JP3197971B2 - ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 - Google Patents
５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法Info
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- JP3197971B2 JP3197971B2 JP04024893A JP4024893A JP3197971B2 JP 3197971 B2 JP3197971 B2 JP 3197971B2 JP 04024893 A JP04024893 A JP 04024893A JP 4024893 A JP4024893 A JP 4024893A JP 3197971 B2 JP3197971 B2 JP 3197971B2
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- aralkyl
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキシメチルグル
タリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤とし
て有用なピリミジン誘導体の原料として利用される5ーカ
ルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法に関する。
タリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤とし
て有用なピリミジン誘導体の原料として利用される5ーカ
ルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＭＧ−ＣｏＡ（3-ヒドロキシ-3-メチ
ル-グルタリル補酵素Ａ）還元酵素はコレステロール生
合成の律速酵素である。このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の
阻害剤として、種々のピリミジン誘導体が知られてい
る。例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー ３３巻、５２頁〜６０頁（１９９０）（Journal
ofMedicinal Chemistry 33,52-60(1990)）、特開平１
−２６１３７７号公報、ＥＰ０，３６７，８９５などに
このようなタイプの誘導体が開示されている。このよう
なピリミジン誘導体、もしくは、それを合成するための
中間体は、各種医薬品の中間体としても有用である。
ル-グルタリル補酵素Ａ）還元酵素はコレステロール生
合成の律速酵素である。このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の
阻害剤として、種々のピリミジン誘導体が知られてい
る。例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー ３３巻、５２頁〜６０頁（１９９０）（Journal
ofMedicinal Chemistry 33,52-60(1990)）、特開平１
−２６１３７７号公報、ＥＰ０，３６７，８９５などに
このようなタイプの誘導体が開示されている。このよう
なピリミジン誘導体、もしくは、それを合成するための
中間体は、各種医薬品の中間体としても有用である。
【０００３】例えば、上記ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリーには、上記ピリミジン誘導体の原料
として、下記式（X）で示される5ーカルボアルコキシピ
リミジン誘導体が記載されている。この5ーカルボアルコ
キシピリミジン誘導体（X）は、この文献においては、
下記スキームに示すように下記式（VI）で示されるジケ
トンに下記式（VII）で示されるアルデヒドおよび下記
式（VIII）で示されるアミジンの酸付加塩を反応させて
閉環し、得られた化合物（IX）を脱水素して合成されて
いる。
ナル ケミストリーには、上記ピリミジン誘導体の原料
として、下記式（X）で示される5ーカルボアルコキシピ
リミジン誘導体が記載されている。この5ーカルボアルコ
キシピリミジン誘導体（X）は、この文献においては、
下記スキームに示すように下記式（VI）で示されるジケ
トンに下記式（VII）で示されるアルデヒドおよび下記
式（VIII）で示されるアミジンの酸付加塩を反応させて
閉環し、得られた化合物（IX）を脱水素して合成されて
いる。
【０００４】
【化９】
【０００５】上記スキームにおいて、Ｒ9としては、例
えば、メチル、イソプロピルなどのアルキル、Ｒ10とし
ては、例えば、4-フルオロフェニル、4ークロロフェニル
などのアリール、Ｒ11としては例えば、メチル、イソプ
ロピルなどのアルキル；シクロヘキシルなどのシクロア
ルキル；あるいはフェニル、4-フルオロフェニルなどの
アリール、そしてＲ12としては、エチルなどのアルキル
が記載されている。
えば、メチル、イソプロピルなどのアルキル、Ｒ10とし
ては、例えば、4-フルオロフェニル、4ークロロフェニル
などのアリール、Ｒ11としては例えば、メチル、イソプ
ロピルなどのアルキル；シクロヘキシルなどのシクロア
ルキル；あるいはフェニル、4-フルオロフェニルなどの
アリール、そしてＲ12としては、エチルなどのアルキル
が記載されている。
【０００６】化合物（IX）の脱水素は、ここでは、脱水
素剤である2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）を用いて行われている。しかし、この脱水
素反応を工業的に行う良い方法がないために、上記5ーカ
ルボアルコキシピリミジン誘導体（X）を効率よく工業
的に生産することができない。
素剤である2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）を用いて行われている。しかし、この脱水
素反応を工業的に行う良い方法がないために、上記5ーカ
ルボアルコキシピリミジン誘導体（X）を効率よく工業
的に生産することができない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
問題点を解決しようとするものであり、その目的とする
ところは、上記5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体を
効率よく工業的に生産できる合成方法を提供することに
ある。
問題点を解決しようとするものであり、その目的とする
ところは、上記5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体を
効率よく工業的に生産できる合成方法を提供することに
ある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の合成方法は、下
記式（I）
記式（I）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独
立して水素、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、および置換基を有するこれらの基でなる
群から選択される基を示す）で示される化合物に、式
（Ｒ4Ｏ）2ＰＯＸ1（式中、Ｒ4はアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール、および置換基を有
するこれらの基でなる群から選択される基を示し、Ｘ1
はハロゲンを示す）で示されるハロリン酸エステル（I
I）を塩基の存在下で反応させて下記式（III）で示され
るリン酸エステルを得る工程と、
立して水素、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、および置換基を有するこれらの基でなる
群から選択される基を示す）で示される化合物に、式
（Ｒ4Ｏ）2ＰＯＸ1（式中、Ｒ4はアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール、および置換基を有
するこれらの基でなる群から選択される基を示し、Ｘ1
はハロゲンを示す）で示されるハロリン酸エステル（I
I）を塩基の存在下で反応させて下記式（III）で示され
るリン酸エステルを得る工程と、
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ式（I）または（II）における定義と同様である）該
リン酸エステル（III）に、下記式（IV）
れ式（I）または（II）における定義と同様である）該
リン酸エステル（III）に、下記式（IV）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ａはアルキル、アラルキル、アリ
ール、ＳＲ5、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8を示し、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニル、および置換基を有するこ
れらの基でなる群から選択される基を示す）で示される
アミジンの酸付加塩を塩基の存在下で反応させてピリミ
ジン環を形成することにより、下記式（V）
ール、ＳＲ5、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8を示し、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニル、および置換基を有するこ
れらの基でなる群から選択される基を示す）で示される
アミジンの酸付加塩を塩基の存在下で反応させてピリミ
ジン環を形成することにより、下記式（V）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡはそれぞ
れ式（I）または（IV）における定義と同様である）で
示される5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体を得る工
程と、を包含し、そのことにより上記目的が達成され
る。
れ式（I）または（IV）における定義と同様である）で
示される5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体を得る工
程と、を包含し、そのことにより上記目的が達成され
る。
【００１７】なお、式（I）の化合物は、下記式
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ式
（I）における定義と同様である）で示される様に、互
変異性体（I'）が存在し、通常は式（I）の化合物およ
びその互変異性体（I'）の混合物の状態で存在している
と解される。本明細書において、単に式（I）の化合物
という場合には、式（I）の化合物またはその互変異性
体（I'）あるいはそれらの混合物を意味する。
（I）における定義と同様である）で示される様に、互
変異性体（I'）が存在し、通常は式（I）の化合物およ
びその互変異性体（I'）の混合物の状態で存在している
と解される。本明細書において、単に式（I）の化合物
という場合には、式（I）の化合物またはその互変異性
体（I'）あるいはそれらの混合物を意味する。
【００２０】上記各式におけるアルキルとしては、直鎖
状、分枝状または環状のアルキルが挙げられ、好ましく
は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルが挙げられる。例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキ
シル、イソヘキシル、ネオヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘ
キシルが例示される。上記アルキルは、ハロゲン、アミ
ノおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置
換基を有していてもよい。
状、分枝状または環状のアルキルが挙げられ、好ましく
は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルが挙げられる。例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキ
シル、イソヘキシル、ネオヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘ
キシルが例示される。上記アルキルは、ハロゲン、アミ
ノおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置
換基を有していてもよい。
【００２１】上記各式におけるアリールとしては、好ま
しくはＣ6〜Ｃ12のアリールが挙げられ、例えば、フェ
ニル、αナフチルまたはβナフチルが例示される。上記
アリールは、アルキル、ハロゲン、アミノおよびシアノ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有してい
てもよい。
しくはＣ6〜Ｃ12のアリールが挙げられ、例えば、フェ
ニル、αナフチルまたはβナフチルが例示される。上記
アリールは、アルキル、ハロゲン、アミノおよびシアノ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有してい
てもよい。
【００２２】上記各式におけるヘテロアリールとして
は、環内にＮ、ＳおよびまたはＯなどが含有されるヘテ
ロアリールが挙げられ、例えば、ピリジニル、ピリミジ
ニル、フリル、チエニル、ピロリル、キノリル、イソキ
ノリルなどが例示される。上記ヘテロアリールは、アル
キル、ハロゲン、アミノおよびシアノからなる群から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
は、環内にＮ、ＳおよびまたはＯなどが含有されるヘテ
ロアリールが挙げられ、例えば、ピリジニル、ピリミジ
ニル、フリル、チエニル、ピロリル、キノリル、イソキ
ノリルなどが例示される。上記ヘテロアリールは、アル
キル、ハロゲン、アミノおよびシアノからなる群から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２３】上記各式におけるアラルキルは、上記アル
キルが上記アリール基で置換された基であり、好ましく
は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルがＣ6〜Ｃ12のアリールで置換
された基が挙げられる。例えば、ベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピルが例示される。上記アリールは、
アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノからなる群から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
キルが上記アリール基で置換された基であり、好ましく
は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルがＣ6〜Ｃ12のアリールで置換
された基が挙げられる。例えば、ベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピルが例示される。上記アリールは、
アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノからなる群から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２４】本発明の方法によれば、上記のように、ま
ず、式（I）で示される化合物に、塩基の存在下で式
（Ｒ4Ｏ）2ＰＯＸ1（式中、Ｒ4はアルキル、アラルキ
ル、アリール、ヘテロアリールおよび置換基を有するこ
れらの基でなる群から選択される基を示し、Ｘ1はハロ
ゲンを示す）で示されるハロリン酸エステル（II）を反
応させ、リン酸エステル（III）を得る。
ず、式（I）で示される化合物に、塩基の存在下で式
（Ｒ4Ｏ）2ＰＯＸ1（式中、Ｒ4はアルキル、アラルキ
ル、アリール、ヘテロアリールおよび置換基を有するこ
れらの基でなる群から選択される基を示し、Ｘ1はハロ
ゲンを示す）で示されるハロリン酸エステル（II）を反
応させ、リン酸エステル（III）を得る。
【００２５】
【化１５】
【００２６】（式（I）および（III）において、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラ
ルキル、アリールまたはヘテロアリール、および置換基
を有するこれらの基でなる群から選択される基を示し、
そしてＲ4はアルキル、アラルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、および置換基を有するこれらの基でなる
群から選択される基を示す）。
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラ
ルキル、アリールまたはヘテロアリール、および置換基
を有するこれらの基でなる群から選択される基を示し、
そしてＲ4はアルキル、アラルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、および置換基を有するこれらの基でなる
群から選択される基を示す）。
【００２７】上記ハロリン酸エステル（II）に含有され
るハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げら
れ、好ましくはクロロリン酸エステルが用いられる。
るハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げら
れ、好ましくはクロロリン酸エステルが用いられる。
【００２８】上記ハロリン酸エステル（II）と共にエス
テル化反応に用いられる上記塩基として、有機塩基また
は無機塩基を用いることができる。本発明においては、
トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン
や、ＤＢＵなどが好ましく使用でき、最も好ましくはト
リエチルアミンが用いられる。
テル化反応に用いられる上記塩基として、有機塩基また
は無機塩基を用いることができる。本発明においては、
トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン
や、ＤＢＵなどが好ましく使用でき、最も好ましくはト
リエチルアミンが用いられる。
【００２９】上記リン酸エステル化反応に使用される溶
媒としては、アセトニトリル、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどが挙げ
られ、好ましくはアセトニトリルが用いられる。
媒としては、アセトニトリル、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどが挙げ
られ、好ましくはアセトニトリルが用いられる。
【００３０】上記リン酸エステル化反応の反応温度は、
通常−３０℃〜室温であり、反応時間は、通常１〜６時
間である。
通常−３０℃〜室温であり、反応時間は、通常１〜６時
間である。
【００３１】次に、上記リン酸エステル（III）と、式
【００３２】
【化１６】
【００３３】（式中、Ａはアルキル、アラルキル、アリ
ール、ＳＲ5、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8を示し、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニル、および置換基を有するこ
れらの基でなる群から選択される基を示す）で示される
上記アミジン（IV）の酸付加塩とを反応させ、式
ール、ＳＲ5、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8を示し、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニル、および置換基を有するこ
れらの基でなる群から選択される基を示す）で示される
上記アミジン（IV）の酸付加塩とを反応させ、式
【００３４】
【化１７】
【００３５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡはそれぞ
れ式（I）または（IV）における定義と同様である）で
示される5ーカルボアルコキシピリジミン誘導体（V）を
得る上記反応は、塩基の存在下、溶媒中で行われる。上
記アミジン（IV）は、酸の付加した塩の形で用いるのが
好ましく、酸としては、有機酸および無機酸のいずれで
あっても良い。本発明においては、無機酸を用いるのが
より好ましく、例えば、塩酸、硝酸、炭酸、硫酸などが
特に好ましい。アミジン（IV）の置換基Ａの種類によっ
て反応条件、すなわち使用する塩基および溶媒の種類、
および反応温度と反応時間が適宜選択される。
れ式（I）または（IV）における定義と同様である）で
示される5ーカルボアルコキシピリジミン誘導体（V）を
得る上記反応は、塩基の存在下、溶媒中で行われる。上
記アミジン（IV）は、酸の付加した塩の形で用いるのが
好ましく、酸としては、有機酸および無機酸のいずれで
あっても良い。本発明においては、無機酸を用いるのが
より好ましく、例えば、塩酸、硝酸、炭酸、硫酸などが
特に好ましい。アミジン（IV）の置換基Ａの種類によっ
て反応条件、すなわち使用する塩基および溶媒の種類、
および反応温度と反応時間が適宜選択される。
【００３６】上記アミジン（IV）における置換基Ａがア
ルキル、アラルキル、アリール、ＳＲ5またはＯＲ6（Ｒ
5およびＲ6はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニル
またはアリールスルホニル、および置換基を有するこれ
らの基でなる群から選択される基を示す）である場合に
は、上記塩基としては無機弱塩基が用いられ、好ましく
はＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3などが用いられる。上記溶媒
としては極性非プロトン溶媒が使用され、例えば、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,Nージメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）などが用いられる。反応温度は通常５０
〜１２０℃であり、反応時間は、通常３〜１０時間であ
る。
ルキル、アラルキル、アリール、ＳＲ5またはＯＲ6（Ｒ
5およびＲ6はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニル
またはアリールスルホニル、および置換基を有するこれ
らの基でなる群から選択される基を示す）である場合に
は、上記塩基としては無機弱塩基が用いられ、好ましく
はＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3などが用いられる。上記溶媒
としては極性非プロトン溶媒が使用され、例えば、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,Nージメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）などが用いられる。反応温度は通常５０
〜１２０℃であり、反応時間は、通常３〜１０時間であ
る。
【００３７】置換基ＡがＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8はそれ
ぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アラルキルおよび置換基を有するこれらの基でなる
群から選択される基を示す）である場合には、上記塩基
としてはＭＯＲ9（Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属を示し、Ｒ9はアルキルを示す）が用いられる。
上記溶媒としてはアルコールが好ましく使用され、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが
挙げられる。反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度
（沸点）であり、反応時間は、通常１〜３時間である。
ぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アラルキルおよび置換基を有するこれらの基でなる
群から選択される基を示す）である場合には、上記塩基
としてはＭＯＲ9（Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属を示し、Ｒ9はアルキルを示す）が用いられる。
上記溶媒としてはアルコールが好ましく使用され、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが
挙げられる。反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度
（沸点）であり、反応時間は、通常１〜３時間である。
【００３８】このように、本発明の方法によれば、効率
的に5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体（V）を得る
ことができ、これは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤
として有用なピリミジン誘導体の原料として用いること
ができる。
的に5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体（V）を得る
ことができ、これは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤
として有用なピリミジン誘導体の原料として用いること
ができる。
【００３９】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するがこれ
らは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
らは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００４０】（実施例１） （ａ）化合物（I）の合成
【００４１】
【化１８】
【００４２】メチルイソブチリルアセテート（XI）４．
３２ｇ（３０ｍｍｏｌ）をトルエン８．６４ｍｌに溶解
した溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液７．７２ｇ
（１８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて１０分かけて滴下した。
その溶液に、さらに３３％水酸化ナトリウム水溶液７．
２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とp-フルオロベンゾイルクロラ
イド５．１３ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）とを同時に４３分
かけて滴下し、混合液の温度を徐々に室温まで上げ、該
混合液を１時間攪拌した。その後、トルエン層と水層と
を分離した。水層に２０％塩酸８．１ｇを加えて酸性と
し、この水層にさらにトルエンを加えて抽出を行った。
これらのトルエン層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥
した。減圧濃縮してトルエンを留去し、メチル（E）-3-
（p-フルオロフェニル）ー3ーヒドロキシー2ーイソブチリル
プロペノエート（Ia）（二重結合の位置異性体の混合
物）（以下、化合物（Ia）とする）６．８３ｇ(収率８
５．６％)を液体として得た。 得られた化合物（Ia)の
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示
す。
３２ｇ（３０ｍｍｏｌ）をトルエン８．６４ｍｌに溶解
した溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液７．７２ｇ
（１８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて１０分かけて滴下した。
その溶液に、さらに３３％水酸化ナトリウム水溶液７．
２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とp-フルオロベンゾイルクロラ
イド５．１３ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）とを同時に４３分
かけて滴下し、混合液の温度を徐々に室温まで上げ、該
混合液を１時間攪拌した。その後、トルエン層と水層と
を分離した。水層に２０％塩酸８．１ｇを加えて酸性と
し、この水層にさらにトルエンを加えて抽出を行った。
これらのトルエン層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥
した。減圧濃縮してトルエンを留去し、メチル（E）-3-
（p-フルオロフェニル）ー3ーヒドロキシー2ーイソブチリル
プロペノエート（Ia）（二重結合の位置異性体の混合
物）（以下、化合物（Ia）とする）６．８３ｇ(収率８
５．６％)を液体として得た。 得られた化合物（Ia)の
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示
す。
【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．４５〜２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜
３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．６
４（３Ｈ，ｓ）、７．０１〜８．０（８Ｈ，ｍ）、１
３．０２（１Ｈ，ｓ）、１７．４１（１Ｈ，ｓ）。
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．４５〜２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜
３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．６
４（３Ｈ，ｓ）、７．０１〜８．０（８Ｈ，ｍ）、１
３．０２（１Ｈ，ｓ）、１７．４１（１Ｈ，ｓ）。
【００４４】（ｂ）リン酸エステル（III）の合成
【００４５】
【化１９】
【００４６】（ａ）で得られた化合物（Ia）７．９９ｇ
（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍｌに溶かした
溶液に、トリエチルアミン２．３４ｇ（３３ｍｍｍｏ
ｌ）を氷冷下で加えて１０分攪拌した。この溶液に、ク
ロロリン酸ジフェニル（IIa）８．８７ｇ（３３ｍｍｏ
ｌ）加えて４時間攪拌した。この混合液に５％塩酸１０
０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えて攪拌した後、酢
酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル溶液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥した。この酢酸エ
チル溶液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、得られた
残渣を酢酸エチル−エタノールを用いて洗浄し、メチル
（E）-2-（p-フルオロベンゾイル）-3-ジフェノキシホ
スフィノイルオキシー3ーイソプロピルプロペノエート（I
IIa）（以下、リン酸エステル（IIIa）とする）９．６
０ｇ(収率６４．２％)を結晶として得た。
（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍｌに溶かした
溶液に、トリエチルアミン２．３４ｇ（３３ｍｍｍｏ
ｌ）を氷冷下で加えて１０分攪拌した。この溶液に、ク
ロロリン酸ジフェニル（IIa）８．８７ｇ（３３ｍｍｏ
ｌ）加えて４時間攪拌した。この混合液に５％塩酸１０
０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えて攪拌した後、酢
酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル溶液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥した。この酢酸エ
チル溶液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、得られた
残渣を酢酸エチル−エタノールを用いて洗浄し、メチル
（E）-2-（p-フルオロベンゾイル）-3-ジフェノキシホ
スフィノイルオキシー3ーイソプロピルプロペノエート（I
IIa）（以下、リン酸エステル（IIIa）とする）９．６
０ｇ(収率６４．２％)を結晶として得た。
【００４７】得られたリン酸エステル（IIIa）の核磁気
共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３０（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．８
５（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．３０（１２Ｈ，ｍ）、
７．８０〜７．９２（２Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．８
５（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．３０（１２Ｈ，ｍ）、
７．８０〜７．９２（２Ｈ，ｍ）。
【００４９】（ｃ）5ーカルボアルコキシピリミジン誘導
体（Va）の合成
体（Va）の合成
【００５０】
【化２０】
【００５１】（ｂ）で得られたリン酸エステル（IIIa）
１．９９ｇ（４．００ｍｍｏｌ）に、s-メチルイソチオ
ウレア硫酸塩（IVa）０．７２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、
無水炭酸カリウム０．６４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）および
ジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合物を加え、９０℃
で７時間攪拌し、反応させた。この反応液に水を加え、
さらに酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を分
離し、該酢酸エチル層を水洗した後、減圧濃縮して粗生
成物１．４６ｇを得た。この粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、展開溶媒：
n-ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１）で精製し、メチ
ル 4ー（p-フルオロフェニル）ー6ーイソプロピルー2ーメチ
ルチオピリミジンー5ーカルボキシレート（Va）（以下、5
ーカルボアルコキシピリミジン誘導体（Va）という）
０．２８ｇ（収率２１％）を結晶として得た。
１．９９ｇ（４．００ｍｍｏｌ）に、s-メチルイソチオ
ウレア硫酸塩（IVa）０．７２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、
無水炭酸カリウム０．６４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）および
ジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合物を加え、９０℃
で７時間攪拌し、反応させた。この反応液に水を加え、
さらに酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を分
離し、該酢酸エチル層を水洗した後、減圧濃縮して粗生
成物１．４６ｇを得た。この粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、展開溶媒：
n-ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１）で精製し、メチ
ル 4ー（p-フルオロフェニル）ー6ーイソプロピルー2ーメチ
ルチオピリミジンー5ーカルボキシレート（Va）（以下、5
ーカルボアルコキシピリミジン誘導体（Va）という）
０．２８ｇ（収率２１％）を結晶として得た。
【００５２】得られた5ーカルボアルコキシピリミジン誘
導体（Va）の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結
果を以下に示す。
導体（Va）の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結
果を以下に示す。
【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３１（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、３．１
４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，
ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、３．１
４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，
ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｍ）。
【００５４】（実施例２）
【００５５】
【化２１】
【００５６】実施例１の（ｂ）で得られたリン酸エステ
ル（IIIa）５．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および1-メ
チルグアニジン塩酸塩（IVb）１．４２ｇ（１３．０ｍ
ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水メタノール２５ｍｌに
懸濁させた。この懸濁液にナトリウムメトキシド２．８
０ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）を投入した。その溶液を１時
間３０分加熱還流した。メタノール溶液を酢酸エチル−
１％塩化ナトリウム水溶液に分配し、有機溶媒層を分離
した。この有機溶媒層を５％水酸化ナトリウム水溶液お
よび５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。この有機溶媒層を
減圧濃縮した。得られた残留物にメタノール−水を加え
て押し出し晶析し、メチル 4ー（p-フルオロフェニル）
ー6ーイソプロピルー2ー（N-メチルアミノ）ピリミジンー5ー
カルボキシレート（Vb）（以下、5ーカルボアルコキシピ
リミジン誘導体（Vb）という）１．２７ｇ（収率４１．
７％）を白色結晶として得た。
ル（IIIa）５．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および1-メ
チルグアニジン塩酸塩（IVb）１．４２ｇ（１３．０ｍ
ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水メタノール２５ｍｌに
懸濁させた。この懸濁液にナトリウムメトキシド２．８
０ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）を投入した。その溶液を１時
間３０分加熱還流した。メタノール溶液を酢酸エチル−
１％塩化ナトリウム水溶液に分配し、有機溶媒層を分離
した。この有機溶媒層を５％水酸化ナトリウム水溶液お
よび５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。この有機溶媒層を
減圧濃縮した。得られた残留物にメタノール−水を加え
て押し出し晶析し、メチル 4ー（p-フルオロフェニル）
ー6ーイソプロピルー2ー（N-メチルアミノ）ピリミジンー5ー
カルボキシレート（Vb）（以下、5ーカルボアルコキシピ
リミジン誘導体（Vb）という）１．２７ｇ（収率４１．
７％）を白色結晶として得た。
【００５７】得られた5ーカルボアルコキシピリミジン誘
導体（Vb）の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結
果を以下に示す。
導体（Vb）の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結
果を以下に示す。
【００５８】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２６
（６Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｈｅｐ
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、５．３
０（１Ｈ，ｂ）、７．０６〜７．６１（４Ｈ，ｍ）。
（６Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｈｅｐ
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、５．３
０（１Ｈ，ｂ）、７．０６〜７．６１（４Ｈ，ｍ）。
【００５９】（実施例３）
【００６０】
【化２２】
【００６１】実施例１の（ｂ）で得られたリン酸エステ
ル（IIIa）１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を無水メタノ
ール１．５ｍｌに溶解し、この溶液にグアニジン塩酸塩
（IVc）４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびナトリウム
メトキシド４３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液を室温で３時間攪拌し、さらに２時間加熱還流して
反応させた。この反応液から溶媒を留去し、得られた残
留物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。こ
のジエチルエーテル溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液
を用いて洗浄し、乾燥を行った。減圧濃縮し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝９５／５）で
精製し、メチル 4ー（p-フルオロフェニル）ー6ーイソプ
ロピルー2ーアミノピリミジンー5ーカルボキシレート（Vc）
（以下、5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体（Vc）と
いう）３２ｍｇ（収率５５．２％）を結晶として得た。
ル（IIIa）１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を無水メタノ
ール１．５ｍｌに溶解し、この溶液にグアニジン塩酸塩
（IVc）４０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびナトリウム
メトキシド４３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液を室温で３時間攪拌し、さらに２時間加熱還流して
反応させた。この反応液から溶媒を留去し、得られた残
留物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。こ
のジエチルエーテル溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液
を用いて洗浄し、乾燥を行った。減圧濃縮し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝９５／５）で
精製し、メチル 4ー（p-フルオロフェニル）ー6ーイソプ
ロピルー2ーアミノピリミジンー5ーカルボキシレート（Vc）
（以下、5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体（Vc）と
いう）３２ｍｇ（収率５５．２％）を結晶として得た。
【００６２】得られた5ーカルボアルコキシピリミジン誘
導体（Vc）の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結
果を以下に示す。
導体（Vc）の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定結
果を以下に示す。
【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６
３（３Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｂｓ）、７．１０
（２Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６
３（３Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｂｓ）、７．１０
（２Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【００６４】
【発明の効果】本発明によれば、化合物（I）を活性エ
ステルとし、アミジンの酸付加塩を作用させることによ
り、一工程でピリミジン環を形成し、5ーカルボアルコキ
シピリミジン誘導体を効率よく合成することができる。
本発明によれば、5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体
を工業的な規模で効率的に得ることが可能である。得ら
れた5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体は、ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として有用なピリミジン化合物
の原料として好適に用いられる。
ステルとし、アミジンの酸付加塩を作用させることによ
り、一工程でピリミジン環を形成し、5ーカルボアルコキ
シピリミジン誘導体を効率よく合成することができる。
本発明によれば、5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体
を工業的な規模で効率的に得ることが可能である。得ら
れた5ーカルボアルコキシピリミジン誘導体は、ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として有用なピリミジン化合物
の原料として好適に用いられる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/28 C07D 239/42 C07F 9/113 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】下記式（I） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、
アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル、および置換基を有するこれらの基でなる群から選択
される基を示す）で示される化合物に、式（Ｒ4Ｏ）2Ｐ
ＯＸ1（式中、Ｒ4はアルキル、アラルキル、アリールま
たはヘテロアリール、および置換基を有するこれらの基
でなる群から選択される基を示し、Ｘ1はハロゲンを示
す）で示されるハロリン酸エステル（II）を塩基の存在
下で反応させて下記式（III）で示されるリン酸エステ
ルを得る工程と、 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ式（I）ま
たは（II）における定義と同様である）該リン酸エステ
ル（III）に、下記式（IV） 【化３】 （式中、Ａはアルキル、アラルキル、アリール、Ｓ
Ｒ5、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およ
びＲ8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニルまた
はアリールスルホニル、および置換基を有するこれらの
基でなる群から選択される基を示す）で示されるアミジ
ンの酸付加塩を塩基の存在下で反応させてピリミジン環
を形成する工程とを包含することを特徴とする、下記式
（V） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡはそれぞれ式（I）また
は（IV）における定義と同様である）で示される5ーカル
ボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法。 - 【請求項２】下記式（III）で示されるリン酸エステ
ル： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水
素、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール、および置換基を有するこれらの基でなる群から選
択される基を示し、そして、Ｒ4はアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール、および置換基を有
するこれらの基でなる群から選択される基を示す）。 - 【請求項３】下記式（III）で示されるリン酸エステル 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水
素、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール、および置換基を有するこれらの基でなる群から選
択される基を示し、そして、Ｒ4はアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール、および置換基を有
するこれらの基でなる群から選択される基を示す）。
に、下記式（IV） 【化７】 （式中、Ａはアルキル、アラルキル、アリール、Ｓ
Ｒ5、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およ
びＲ8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホニルまた
はアリールスルホニルおよび置換基を有するこれらの基
でなる群から選択される基を示す）で示されるアミジン
の酸付加塩を塩基の存在下で反応させてピリミジン環を
形成する工程を包含する、下記式（V） 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡはそれぞれ式（III）ま
たは（IV）における定義と同様である）で示される5ーカ
ルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04024893A JP3197971B2 (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04024893A JP3197971B2 (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256318A JPH06256318A (ja) | 1994-09-13 |
| JP3197971B2 true JP3197971B2 (ja) | 2001-08-13 |
Family
ID=12575404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04024893A Expired - Lifetime JP3197971B2 (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3197971B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1417180B1 (en) | 2001-07-13 | 2006-12-27 | AstraZeneca UK Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| AU2003288443B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-25 | Astrazeneka Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| CN100412065C (zh) * | 2004-08-13 | 2008-08-20 | 天津天士力集团有限公司 | 一种4-（对氟苯基）-6-异丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的合成方法 |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2006083012A1 (ja) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Ajinomoto Co., Inc. | ピリミジン化合物の製造方法 |
-
1993
- 1993-03-01 JP JP04024893A patent/JP3197971B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06256318A (ja) | 1994-09-13 |
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