NO20110366L - Forbindelser og prosesser - Google Patents

Forbindelser og prosesser

Info

Publication number
NO20110366L
NO20110366L NO20110366A NO20110366A NO20110366L NO 20110366 L NO20110366 L NO 20110366L NO 20110366 A NO20110366 A NO 20110366A NO 20110366 A NO20110366 A NO 20110366A NO 20110366 L NO20110366 L NO 20110366L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20110366A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Bailey
Lee Newton
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0229243A external-priority patent/GB0229243D0/en
Priority claimed from GB0303589A external-priority patent/GB0303589D0/en
Priority claimed from GB0318515A external-priority patent/GB0318515D0/en
Publication of NO20110366L publication Critical patent/NO20110366L/no
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel og mellomprodukter anvendelige deri, er tilveiebragt. Fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse med formel R1-CO-CH2-E med en forbindelse med formel R2-CHX1X2 i nærvær av en forbindelse med formel R3R4N-C(=NH)NH2 og en katalysator, for derved å danne et dihydropyrimidin; og oksidasjon av dihydropyrimidinet, hvilket gir forbindelsen med formel (1). R1 er H eller en alkylgruppe; R2 er H, en alkyl- eller arylgruppe; R3 og R4 er hver, uavhengig, H, alkyl eller aryl eller R3 og R4 er bundet og danner, sammen med nitrogenet som de er bundet til og danner en 5-til 7-leddet, heterocyklisk ring; E er H, en usubstituert alkylgruppe, en arylgruppe eller en elektrontiltrekkende gruppe; og X1 og X2 er hver, uavhengig, utgående grupper, eller X1 og X2 representerer sammen =O.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidiner og mellomproduktforbindelser anvendelige ved fremstillingen derav.
Substituerte pyrimidinforbindelser er verdifulle forbindelser for anvendelse spesielt i den farmasøytiske industri. Visse 2-aminopyrimidinforbindelser er mellomprodukter anvendt ved fremstilling av farmasøytiske forbindelser anvendelige ved behandling av bl.a. hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og arteriosklerose ("artherosclerosis"). Måter å syntetisere substituerte pyrimidinforbindelser på er beskrevet i EP-A-0 521 471 og WO01/04100. Allikevel er det fremdeles ønskelig å identifisere alternative måter for fremstilling av substituerte pyrimidinforbindelser.
I henhold til et første aspekt av foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1):
som omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formel R<1->CO-CH2-E med en forbindelse med formel R<2->CHX<1>X<2>i nærvær av en forbindelse med formel R3R4N-C(=NH)NH2 og
en katalysator, for derved å danne et dihydropyrimidin; og
b) oksidasjon av dihydropyrimidinet produsert i trinn a) for å danne forbindelsen med formel (1)
hvor
R<1>er H eller en alkylgruppe;
R2 er H eller en alkyl- eller arylgruppe;
R3 og R4 hver, uavhengig, er H, alkyl eller aryl eller R3 og R4 er bundet og danner, sammen med nitrogenet som de er bundet til, en 5- til 7-leddet, heterocyklisk ring; E er H, en usubstituert alkylgruppe, en arylgruppe eller en elektrontiltrekkende gruppe; og
X<1>ogX<2>hver, uavhengig, er utgående grupper, eller X<1>og X<2>representerer sammen =0.
Dihydropyrimidiner dannet i trinn a) kan være representert ved formel (2):
Det vil være kjent at forbindelsene med formel (2) kan eksistere i flere tautomere former, hvor dobbeltbindingene er delokalisert til andre stillinger i moleky-let, spesielt forskjellige stillinger rundt pyrimidinringen. Uten å ønske å være bundet av noen teori, er det antatt at for visse forbindelser med formel 2, har den do-minerende tautomere form formel (2a):
Alkylgrupper som kan være representert ved R1 omfatter lineære, forgrenede og cykliske alkylgrupper som vanligvis omfatter fra 1 til 8 karbonatomer. Foretrukne cykliske alkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cyklo-heksylgrupper. Foretrukne lineære og forgrenede alkylgrupper omfatter metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek-butyl- og tert-butylgrupper. Mest foretrukket representerer R<1>isopropyl.
Alkylgrupper som kan være representert ved R<2>, er som beskrevet ovenfor for R<1>.
Arylgrupper som kan være representert ved R2 omfatter både homoaryl- og heteroarylgrupper, og omfatter vanligvis minst én 5- til 7-leddet, aromatisk ring. Eksempler på arylgrupper omfatter fenyl-, naftyl- og pyridylgrupper. Mest foretrukket representerer R<2>en fenylgruppe.
Alkyl- og arylgrupper som kan være representert ved R3 og R<4>, er som beskrevet ovenfor for R<1>og R<2>. I visse foretrukne utførelsesformer representerer R3 metyl og R<4>representerer H. I andre foretrukne utførelsesformer er både R<3>og R4 H.
Alkyl- og arylgrupper som kan være representert vedR<1>, R<2>, R3 ogR<4>, kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter. Eksempler på substituenter omfatter eventuelt substituert alkoksy (fortrinnsvis Ci-4-alkoksy), eventuelt substituert alkyl (fortrinnsvis Ci-4-alkyl), eventuelt substituert aryl (fortrinnsvis fenyl), eventuelt substituert aryloksy (fortrinnsvis fenoksy), eventuelt substituert heterocyklyl, polyalkylenoksid (fortrinnsvis polyetylenoksid eller polypropy-lenoksid), karboksy, okso, fosfato, sulfo, nitro, cyano, halogen, spesielt klor og fluor, ureido, -S02F, hydroksy, ester, -NR<a>R<b>, -CORa, -CONR<a>R<b>, -NHC0R<3>, karboksyester, sulfon og -S02NR<a>R<b>hvor Ra og Rb hver, uavhengig, er H, eventuelt substituert alkyl (spesielt Ci^-alkyl) eller eventuelt substituert aryl (fortrinnsvis fenyl), eller, i tilfelle av -NR<a>R<b>, -CONRaRb og -S02NR<a>R<b>, kan Ra og Rb, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representere et alifatisk eller aromatisk ringsystem. Eventuelle substituenter for en hvilken som helst av substituentene beskrevet, kan velges fra samme liste av substituenter.
Usubstituerte alkylgrupper som kan være representert ved E, er de usubstituerte alkylgrupper som beskrevet ovenfor for R<1>.
Arylgrupper som kan være representert ved E, er som beskrevet ovenfor forR<2>.
Elektrontiltrekkende grupper som kan være representert ved E, omfatter nitrogrupper; nitrilgrupper; perhalogenalkylgrupper, så som trifluormetyl og pen-tafluoretyl; estergrupper, spesielt alkylkarboksylatgrupper; sulfonamidgrupper; ke-togrupper; amidgrupper; og aldehydgrupper, spesielt formylgrupper.
E kan også representere en gruppe med formel -CHXaXb, hvor X<a>og X<b>hver, uavhengig, representerer et halogen, spesielt en klor- eller bromgruppe, en alkoksygruppe, spesielt et Ci-4-alkoksy, så som en metoksy- eller etoksygruppe, en alkyltiogruppe, spesielt en Ci^alkyltiogruppe, eller X<a>og X<b>er bundet og danner et cyklisk acetal eller tioacetal som vanligvis omfatter, med karbonet som X<a>og X<b>er bundet til, fra 5 til 7 atomer i ringen. Når E representerer en gruppe med formel -CHX<a>X<b>, er det er foretrukket at X<a>er likX<b>.
Ytterligere grupper som kan være representert ved E, er grupper med formel -CH2E<2>, hvor E<2>representerer halogen, spesielt brom eller klor eller en fosfor-inneholdende gruppe, så som en fosfatester, for eksempel med formel -OP(=0)(OR<c>)2>en fosfonatester, for eksempel med formel -P(=0)(OR<c>)2, et fos-fitt, for eksempel med formel -P(OR<c>)2, et fosfin, for eksempel med formel -P(RC)2, eller et fosfinoksid, for eksempel med formel -P(=0)(R<c>)2, hvor, i hver disse, R<c>representerer en alkyl-, så som en Ci-4-alkyl-, eller et aryl-, så som en fenyl-, gruppe. Når E<2>representerer en fosfor-inneholdende gruppe, er det fortrinnsvis et fosfinoksid med formel -P(=0)(R<d>)2, hvor Rd representerer metyl, etyl eller fenyl.
E kan også representere en gruppe med formel -CR<x>=CR<y>R<z>, hvor Rx, Ry og R<z>hver, uavhengig, representerer H, alkyl eller aryl. Fortrinnsvis reprepsente-rer Rx og Ry H, og R<z>representerer en eventuelt substituert Ci-5-alkylkjede. R<z>er fortrinnsvis substituert med to hydroksygrupper, vanligvis til stede som en beskyt-tet 1,3-dihydroksygruppe. R<z>omfatter fortrinnsvis en terminal karboksylgruppe, spesielt en karboksyestergruppe. R<z>er mest foretrukket en gruppe med formel: hvor R<*>er en alkylgruppe, fortrinnsvis en tert-butylgruppe. En spesiell forbindelse med formel R<1->CO-CH2-E, har formel: ; hvor R<*>er en alkylgruppe, fortrinnsvis en tert-butylgruppe.
Fortrinnsvis representerer E en gruppe med formel -C02(Ci-4alkyl), og spesielt -C02Me, -C02Et eller -C02iPr.
Utgående grupper som kan være representert ved X<1>og X<2>omfatter klor-, brom- og jod-, spesielt klorgrupper, og alkoksygrupper, spesielt Ci^alkoksy-, så som metoksygrupper. Vanligvis når X<1>og X<2>er utgående grupper, er enten begge valgt fra klor, brom eller jod, eller begge er alkoksy. Det er mest foretrukket at X<1>og X<2>sammen representerer =0.
Oksydasjonsmidler som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter de oksidasjonsmidlene som er kjent på området for å oksidere dihydropyrimidiner til pyrimidiner. Eksempler på egnede oksidasjons-midler omfatter kinoner, så som kloranil, og spesielt substituerte benzokinoner, så som 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon; halogenatomer, så som brom, over-gangsmetalloksidanter, så som bariummanganat, kobberklorid, eventuelt i nærvær av fenantrolin og mangandioksid; metalliske oksidanter, så som palladium på tre-kull eller andre egnede platinagruppemetaller; og elementært svovel. De mest foretrukne oksidanter er elementært svovel og mangandioksid.
I visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, spesielt når E representerer H eller usubstituert alkyl, og spesielt H, er reaksjonsproduktet oppnådd fra trinn (a) det substituerte pyrimidin, heller enn et dihydropyrimidin. Uten å øns-ke å være bundet av noen teori, er det antatt at et hvilket som helst dihydropyrimidin dannet blir autoksidert til pyrimidinet på grunn av tilstedeværelsen av oksygen, eller dihydropyrimidinet autooksiderer eller disintegrerer.
Foretrukne forbindelser med formel R<1->C0-CH2-E er forbindelser med formel (Ci-4alkyl)-CO-CH2C02R<5>, hvor R5 representerer en Ci-4-alkylgruppe, spesielt en metyl-, etyl- eller isopropylgruppe. Mest foretrukne forbindelser med formel R<1->CO-CH2-E, er forbindelser med formel:
Forbindelser med formel (CH3)2CH-CO-CH2-C02-C3H7, fortrinnsvis (CH3)2CH-CO-CH2-C02-CH(CH3)2, utgjør et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse. Slike forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med dem kjent på området for fremstilling av lignende forbindelser, så som metylisobutyryl-acetat og etylisobutyrylacetat.
Foretrukne forbindelser med formel R<2->CHX<1>X<2>, er forbindelser med formel:
hvor X<3>representerer en substituent, spesielt halogen, og n er 0 eller 1-5. Fortrinnsvis er X<3>klor eller fluor, alkyl, fortrinnsvis metyl eller alkoksy, fortrinnsvis me-
toksy. Mest foretrukket er n 1 og X<3>er til stede i 4-stillingen. 4-fluorbenzaldehyd er spesielt foretrukket.
Foretrukne forbindelser med formel R<3>R<4>N-C(=NH)NH2, er guanidin og me-tylguanidin. Forbindelsene med formel R<3>R<4>N-C(=NH)NH2kan anvendes som den frie basen, men blir i mange utførelsesformer fordelaktig anvendt som et salt, så som et nitrat-, karbonat- eller sulfatsalt, og spesielt et hydrokloridsalt.
Foretrukne katalysatorer som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, er baser.
Baser som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis uorganiske baser. Eksempler på uorganiske baser omfatter alkali- og jordalkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater, spesielt natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, og mest foretrukket natrium- eller kaliumkarbonat.
Trinn a) i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, anvender fortrinnsvis et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene anvendt. I mange utførelsesformer blir et polart løsningsmiddel anvendt, fortrinnsvis et polart, aprotisk løsningsmiddel, for eksempel omfattende diklormetan, dimetylsulfoksid og tetrahydrofuran. Foretrukne løsningsmidler er amider, så som N-metylpyrro-lidinon, og spesielt dimetylformamid og dimetylacetamid. Blandinger av løsnings-midler kan om ønsket anvendes.
I mange foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, blir en blanding omfattende forbindelsen med formel R<1->CO-CH2-E, forbindelsen med formel R<2->CHX<1>X<2>og forbindelsen med formelR<3>R<4>N-C(=NH)NH2dannet, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel, og katalysatoren satt til denne blandingen.
Det vil være kjent at ved reaksjonsbetingelsene anvendt i trinn a) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremgangsmåten varieres over et bredt område, av-hengig for eksempel av naturen til reagensene og/eller løsningsmidlet anvendt. Trinn a) anvender vanligvis en reaksjonstemperatur i området fra ca. 50°C til ca. 80°C, så som fra ca. 55° til 65°C. I mange utførelsesformer kan et molforhold mellom forbindelsen med formel R<3>R<4>N-C(=NH)NH2og forbindelsen med formel R<1->CO-CH2-E på fra ca. 1,5:1 til ca. 3,5:1, så som ca. 2:1, fordelaktig anvendes. I mange utførelsesformer blir et støkiometrisk molforhold eller et lite, molart overskudd, så som opptil ca. 1,2:1, av forbindelsen med formel R<2->CHX<1>X<2>og bindel-sen med formel R<1->CO-CH2-E, anvendt.
toksy. Mest foretrukket er n 1 og X<3>er til stede i 4-stillingen. 4-fluorbenzaldehyd er spesielt foretrukket.
Foretrukne forbindelser med formel R<3>R<4>N-C(=NH)NH2, er guanidin og me-tylguanidin. Forbindelsene med formel R<3>R<4>N-C(=NH)NH2kan anvendes som den frie basen, men blir i mange utførelsesformer fordelaktig anvendt som et salt, så som et nitrat-, karbonat- eller sulfatsalt, og spesielt et hydrokloridsalt.
Foretrukne katalysatorer som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, er baser.
Baser som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis uorganiske baser. Eksempler på uorganiske baser omfatter alkali- og jordalkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater, spesielt natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, og mest foretrukket natrium- eller kaliumkarbonat.
Trinn a) i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, anvender fortrinnsvis et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene anvendt. I mange utførelsesformer blir et polart løsningsmiddel anvendt, fortrinnsvis et polart, aprotisk løsningsmiddel, for eksempel omfattende diklormetan, dimetylsulfoksid og tetrahydrofuran. Foretrukne løsningsmidler er amider, så som N-metylpyrro-lidinon, og spesielt dimetylformamid og dimetylacetamid. Blandinger av løsnings-midler kan om ønsket anvendes.
I mange foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, blir en blanding omfattende forbindelsen med formel R<1->CO-CH2-E, forbindelsen med formel R<2->CHX<1>X<2>og forbindelsen med formelR<3>R<4>N-C(=NH)NH2dannet, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel, og katalysatoren satt til denne blandingen.
Det vil være kjent at ved reaksjonsbetingelsene anvendt i trinn a) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremgangsmåten varieres over et bredt område, av-hengig for eksempel av naturen til reagensene og/eller løsningsmidlet anvendt. Trinn a) anvender vanligvis en reaksjonstemperatur i området fra ca. 50°C til ca. 80°C, så som fra ca. 55° til 65°C. I mange utførelsesformer kan et molforhold mellom forbindelsen med formel R<3>R<4>N-C(=NH)NH2og forbindelsen med formel R<1->CO-CH2-E på fra ca. 1,5:1 til ca. 3,5:1, så som ca. 2:1, fordelaktig anvendes. I mange utførelsesformer blir et støkiometrisk molforhold eller et lite, molart overskudd, så som opptil ca. 1,2:1, av forbindelsen med formel R<2->CHX<1>X<2>og bindel-sen med formel R<1->CO-CH2-E, anvendt.
Trinn b) i fremgangsmåten anvender fortrinnsvis et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene anvendt. Løsningsmidlet er valgt i henhold til typen av oksidasjonsmiddel anvendt, og kan omfatte løsningsmidlene beskrevet ovenfor for trinn a). Ytterligere løsningsmidler som kan anvendes i trinn b) omfatter ikke-polare løsningsmidler, for eksempel hydrokarboner, så som toluen og dialkyletere, så som metyl-tertiær-butyleter. Blandinger av løsningsmidler kan om ønsket anvendes.
Det vil være kjent at reaksjonsbetingelsene anvendt i trinn b) i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres over et bredt område, avheng-ig for eksempel av typen av oksidant og/eller løsningsmiddel anvendt. Trinn b) anvender vanligvis en reaksjonstemperatur i området fra ca. 50°C til ca. 140°C, så som fra ca. 100°C til 120°C. I mange utførelsesformer blir et støkiometrisk molforhold eller et molart overskudd av oksidant til dihydropyrimidin anvendt. I visse meget foretrukne utførelsesformer er oksidanten anvendt Mn02, og azeotrop-betingelser blir anvendt, mest foretrukket ved anvendelse av toluen som løsnings-middel, idet et molforhold mellom Mn02og dihydropyrimidin på fra ca. 2:1 til 4:1 er spesielt foretrukket.
Forbindelser med formel (2), og tautomerer derav, spesielt forbindelser med formel (2a), hvor E ikke er H, R3 og R<4>ikke begge er usubstituerte alkylgrupper og R<1>ikke er -CH3når R2 er usubstituert fenyl eller o-nitrofenyl, er nye, og ut-gjør et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse. I slike forbindelser er det foretrukket at minst én av R<3>og R<4>representerer H, og at R2 fortrinnsvis representerer en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer, og mest foretrukket representerer en 4-fluorfenylgruppe.
Trinn a) i fremgangsmåten i henhold til det første aspekt av foreliggende oppfinnelse, utgjør et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Trinn b) i fremgangsmåten i henhold til det første aspekt av foreliggende oppfinnelse, utgjør et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Når én eller begge av R3 og R<4>er H, kan forbindelsene med formlene (1) eller (2) omsettes med reagenser for å innføre en substituent på det eksocykliske nitrogen, spesielt for å innføre en alkyl-, spesielt en metyl- eller en alkyl- eller aryl-sulfonyl-, spesielt en mesylsubstituent.
I et spesielt foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (3):
som omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen R<1->CO-CH2-E med en forbindelse med formelen R<2->CHX<1>X<2>i nærvær av en forbindelse med formelen R<7>HN-C(=NH)NH2 og en katalysator, for derved å danne et dihydropyrimidin, som kan være representert ved en forbindelse med formel (2) eller (2a) som beskrevet ovenfor, men hvor R<3>representerer R7 og R4 er H; b) oksidasjon av dihydropyrimidinet produsert i trinn a), hvilket gir en forbindelse med formel (4)
og
c) omsetning av forbindelsen med formel (4) med en forbindelse med formelen R<6>S02-X<4>, hvilket gir en forbindelse med formel (3);
hvor
R1, R2; E, X<1>og X<2>er som tidligere beskrevet;
R<6>representerer alkyl eller aryl, fortrinnsvis metyl;
R<7>er H, alkyl eller aryl; og
X<4>representerer en utgående gruppe, fortrinnsvis Cl eller Br.
Alkyl- og arylgrupper som kan være representert ved R<7>, er som beskrevet ovenfor for R<3>. I mange utførelsesformer representerer R<7>H eller en metylgruppe.
Foretrukne trekk for R<1>, R<2>; E, X<1>og X<2>er som tidligere beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse er videre, uten begrensning, illustrert med følgen-de eksempler.
Eksempel 1. Fremstilling av metvl- 2- amino- 4-( 4- fluorfenyl)- 6- isopropvl-pyrimidin- 5- karboksvlat. a) En 100 ml, tohalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en kjøler og koblet til et nitrogenrør, ble fylt med p-fluorbenzaldehyd (0,57 ml, 5 mmol), metylisobutyry-lacetat ("MIBA", 0,79 g, 5,5 mmol), guanidinhydroklorid (1,19 g, 12,5 mmol), kaliumkarbonat (2,76 g, 40 mmol) og 10 ml vannfritt dimetylformamid (DMF). Denne blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 70°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen endret seg fra fargeløs til gul i løpet av denne tiden. Etter avkjøling ble DMF fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom saltvann (50 ml) og etylacetat (200 ml). Den vandige fasen ble vasket med etylacetat (200 ml) og de samlede orga-niske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket gir 1 g gult faststoff.<1>HNMR og LC viste metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat som hovedkompo-nent (82%). <1>H NMR (250MHz, C2D6SO);5 0,95-1,1 (2xd, 6H, CH(CH3)2), 3,45 (s, 3H, O-CH3), 4,0 (septett, 1H, CH(CH3)2), 6,1 (bred s, 2H, NH2), 7,1-7,3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H aromatisk). b) En 25 ml, trehalset, rundbunnet kolbe evakuert og igjen fylt med nitrogen, ble fylt med metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat (100 mg) og 15 ml vannfritt THF. 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (135 mg, 0,45 mmol) ble tilsatt under nitrogen. Den røde løsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 40 min. ble metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboksylat observert ved HPLC og LC-MS. Produktet ble identifisert ved sammenligning med en standard med høy renhet fremstilt ved hjelp av en annerledes kjemisk måte. Begge prøver ko-eluerte ved HPLC og viste de samme ioner ved positiv og negativ elektrospray-masse-spektrometri.
Eksempel 2. Fremstilling av metvl- 2- amino- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl- 1, 6-dihvdropyrimidin- 5- karboksvlat.
Guanidinhydroklorid (12,1 g), 4-fluorbenzaldehyd (7,0 g), metyl-4-metyl-3-okso-pentanoat (8,9 g) og DMF (150 ml) ble satt til et kar utstyrt med en kjøler og koblet til et nitrogenrør. Den resulterende blandingen ble omrørt inntil en klar løs-ning ble oppnådd. Kaliumkarbonat (17,5 g) blir tilsatt og blandingen oppvarmet til 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Den inneholdt metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat i 55% utbytte. En analytisk prøve ble fremstilt ved fjerning av reaksjonsløsningensmidler ved inndampning under redusert trykk, utfelling av produktet fra den resulterende olje i acetonitril og omkrystallisering fra acetonitril.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO);5 0,95-1,1 (2xd, 6H, CH(CH3)2), 3,45 (s, 3H, 0-CH3), 4,0 (septett, 1H, CH(CH3)2), 6,1 (bred s, 2H, NH2), 7,1-7,3 (m, 5-H, N-H & 4 C-H aromatisk).
Eksempel 3. Fremstilling av etyl- 2- amino- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl- 1, 6-dihvdropyrimidin- 5- karboksylat.
Guanidinhydroklorid (24,1 g), 4-fluorbenzaldehyd (13,9 g), etyl-4-metyl-3-okso-pentanoat (16,2 g) og DMF (300 ml) ble satt til et kar utstyrt med en kjøler og koblet til et nitrogenrør. Den resulterende blandingen ble omrørt inntil en klar løs-ning ble oppnådd. Natriumkarbonat (26,8 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 70°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen inneholdt etyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat i 75% utbytte. DMF ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, inntil reaksjonsblandingen inneholdt 35-40% DMF etter vekt. Toluen ble tilsatt (112 ml) og temperaturen regulert til 55°C. Denne løsningen ble vasket 3 ganger med 10% vandig natriumklorid-løsning, av-kjølt til 10°C, vasket med toluen (32 ml) og tørket i en vakuumovn ved 50°C.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 1,0 (t, 3H, CH2CH3), 1,1 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,9 (q, 2H, CH2CH3), 4,05 (septett, 1H, CH(CH3)2), 5,2 (s, 1H, N-C-H), 6,1 (bred s, 2H, NH2), 7,1 (t, 2H, C-H aromatisk), 7,15-7,3 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromatisk).
Eksempel 4. Fremstilling av isopropyl 4- metyl- 3- okso- pentanoat.
Metyl-4-metyl-3-okso-pentanoat (304 g), isopropylalkohol (500 ml) og p-toluensulfonsyre (3,8 g) ble omrørt sammen og oppvarmet til tilbakeløp ved 90°C. Etter 3 timer ble 400 ml løsningsmiddel oppsamlet ved destillasjon ved atmosfæ-risk trykk. Frisk isopropylalkohol ble tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i ytterligere 3 timer. Syklusen med destillering, tilsetning av friskt løsningsmiddel og til-bakeløpsbehandling ble fortsatt inntil omdannelsen hadde nådd 95%, bestemt ved et toppområde-forhold mellom produkt: utgangsmateriale på 95 : 5 målt ved LC. De gjenværende flyktige løsningsmidler ble fjernet ved destillasjon og den resulterende væske vasket med 10% natriumkarbonat-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, hvilket gir isopropyl 4-metyl-3-okso-pentanoat som en klar væske (301 g, 83%).
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 1,05, 1,2 (2xd, 12H, C-CH(CH3)2, 0-CH(CH3)2), 2,7 (septett, 1H, C-CH(CH3)2), 3,6 (s, 2H, CH2),4,05 (septett, 1H, 0-CH(CH3)2)
Eksempel 5. Fremstilling av isopropvl- 2- amino- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl-1, 6- dihvdropyrimidin- 5- karboksylat.
Guanidinhydroklorid (12,1 g), 4-fluorbenzaldehyd (7,0 g), isopropyl 4-metyl-3-okso-pentanoat (8,9 g) og DMF (150 ml) ble satt til et kar utstyrt med en kjøler og koblet til et nitrogenrør. Den resulterende blandingen ble omrørt inntil en klar løsning ble oppnådd. Kaliumkarbonat (17,5 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og løsningsmidlene fjernet ved inndampning under redusert trykk. Den resulterende olje ble utgnidd i vann ved 80°C og avkjølt, hvilket gir en oppslemning som ble filtrert og tørket, hvilket gir isopropyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat i 67% utbytte.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 0,9-1,15 (d, 12H, C-CH(CH3)2, 0-CH(CH3)2), 4,0 (septett, 1H, C-CH(CH3)2), 4,75 (septett, 1H, 0-CH(CH3)2), 5,2 (s, 1H, N-C-H), 6,1 (bred s, 2H, NH2), 7,1 (t, 2H, C-H aromatisk), 7,2 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromatisk).
Eksempel 6. Fremstilling av etvl- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl- 2- metvlamino-1, 6- dihvdropyrimidin- 5- karboksvlat.
1-metylguanidinhydroklorid (8,25 g), 4-fluorbenzaldehyd (4,2 g), etyl-4-metyl-3-okso-pentanoat (5,0 g) og DMF (100 ml) ble satt til et kar utstyrt med en kjøler og koblet til et nitrogenrør. Den resulterende blandingen omrørt inntil en klar løsning blir oppnådd. Natriumkarbonat (4,0 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og løsningsmidlene fjernet ved inndampning under redusert trykk. Den resulterende olje ble utgnidd i vann ved 50°C og avkjølt, hvilket ga en oppslemning som ble filtrert og tørket, hvilket gir etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-metyl-amino-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat i 63% utbytte.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 0,95-1,1 (m, 9H, CH2CH3& CH(CH3)2), 2,7 (s, 3H, NH-CH3), 3,9 (q, 2H, CH2CH3), 4,0 (septett, 1H, CH(CH3)2), 5,2 (s, 1H, N-C-H), 6,4 (bred s, 1H, NH-CH3), 7,1 (t, 2H, C-H aromatisk), 7,2 (m, 3H, N-H & 2 C-H aromatisk).
Eksempel 7. Fremstilling av metyl- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropvl- 2-( 1- pyra-zolvl)- 1, 6- dihvdropyrimidin- 5- karboksvlat. 1 H-pyrazolkarboksamidin (fremstilt i henhold til metoden ifølge Bernato-wicz, Wu og Matsueda; J. Org. Chem., 52, 2497-2502, 1992; 0,91 g), 4-fluorbenzaldehyd (0,37 g), metyl-4-metyl-3-okso-pentanoat (0,4 g), kaliumkarbonat (1,38 g) og DMF (10 ml) ble tilsatt til et lite kar. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 85°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert, og løsningsmidlene fjernet ved inndampning under redusert trykk. Den resulterende olje ble utgnidd i vann, hvilket ga en oppslemning som ble filtrert, vasket og tørket. Hovedkomponenten isolert ved kolonnekromatografi var metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(1-pyrazolyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 1,05-1,2 (2xd, 6H, CH(CH3)2), 3,55 (s, 3H, 0-CH3), 4,0 (septett, 1H, CH(CH3)2), 5,5 (s, 1H, N-C-H), 6,55 (m, 1H, pyrazolyl C-H), 7,0 (t, 2H, fenyl C-H), 7,3 (m, 3H, N-H & 2 fenyl C-H), 7,7 (m, 1H, pyrazolyl C-H), 8,4 (m, 1H, pyrazolyl C-H).
Eksempel 8. Fremstilling av 2- amino- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropvl- pyrimidin.
Guanidinhydroklorid (1,19 g), 4-fluorbenzaldehyd (0,62 g), 3-metylbutan-2-on (0,47 g) og DMF (20 ml) ble tilsatt til en kolbe. Den resulterende blandingen ble omrørt inntil en klar løsning ble oppnådd. Natrium-tert-butoksid (2,36 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen inneholdt 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin i 30% utbytte. Hovedkomponenten ble isolert ved "flash"-kolonnekromatografi på silika, under elue-ring med etylacetat/heksaner (1:4).
<1>H NMR (250MHz, CDCI3); 5 1,25 (d, 6H, CH(CH3)2), 2,8 (septett, 1H, CH(CH3)2), 6,6 (bred s, 2H, NH2), 7,35 (t, 2H, C-H aromatisk), 8,15 (m, 2 C-H aromatisk).
Eksempel 9. Fremstilling av etvl- 2- amino- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl-pyrimidin- 5- karboksylat.
Etyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat (22,6 g) ble oppløst i toluen (150 ml) og oppvarmet inntil en løsning ble oppnådd. Mangandioksid (18,8 g) ble tilsatt som en oppslemning i toluen (150 ml) og blandingen tilbakeløpskokt under azeotrop-betingelser i 6 timer, inntil omdannelsen var fullstendig. En liten mengde vann ble oppsamlet i Dean- og Stark-fellen. Opp-slemningen ble filtrert og løsningsmidlene fjernet ved inndampning under redusert trykk, hvilket gir etyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboksylat som et krystallinsk, fast stoff i 96% utbytte.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 0,95 (t, 3H, CH2CH3), 1,2 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,1 (septett, 1H, CH(CH3)2), 4,05 (q, 2H, CH2CH3), 7,1 (bred s, 2H, NH2), 7,3 (t, 2H, C-H aromatisk), 7,55 (m, 2 C-H aromatisk).
Eksempel 10. Fremstilling av etvl- 2- amino- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropvl- pvri-m id in- 5- karboksvlat.
Fremgangsmåten fra eksempel 9 ble gjentatt, men ved anvendelse av elementært svovel (4,7 g) istedenfor mangandioksidet, og en reaksjonstid på 24 timer. Produktet ble oppnådd i en nesten kvantitativ omdannelse.
Eksempel 11. Fremstilling av etvl- 4-( 4- fluorfenvl)- 6- isopropyl- 2- metvlamino-pyrimidin- 5- karboksvlat.
Fremgangsmåten fra eksempel 9 ble gjentatt, men ved anvendelse av 10 mmol etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-metylamino-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat istedenfor etyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat, med de andre reagensene og komponentene redusert proporsjonalt. Produktet ble oppnådd i en nesten kvantitativ omdannelse.
<1>H NMR (250MHz, C2D6SO); 5 0,95 (t, 3H, CH2CH3), 1,2 (d, 6H, CH(CH3)2), 2,85 (d, 3H, N-CH3), 3,1 (septett, 1H, CH(CH3)2), 4,05 (q, 2H, CH2CH3), 7,3 (t, 2H, C-H aromatisk), 7,45-7,65 (bred s, 3-H, N-H & 2 C-H aromatisk).

Claims (12)

1. Forbindelse med formel (2a), og tautomerer derav:
hvor R <1> er H eller en alkylgruppe; R2 er H eller en alkyl- eller arylgruppe; R3 og R <4> hver, uavhengig, er H, alkyl eller aryl, forutsatt atR<3> ogR<4> ikke begge er usubstituert alkyl; og E er en usubstituert alkylgruppe, en arylgruppe eller en elektrontiltrekkende gruppe, videre forutsatt at R <1> ikke er -CH3 når R <2> er usubstituert fenyl eller o-nitrofenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R <2> representerer en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor minst én av R <3> og R4 er H.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R <1> representerer isopropyl og R2 representerer 4-fluorfenyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R3 er H eller metyl og R <4> er H.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor E representerer en gruppe med formel -C02 (Ci -4 alkyl).
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (2a) og tautomerer derav:
som omfatter a) å omsette en forbindelse med formel R <1-> CO-CH2 -E med en forbindelse med formel R <2-> CHX<1>X<2> i nærvær av en forbindelse med formel R3R4N-C(=NH)NH2 og en katalysator, for derved å danne forbindelsen med formel (2a) hvor R <1> er en H eller en alkylgruppe; R2 er en H eller en alkyl- eller arylgruppe; R3 og R4 hver, uavhengig, er H, alkyl eller aryl, eller R3 og R4 er bundet og danner, sammen med nitrogenet som de er bundet til og danner en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring; E er H, en usubstituert alkylgruppe, en arylgruppe eller en elektrontiltrekkende gruppe; og X <1> ogX<2> hver, uavhengig, er utgående grupper, eller X <1> og X <2> representerer sammen =0.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor R <1> representerer isopropyl, R <2> representerer 4-fluorfenyl, og R3 og R4 hver, uavhengig, representerer H eller metyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor R3 er metyl og R4 er H.
10 Forbindelse med formel (CH3 )2 CH-CO-CH2 -C02 -C3 H7 .
11. Forbindelse ifølge krav 10, med formel:
12. Fremgangsmåte for fremstilling forbindelse med formel (4)
omfattende oksidasjon av dihydropyrimidinet ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
NO20110366A 2002-12-16 2011-03-10 Forbindelser og prosesser NO20110366L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0229243A GB0229243D0 (en) 2002-12-16 2002-12-16 Compounds and process
GB0303589A GB0303589D0 (en) 2003-02-17 2003-02-17 Compounds and process
GB0318515A GB0318515D0 (en) 2003-08-07 2003-08-07 Compounds and process
PCT/GB2003/005359 WO2004054986A2 (en) 2002-12-16 2003-12-09 Process for the preparation of pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20110366L true NO20110366L (no) 2005-07-07

Family

ID=32600665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052781A NO330983B1 (no) 2002-12-16 2005-06-08 Fremgangsmate for fremstilling av pyrimidinderivater
NO20110366A NO20110366L (no) 2002-12-16 2011-03-10 Forbindelser og prosesser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052781A NO330983B1 (no) 2002-12-16 2005-06-08 Fremgangsmate for fremstilling av pyrimidinderivater

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7524955B2 (no)
EP (2) EP1578731B1 (no)
JP (2) JP4579821B2 (no)
KR (1) KR101060215B1 (no)
AR (1) AR042355A1 (no)
AT (1) ATE448209T1 (no)
AU (1) AU2003288443B2 (no)
BR (1) BR0317313A (no)
CA (1) CA2509344C (no)
CY (1) CY1110605T1 (no)
DE (1) DE60330050D1 (no)
DK (1) DK1578731T3 (no)
ES (1) ES2335279T3 (no)
IL (1) IL168884A (no)
MX (1) MXPA05006425A (no)
MY (1) MY138051A (no)
NO (2) NO330983B1 (no)
NZ (1) NZ540722A (no)
PT (1) PT1578731E (no)
SI (1) SI1578731T1 (no)
TW (1) TWI322145B (no)
WO (1) WO2004054986A2 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR20030092446A (ko) * 2002-05-29 2003-12-06 주식회사 한국토종약초연구소 씨형 간염 활성 억제를 갖는 조릿대 추출물을 포함하는조성물
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
BR0317313A (pt) 2002-12-16 2005-11-08 Astrazeneca Uk Ltd Processo para a preparação de um composto, e, composto
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8153791B2 (en) 2005-12-21 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors
US8013153B2 (en) * 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CA2800118C (en) 2010-05-21 2013-11-12 Cooper Technologies Company Adapter coupling for bushing and arrestor

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278001A (en) * 1965-02-02 1966-10-11 Charles C Andrews Bearing assembly for auger conveyors
US4698340A (en) * 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
AU3214689A (en) 1988-10-06 1990-05-01 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
JP3197971B2 (ja) * 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
EP0790826A4 (en) 1994-11-16 1998-11-11 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR USES
DE19517186A1 (de) * 1995-05-11 1996-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
KR19990072125A (ko) 1995-12-14 1999-09-27 폴락 돈나 엘. 디하이드로피리미디논의 제조 방법
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
SE9702563D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab Compounds
AU8680598A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonist
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
AU5568400A (en) * 1999-06-23 2001-01-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyrimidine derivatives
HK1046682B (zh) 1999-07-13 2005-04-08 隆萨股份公司 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
BR0317313A (pt) 2002-12-16 2005-11-08 Astrazeneca Uk Ltd Processo para a preparação de um composto, e, composto
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
US20050159615A1 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Entire Interest. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
NZ540722A (en) 2008-03-28
US20060052604A1 (en) 2006-03-09
JP5318037B2 (ja) 2013-10-16
BR0317313A (pt) 2005-11-08
EP1578731A2 (en) 2005-09-28
CA2509344C (en) 2011-10-04
AR042355A1 (es) 2005-06-15
CA2509344A1 (en) 2004-07-01
WO2004054986A8 (en) 2005-07-21
DK1578731T3 (da) 2010-02-15
KR20050085674A (ko) 2005-08-29
NO20052781L (no) 2005-07-07
EP2088142A3 (en) 2010-04-21
WO2004054986A3 (en) 2004-12-02
NO330983B1 (no) 2011-08-29
WO2004054986A2 (en) 2004-07-01
AU2003288443A1 (en) 2004-07-09
SI1578731T1 (sl) 2010-02-26
EP2088142A2 (en) 2009-08-12
US20090264654A1 (en) 2009-10-22
US8273878B2 (en) 2012-09-25
HK1080477A1 (en) 2006-04-28
TWI322145B (en) 2010-03-21
JP2010248222A (ja) 2010-11-04
ATE448209T1 (de) 2009-11-15
US7524955B2 (en) 2009-04-28
IL168884A (en) 2011-01-31
TW200418809A (en) 2004-10-01
PT1578731E (pt) 2010-01-12
MXPA05006425A (es) 2005-08-19
EP1578731B1 (en) 2009-11-11
JP2006515600A (ja) 2006-06-01
DE60330050D1 (de) 2009-12-24
ES2335279T3 (es) 2010-03-24
AU2003288443B2 (en) 2007-10-25
JP4579821B2 (ja) 2010-11-10
MY138051A (en) 2009-04-30
CY1110605T1 (el) 2015-04-29
KR101060215B1 (ko) 2011-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110366L (no) Forbindelser og prosesser
JP3713724B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体の製造方法
AU2018308038A1 (en) Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
SK366592A3 (en) 5,6-disubstited-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds and process for their preparation
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
JP5077969B2 (ja) ２−置換５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンの調製方法
HUP0202006A2 (hu) Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok előállítására
AU680024B2 (en) A process for prepararing imidazopyridine derivatives
JP3266951B2 (ja) ２−置換−４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法
KR20140009016A (ko) 신규의 피리딘 유도체 및 이를 이용한 설포닐우레아 제초제의 제조 중간체 화합물의 제조방법
EP1038861B1 (en) 4-fluoro-3-oxocarboxylic esters and process for producing the same
HU219231B (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates
JPS61115056A (ja) 新規なピロリノン類及びその製法
ZA200504476B (en) Process for the preparation of pyrimidine compounds.
HK1137743A (en) Compounds and processes
HK1080477B (en) Process for the preparation of pyrimidine compounds
JPH04261160A (ja) アミノピリミジン類の製造方法
WO2004052823A1 (en) Process for the preparation of unsaturated esters

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application