos compuestos de la fórmula 2, la forma tautomérica predominante es de la fórmula (2a):
Los grupos alquilo que pueden ser representados por R1 incluyen grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que comúnmente comprenden de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo cíclicos preferidos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo lineales y ramificados preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y ter-butilo. Muy preferiblemente, R1 representa isopropilo. Los grupos alquilo que pueden estar representados por R2 son como se describieron anteriormente para R1. Los grupos arilo que pueden ser representados por R2 incluyen grupos tanto homoarilo y heteroarilo, y comúnmente comprenden por lo menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros. Ejemplos de grupos arilo incluye grupos fenilo, naftilo y piridilo. Muy preferiblemente, R2 representa un grupo fenilo. Los grupos alquilo y arilo que pueden ser representados por R3 y R4 son como se describieron anteriormente para R1 y R2. En ciertas modalidades preferidas, R3 representa metilo y R4 representa H. En otras modalidades preferidas, tanto R3 como R4 son H. Los grupos alquilo y arilo que pueden ser representados por R1, R2, R3 y R4 pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes incluyen alcoxi opcionalmente sustituido (de preferencia alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo opcionalmente sustituido (de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido (de preferencia fenilo), a r i I o i opcionalmente sustituido (de preferencia fenoxi), heterociclilo opcionalmente sustituido, óxido de polialquileno (preferiblemente óxido de polietileno u óxido de polipropileno), carboxi, oxo, fosfato, sulfa, nitro, ciano, halógeno, especialmente cloro y fluoro, ureido, -S02F, hidroxi, éster, -NRaR , -COR3, -CONRaRb, -NHCOR3, carboxiéster, sulfota, y -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son cada una independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido (en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o arilo opcionalmente sustituido (de preferencia fenilo), o, en el caso de -NRaRb, -CONRaRb, y -S02NRaR , Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden representar un sistema de anillo alifático o aromático. Los sustituyentes opcionales para cualquiera de los sustituyentes descritos se pueden seleccionar de la misma lista de sustituyentes.
Los grupos alquilo no sustituido que pueden ser representados por E son aquellos grupos alquilo no sustituido como se describió anteriormente para R . Los grupos arilo que pueden ser representados por E son como se describieron anteriormente para R2. Los grupos de retiro de electrones que pueden ser representados por E incluyen grupos nitro; grupos nitrilo; grupos perhaloalquilo, tales como trifluorometilo y pentafluoroetilo; grupos éster, especialmente grupos alquil carboxilato; grupos sulfonamida; grupos ceto; grupos amida; y grupos aldehido, especialmente grupos formilo. E también puede representar un grupo de la fórmula -CHXaX , en donde Xa y Xb cada uno independientemente representa un halógeno, especialmente un grupo cloro o bromo, un grupo alcoxi, en especial un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi o etoxi, un grupo alquiltio, en especial un grupo alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, o Xa y Xb están enlazados para formar un acetal cíclico o tioacetal comúnmente comprendiendo, con el carbono al cual Xa y Xb están unidos, de 5 a 7 átomos en el anillo. Cuando E representa un grupo de la fórmula -CHX3Xb, se prefiere que Xa sea igual que Xb. Otros grupos que pueden ser representados por E son grupos de la fórmula -CH2E2, en donde E2 representa halógeno, en especial bromo o cloro, o una porción que contiene fósforo, tal como fosfato éster, por ejemplo, de la -OP( = 0)(ORc)2, un fosfonato éster, por ejemplo de la fórmula -P(=0)(OR°)2, un fosfito, por ejemplo de la fórmula -P(ORc)2, una fosfina, por ejemplo de la fórmula -P(RC)2, o un óxido de fosfina, por ejemplo de la fórmula -P(=0)(Rc)2, en donde cada Rc representa un alquilo, tal como un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un arilo, tal como un grupo fenilo. Cuando E2 representa una porción que contiene fósforo, de preferencia es un óxido de fosfina de la fórmula -P(=0)(Rd)2, en donde Rd representa metilo, etilo o fenilo. E también puede representar un grupo de la fórmula -CR=CRyRz, en donde Rx, Ry y Rz son cada uno independientemente H, alquilo o arilo. De preferencia, Rx y Ry representan H, y Rz representa una cadena alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Rz de preferencia está sustituido por dos grupos hidroxi, comúnmente presentes como una porción 1,3-dihidroxi protegida. Rz de preferencia comprende un grupo carboxilo terminal, en especial un grupo carboxiéster. Rz es muy preferiblemente un grupo de la fórmula:
en donde Rf es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo ter-butilo.
Un compuesto particular de la fórmula R1-CO-CH2-E es de la fórmula:
en donde R' es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo ter-butilo. De preferencia, E representa un grupo de la fórmula
-C02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y especialmente -C02 e, -C02Et o -C02iPr. Los grupos salientes que pueden ser presentados por X1 y X2 incluyen grupos cloro, bromo y yodo, especialmente los grupos cloro, y grupos alcoxi, especialmente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como los grupos metoxi. Comúnmente, cuando X1 y X2 son grupos salientes, ambos se seleccionan de cloro, bromo o yodo, o ambos son alcoxi. Es muy preferido que X1 y X2 juntos representen =0. Los agentes de oxidación que pueden ser empleados en el procedimiento de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos agentes oxidantes conocidos en la técnica por oxidar dihidropirimidinas a pirimidinas. Ejemplos de agentes de oxidación adecuados incluyen quinonas, tales como cloranil, y particularmente benzoquinonas sustituidas tales como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinonas; halógenos, tales como bromuro, oxidantes de metal de transición tales como manganato de vario, cloruro de cobre, opcionalmente en presencia de fenantrolina y dióxido de manganeso; oxidantes metálicos tales como paladio sobre carbón u otros metales del grupo patino adecuados; y azufre elemental. Los oxidantes más preferidos son azufre elemental y dióxido de manganeso.
En ciertas modalidades de la presente invención, particularmente cuando E representa H o alquilo no sustituido, y en especial H, el producto de la reacción obtenido en el paso a) es la pirimidina sustituida en lugar de una dihidropirimidina. Sin desear que esté ligado por alguna teoría, se cree que cualquier dihidropirimidina formada es auto-oxidada a la pirimidina a través de la presencia de oxígeno, o la dihidropirimidina auto-oxida o desproporciona. Los compuestos preferidos de la fórmula R1-CO-CH2-E son compuestos de la fórmula (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-CO-CH2C02R5, en donde R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente un grupo metilo, etilo o isopropilo. Los compuestos muy preferidos de la fórmula R1-CO-CH2-E son los compuestos de las fórmulas:
Los compuestos de la fórmula (CH3)2CH-CO-CH2-C02-C3H7, de preferencia (CH3)2CH-CO-CH2-C02-CH(CH3)2, forman otro aspecto de la presente invención. Dichos compuestos pueden ser preparados a través de métodos análogos a aquellos conocidos en la técnica para la preparación de compuestos y similares, tales como isobutirilacetato de metilo e isobutirilacetato de etilo. Los compuestos preferidos de la fórmula R2-CHX X2 son los compuestos de la fórmula: en donde X3 representa un sustituyente, especialmente halógeno, y n es 0 o 1-5. Preferiblemente, X3 es cloro o fluoro, alquilo, de preferencia metilo o alcoxi, preferiblemente metoxi. Muy preferiblemente, n es 1, y X3 está presente en la posición 4. Especialmente preferido es 4-fluorobenzaldehído. Los compuestos preferidos de la fórmula R3R4N-C(=NH)NH2, son guanidina y metilguanidina. Los compuestos de la fórmula R3R4N-C( = NH)NH2 pueden ser empleados como la base libre, pero en muchas modalidades son ventajosamente empleados como una sal, tal como una sal de nitrato, carbonato o sulfato, y especialmente una sal de clorhidrato. Los catalizadores preferidos que pueden ser empleados en la presente invención son bases. Las bases que pueden ser empleadas en el procedimiento de la presente invención son preferiblemente bases inorgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen carbonatos y carbonatos ácidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, particularmente carbonato ácido de sodio o de potasio, y muy preferiblemente carbonato de sodio o de potasio. El paso a) del procedimiento de acuerdo con la presente invención preferiblemente emplea un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción empleadas. En muchas modalidades, se emplea un solvente polar, de preferencia un solvente aprótico polar, por ejemplo incluyendo clorometano, sulfóxido de dimetilo y tetrahidrofurano. Los solventes preferidos son amidas, tales como N~ metilpirrolidinona y en especial d imetilformamida y dimetilacetamida. Si se desea también se pueden emplear mezclas de solventes. En muchas modalidades preferidas de la presente invención, una mezcla que comprende el compuesto de la fórmula R -CO-CH2-E, el compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 y el compuesto de la fórmula R3R4N-C( = NH)NH2 se forma, opcionalmente en presencia de un solvente, y el catalizador se agrega a esta mezcla. Se reconocerá que las condiciones de reacción empleadas en el paso a) de la presente invención pueden ser variadas a través de una amplia escala, dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza de los reactivos y/o solventes empleados. El paso a) comúnmente emplea una temperatura de reacción en la escala de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, tal como de aproximadamente 55°C a 65°C. En muchas modalidades, una relación molar del compuesto de la fórmula R3R4N-C( = NH)NH2 al compuesto de la fórmula R -CO-CH2-E es de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 3.5:1, tal como de aproximadamente 2:1, que puede ser empleada ventajosamente. En muchas modalidades, una relación molar estequiométrica, o un exceso molar pequeño, tal como de hasta aproximadamente 1.2:1 del compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 al compuesto de la fórmula R -CO-CH2-E es empleada. El paso b) del procedimiento de preferencia emplea un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción empleadas. El solvente se selecciona de acuerdo con la naturaleza del agente de oxidación empleado, y pueden incluir los solventes descritos anteriormente para el paso a). Otros solventes que pueden ser empleados en el paso b) incluyen solventes no polares, por ejemplo, hidrocarburos, tales como tolueno y dialquiléteres, tales como éter metil-ter-butílico. Si se desea se pueden emplear mezclas de solventes . Se reconocerá que las condiciones de reacción empleadas en el paso b) del procedimiento de acuerdo con la presente invención pueden ser variadas a través de una amplia escala, dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza del oxidante y/o solvente empleado. El paso b) comúnmente emplea una temperatura de reacción en la escala de aproximadamente 50°C a aproximadamente 140°C, tal como de aproximadamente 100° a 120°C. En muchas modalidades, se emplea una relación molar estequiométrica, o un exceso molar de oxidante a dihidropirimidina. En ciertas modalidades altamente preferidas, el oxidante empleado es Mn02 y se emplean condiciones azeotrópicas, muy preferiblemente empleando tolueno como solvente, con una relación molar de Mn02 a dihidropirimidina de aproximadamente 2:1 a 4:1, siendo especialmente preferida. Los compuestos de la fórmula (2) y sus tautómeros, especialmente los compuestos de la fórmula (2a), en donde E no es H, R3 y R4 no son ambos grupos alquilo no sustituido y R no es -CH3, cuando R2 es fenilo u o-nitrofenilo no sustituido, son novedosos, y por consiguiente forman un segundo aspecto de la presente invención. En dichos compuestos, se prefiere que por lo menos uno de R3 y R4 represente H, y que R2 preferiblemente represente un grupo fenilo sustituido por 1 o más halógenos, y muy preferiblemente represente un grupo 4-fluorofenilo. El paso a) del procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención forma un tercer aspecto de la presente invención . El paso b) del procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención forma un cuarto aspecto de la presente invención. Cuando alguno o ambos de R3 y R4 es H, los compuestos de las fórmulas (1) o (2) pueden hacerse reaccionar con reactivos para introducir un sustituyente en el nitrógeno exocíclico, especialmente para introducir un sustituyente alquilo, especialmente un sustituyente metilo, o un sustituyente alquilo o arilsulfonilo, especialmente un sustituyente mesilo. En un aspecto particularmente preferido de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (3):
Fórmula (3)
el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-CO-CH2-E con un compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la fórmula R7HN-C( = NH)NH2 y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina, la cual puede ser representada por un compuesto de la fórmula (2) o (2a) como se describió anteriormente, pero en donde R3 representa R7 y R4 es H; b) oxidar la dihidropirimidina producida en el paso a) para formar el compuesto de la fórmula (4):
y c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula R6S02-X4 para dar un compuesto de la fórmula (3); en donde: R , R2, E, X1 y X2 son como se describieron previamente; R6 representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo; R7 es H, alquilo o arilo; y X4 representa un grupo saliente, preferiblemente Cl o Br. Los grupos alquilo y arilo que pueden ser representados por R7 son como se describieron anteriormente para R3. En muchas modalidades, R7 representa H o un grupo metilo.
Los aspectos preferidos para R1, R2, E, X1 y X2 son como se describieron previamente. La presente invención se ilustra además, sin limitación a través de ios siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 Pre aración de 2 -a mi no-4-(4-f luorofenil)-6-isopropil-pir¡mid¡n-5- carboxilato de metilo
a) Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mi equipado con un condensador y conectado a una línea de nitrógeno se cargo con p-fluorobenzaldehído (0.57 mi, 5 mmoles), isobutirilacetato de metilo ("MIBA)", 0.79 g, 5.5 mmoles), clorhidrato de guanidina (1.19 g, 12.5 mmoles), carbonato de potasio (2.76 g, 40 mmoles) y 10 mi de dimetilformamida anhidra (DMF). Esta mezcla se agitó y se calentó a 70°C durante 20 horas. La mezcla de reacción cambió de incolora a amarilla durante este tiempo. Después de enfriar, la DMF se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre 50 mi de salmuera y 200 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con 200 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se removió bajo vacío para obtener 1 g del sólido amarillo. La 1HNMR y LC mostraron 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo como el componente principal (82%). 1H MR (250 MHz, C2D6SO); d 0.95-1.1 (2xd, 6H, CH(CH3)2), 3.45 (s, 3H, O-CHa), 4.0 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 6.1 (amplia s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H aromático).
b) Un matraz de fondo Redondo de 3 cuellos de 25 mi evacuado y rellenado con nitrógeno se cargó con 2~amino-4-(4-fluorofen¡I)-6-isopropi 1-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo (100 mg) y 15 mi de THF anhidro. Se agregó bajo nitrógeno 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (135 mg, 0.45 mmoles). La solución roja se agitó a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se observó 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de metilo a través de HPLC y LC-MS. El producto se identificó a través de comparación con un estándar de alta pureza preparada a través de una ruta química diferente. Ambas muestras se co-eluyeron a través HPLC y mostraron los mismos iones a través de espectrometría de masa de electrospersión positiva y negativa.
EJEMPLO 2 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1 ,6- dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo
Se cargaron clorhidrato de guanidina (12.1 g), 4-fluorobenzaldehído (7.0 g), 4-metil-3-oxorpentanoato de metilo (8.9 g) y DMF (150 mi) a un recipiente equipado con un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se cargó carbonato de potasio (17.5 g) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Esta contuvo 2-amino-4-(4-fluorofen¡l)-6~isoprop¡l-1 ,6-d¡hidropir¡m¡d¡n-5-carboxilato de metilo en un rendimiento del 55%. Una muestra analítica se preparó removiendo los solventes de reacción a través de evaporación bajo presión reducida, precipitando el producto del aceite resultante en acetonitrilo y recristalización a partir de acetonitrilo. 1H NMR (250 MHz, C2D6SO); d 0.95-1.1 (2xd, 6H, CH(CH3)2), 3.45 (s, 3H, 0-CH3), 4.0 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 6.1 (amplia s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H aromático).
EJEMPLO 3 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isoprop¡l-1,6-dihidropirimid¡n-5- carboxilato de etilo
Se cargaron clorhidrato de guanidina (24.1 g), 4-fluorobenzaldehído (13.9 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (16.2 g) y DMF (300 mi) a un recipiente equipado con un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se cargó carbonato de sodio (26.8 g) y la mezcla se calentó a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción contuvo 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-¡soprop¡l-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo en un rendimiento de 75%. La DMF se removió a través de evaporación bajo presión reducida hasta que la mezcla de reacción contuvo 35-40% de DMF en peso. Se cargó tolueno (112 mi) y la temperatura ambiente se ajustó a 55°C. Esta solución se lavó 3 veces con una solución cloruro de sodio acuosa al 10%, se enfrió a 10°C, se lavó con 32 mi de tolueno y se secó en un horno de vacío a 50°C. 1H NMR (250 MHz, C2D6SO); d 1.0 (t, 3H, CH2CH3), 1.1 (d, 6H, CH(CH3)2), 3.9 (q, 2H, CH2CH3), 4.5 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 5.2 (s, 1H, N-C-H), 6.1 (amplia s, 2H, NH2), 7.1 (t, 2H, C-H aromátco).
EJEMPLO 4 Preparación de 4-metil-3-oxo-pentanoato de isopropilo
Se agitaron 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (304 g), alcohol isopropílico (500 mi) y ácido p-toluensulfónico (3.8 g) en conjunto y se calentaron a reflujo a 90°C. Después de 3 horas, se recogieron 400 mi del solvente a través de destilación a presión atmosférica. Se agregó alcohol isopropílico fresco y la mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas más. El ciclo de destilación, adición de solvente fresco y reflujo se continuó hasta que la conversión alcanzó un 95%, según determinado por una relación de área pico de producto:mater¡al de partida de 95:5, medida a través de LC. Los solventes volátiles restantes se removieron a través de destilación y el líquido resultante se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10% y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron para dar 4-metil-3-oxo-pentanoato de isopropilo como un líquido claro (301 g, 83%). H NM (250 MHz, C2D6SO); d 1.05, 1.2 (2xd, 12H, C-CH(CH3)2, O-CH(CH3)2), 2.7 (septeto, 1H, C-CH(CH3)2), 3.6 (s, 2H, CH2), 4.05 (septeto, 1H, 0-CH(CH3)2).
EJEMPLO 5 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1 ,6- dihidropirimidin-5-carboxilato de isopropilo
Se cargaron clorhidrato de guanidina (12.1 g), 4-fluorobenzaldehído (7.0 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de isopropilo (8.9 g) y DMF (150 mi) a un recipiente equipado con un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se cargaron 17.5 g de carbonato de potasio y la mezcla de calentó 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y los solventes se removieron a través de evaporación bajo presión reducida. El aceite resultante se tituló en agua a 80°C y se enfrió para dar una lechada que se filtró y se secó para dar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1,6-dihidropirim¡din-5-carboxilato de isopropilo en un rendimiento de 67%. 1H NMR (250 MHz, C2D6SO); d 0.9-1.15 (d, 12 H, C-CH(CH3)2) O-CH(CH3)2), 4.0 (septeto, 1H, C-CH(CH3)2), 4.75 (septeto, 1H, O-CH(CH3)2), 5.2 (s, 1 H, N-C-H), 6.1 (amplia s, 2 H, N H2), 7.1 (t, 2H, C-H aromático), 7.2 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromático).
EJEMPLO 6 Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-¡sopropit-2-metilamino-1 ,6- dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo
Se cargaron clorhidrato de 1 -metilguanidina (8.25 g), 4-fluorobenzaldehído (4.2 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (5.0 g) y DMF (100 mi) a un recipiente equipado con un condensador y conectado a una línea de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se cargaron 4.0 g de carbonato de sodio y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los solventes se removieron a través de evaporación bajo presión reducida. El aceite resultante se tituló en agua a 50°C y se enfrió para dar una lechada que se filtró y se secó para dar 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metilamino-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo en un rendimiento del 63%. H NMR (250 MHz, C2D6SO); d 0.95-1.1 (m, 9H, CH2CH3 & CH(CH3)2), 2.7 (s, 3H, NH-CH3), 3.9 (q, 2H, CH2CH3), 4.0 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 5.2 (s, 1H, N-C-H), 6.4 (amplia s, 1H, NH-CH3), 7.1 (t, 2H, C-H aromático), 7.2 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromático).
EJEMPLO 7 Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopro il-2-(1-pirazolil)-1,6- dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo Se cargaron a un recipiente pequeño 1 H-pirazol-carboxamidina (preparada de acuerdo con el método de Bernatowicz, Wu and atsueda; J. Org. Chem., 52, 2497-2502, 1992; 0.91 g), 4-fluorobenzaldehído (0.37 g), 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (0.4 g), carbonato de potasio (1.38 g) y DMF (10 mi). La mezcla resultante se calentó a 85°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los solventes se removieron mediante evaporación bajo presión reducida. El aceite resultante se tituló en agua para dar una lechada que se filtró, se lavó y se secó. El componente principal aislado a través de cromatografía de columna fue 4-(4-fIuorofenil)-6-isopropil-2-(1 -pirazolil)-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato. 1H N MR (250 MHz, C2D6SO); d 1.05-1.2 (2xd, 6H, CH(CH3)2), 3.55 (s, 3H, -0-CH3), 4.0 (septeto, 1H, CH(CH3)2)> 5.5 (s, 1H, N-C-H), 6.55 (m, 1H, pirazolilo C-H), 7.0 (t, 2H, fenil C-H), 7.3 (m, 3H, N-H & 2 fenil C-H), 7.7 (m, 1H, pirazolilo C-H), 8.4 (m, 1H, pirazolilo C-H).
EJEMPLO 8 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidina
Se cargaron a un matraz clorhidrato de guanidina (1.19 g), 4-fluorobenzaldehído (0.62 g), 3-metil-butan-2-ona (0.47 g) y DMF (20 mi). La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se cargó ter-butóxido de sodio (2.36 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción contuvo 2-amino-4-(4-f luorofenil)-6-isopropil-pirimidina en un rendimiento de 30%. El componente principal se aisló a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4). 1H N MR (250 MHz, CDCI3); d 1.25 (d, 6H, CH(CH3)2), 2.8 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 6.6 (amplia s, 2H, NH2), 7.35 (t, 2H, C-H aromático), 8.15 (m, 2 C-H aromático).
EJEMPLO 9 Preparación 2-amino-4-(4-f iuorofenil)-6-isoprop¡l-pirimidin-5 carboxilato de etilo
Se disolvió 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (22.6 g) en 150 mi de tolueno y se calentó hasta que se obtuvo una solución. Se agregaron 18.8 g de dióxido de manganeso como una lechada en 150 mi de tolueno y la mezcla se llevó a reflujo bajo condiciones azeotrópicas durante 6 horas hasta que se completó la conversión. Una pequeña cantidad de agua se recogió en la trampa de Dean y Stark. La lechada se filtró y los solventes se removieron a través de evaporación bajo presión reducida para dar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de etilo como un sólido cristalino en un rendimiento del 96%. H MR (250 MHz, C2D6SO); d 0.95 (t, 3H, CH2CH3), 1.2 (d, 6H, CH(CH3)2), 3.1 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 4.05 (q, 2H, CH2CH3), 7.1 (amplia s, 2H, NH2), 7.3 (t, 2H, C-H aromático), 7.55 (m, 2 C-H aromático).
EJEMPLO 10 Preparación de 2-amino-4-(4-fluorofenn)-6-¡sopropil-pirimidin-5- carboxilato de etilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 9, pero utilizando azufre elemental (4.7 g) en lugar del dióxido de manganeso, y el tiempo de reacción fue de 24 horas. El producto se obtuvo en una conversión casi cuantitativa.
EJEMPLO 11 Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-¡sopropil-2-meti amino- pirimidin-5-carboxilato de etilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 9 pero empleando 10 mmoles de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metilamino-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-amino-4-(4-fluorofen¡l)-6-¡sopropil-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo, con los otros reactivos y componentes reducidos proporcionalmente. El producto se obtuvo en una conversión casi cuantitativa. 1H NMR (250 MHz, C2D6SO); d 0.95 (t, 3H, CH2CH3), 1.2 (d, 6H, CH(CH3)2), 2.85 (d, 3H, N-CH3), 3.1 (septeto, 1H, CH(CH3)2), 4.05 (q, 2H, CH2CH3), 7.3 (t, 2H, C-H aromático), 7.45-7.65 (amplia s, 3-H, N-H & 2 C-H aromático).
Claims (26)
1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1 ): el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-CO-CH2-E con un compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la fórmula R3R4N-C(=NH)NH2 y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina; y b) oxidar la dihidropirimidina producida en el paso a) para formar el compuesto de la fórmula (1), en donde: R1 es H o un grupo alquilo; R2 es H o un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 independientemente son H, alquilo o arilo, o R3 y R4 están enlazados para formar, junto con el átomo al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo de retiro de electrones; y X1 y X2 son cada uno independientemente grupos salientes, o X1 y X2 juntos representan =0.
2.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dihidropirimidina está representada por la fórmula (2a), y sus tautómeros: en donde R , R2, R3, R4 y E son como se definen en la reivindicación 1.
3.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula R1-CO-CH2-E es un compuesto de las fórmulas:
4.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 es un compuesto de la fórmula: en donde X3 representa halógeno, y n es 0 o 1-5, y de preferencia 4-fluorobenzaldehído.
5.- Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula R3R4N-C( = NH)NH2 es guanidina o metilg uanidina.
6. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula R3R N-C( = NH)NH2 es empleado como una sal de clorhidrato o sulfato.
7. - Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de (as reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador es una base.
8. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la base es un carbonato o carbonato ácido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo.
9. - Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente de oxidación es dióxido de manganeso.
10. - Un compuesto de la fórmula (2a), y sus tautómeros: en donde: R1 es H o un grupo alquilo; R2 es H o un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 independientemente son H, alquilo o arilo, siempre que R3 y R4 ambos no sean alquilo no sustituido; y E es un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo de retiro de electrones, además siempre que R1 no sea -CH3 cuando R2 sea fenilo y o-nitrofenilo no sustituido.
11. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R2 representa un grupo fenilo sustituido por uno o más halógenos.
12. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde por lo menos uno de R3 y R4 es H.
13. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde R1 representa isopropilo y R2 representa 4-fluorofenilo.
14. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde R3 es H o metilo y R4 es H.
15. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde E representa un grupo de la fórmula -C02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).
16. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (2a) y sus tautómeros: Fórmula (2a) el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R -CO-CH2-E con un compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la fórmula R3R4N-C( = NH)NH2 y un catalizador, para formar así el compuesto de la fórmula (2a), en donde: R es H o un grupo alquilo; R2 es H o un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 independientemente son H, alquilo o arilo, o R3 y R4 están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo de retiro de electrones; y X1 y X2 son cada uno independientemente grupos salientes, o X1 y X2 juntos representan =0.
17.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R1 representa isopropilo, R2 representa 4-fluorofenilo, y R3 y R4 cada uno representan H o metilo.
18.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R3 es metilo y R4 es H.
19.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1 ): el cual comprende oxidar un compuesto de la fórmula (2a): en donde: R1 es H o un grupo alquilo; R2 es H o un grupo alquilo o arilo; R3 y R4 independientemente son H, alquilo o arilo, o R3 y R4 están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; y E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo de retiro de electrones.
20. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R1 representa isopropilo, R2 representa 4-fluorofeniio, y R3 y R4 cada uno independientemente representa H o metilo.
21. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde la oxidación emplea dióxido de manganeso.
22. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (3): Fórmula (3) que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-CO-CH2-E con un compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la fórmula R7HN-C(=NH)NH2 y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina; oxidar la dihidropirimidina producida en el paso a) para formar compuesto de la fórmula (4): Fórmula (4) y c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula R6S02-X4 para dar un compuesto de la fórmula (3); en donde: R1, R2; E, X1 y X2 son como se definieron en la reivindicación 1; R6 representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo; R7 es H, alquilo o arilo; y X4 representa un grupo saliente, preferiblemente Cl o Br.
23.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (3): Fórmula (3) el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-CO-CH2-E con un compuesto de la fórmula R2-CHX1X2 en presencia de un compuesto de la fórmula R7HN-C( = NH)NH2 y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina que comprende una fórmula del grupo exocíclico -NHR7; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con un compuesto de la fórmula R6S02-X4 para formar una dihidropirimidina que comprende una fórmula del grupo exocíclico -N(R7)S02R6; c) oxidar la dihidropirimidina producida en el paso b) para formar un compuesto de la fórmula (3); en donde: R , R2; E, X1 y X2 son como se definieron en la reivindicación 1; R6 representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo; R7 es H, alquilo o arilo; y X4 representa un grupo saliente, preferiblemente Cl o Br.
24. - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde R1 representa isopropilo, R2 representa 4-fluorofenilo, X1 y X2 juntos representan =0, R6 representa metilo, E representa un grupo de la fórmula -C02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y R7 es H o metilo.
25. - Un compuesto de la fórmula
26.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, de la fórmula:
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