KR20000026291A - 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents

캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(TNF: tumor necrosis factor)에 억제작용을 갖는 하기 화학식(I)의 신규한 캐테콜 히드라진 유도체 및 그의 염, 이의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(I)
상기식에서,
R1는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고,
R2는 i) -(C1-C5)알킬; ⅱ) -CN;
ⅲ)[여기서, A는 탄소 또는 질소이며, R5는 a) -수소, b) -(C1-C3)알킬, c) -히드록시(C1-C3)알킬, d) -CO2H, e) -CH=N-OH, f) -테트라졸릴 또는 g) -C(=O)-R6이고, 여기서, R6는 산소, 황 및 질소 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개를 함유하면서 C3-C4로 연결된 고리화합물 또는 (C1-C4)알킬아민이다]; ⅳ) 할로겐 화합물; 또는 ⅴ) -F, -Cl 및 -Br 중에서 동일하거나 상이한 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C4)알킬이고,
R3및 R4는 독립적으로 ⅰ) -H; ⅱ) -(C1-C7)알킬; ⅲ) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8이며, R7는 a) -(C1-C7)알킬, b) -NHR8(여기서, R8는 -H, -OH, -NH2, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다), c) -C(=O)NH2또는 d) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이다]; ⅳ) 할로겐, (C1-C6) 알콕시, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 및 카르복실산기 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기; 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이다.

Description

캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물(Cathecol Hydrazine Derivatives, Process for Producing the Same and Pharmaceutical Composition Containing the Same)
본 발명은 신규한 캐테콜 히드라진 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(TNF)에 억제작용을 가지며 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, 크론병(Crohn's disease), 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 효과적이다. 이에 본 발명은 또한 본 발명에 따른 신규한 캐테콜 히드라진 유도체를 유효성분으로 포함한 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(TNF)에 대한 억제작용성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
포스포디에스터라제는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.
포스포디에스터라제 IV의 억제작용은 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련의 방지를 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물들은 천식 등의 치료제로서 유용하다.
TNF는 악태증를 포함한 많은 감염 그리고 자가 면역질병과 관련이 있다고 알려졌으며 이것은 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 보여진다.
포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로서 본 발명과 유사한 구조의 화합물이 공지되어 있다. 예를 들면 EP 470,805 (American Home Product)에서는 하기 화학식(A)로 표시되는 옥심-카바메이트 및 옥심-카보네이트 화합물이 보고된 바 있다.
(A)
상기식에서, R는 C3-7알킬, C3-7씨클로알킬, R1는 할로겐 또는 저급알킬기이고, R2는 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 저급알콕시 또는 아릴옥시이다.
USP 5,393,788 (SmithKline Beecham Corporation)에서는 하기 화학식(B)로 표시되는 페닐알킬 옥사미드계열 화합물을 기술하고 있다:
(B)
상기식에서, R1는 C4-6씨클로알킬이고, X는 YR2할로겐 또는 저급알킬기이고, Y는 산소 또는 황이고, R3및 R5는 수소 또는 OR7이고, R4는 수소 또는 C1-2알킬이고, R6는 OR7또는 NR7OR7이고 R7는 수소 또는 C1-3알킬이다.
또한 WO 9722585 (Merck Frosst Canada Inc.)에는 하기 화학식(C)로 표시되는 디페닐 피리딜 에탄 유도체 화합물이 기술되어 있다:
(C)
상기식에서, R1는 -CH=NOH, -CH(OH)-CH3, -CO-N[CH2CH2]2N-CH3또는 -5-테트라졸릴이고, R2와 R3는 독립적으로 C1-7알킬, 2-펜에틸 또는 2-인단일기이다.
상기에서 살펴본 바와 같이 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로서 여러 화합물이 보고된 바 있으나, 구조적으로 상이하고 그 효능에 있어서도 개선된 새로운 화합물의 개발이 계속적으로 요구되고 있다. 본 발명자들은 지금까지 밝혀져 있는 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제작용을 갖는 화합물과는 구조적으로 전혀 상이한 신규의 화합물을 개발하고 이들의 약제학적 효능을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식(I)으로 표시되는 캐테콜 히드라존 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
(I)
상기식에서,
R1는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고,
R2는 i) -(C1-C5)알킬; ⅱ) -CN;
ⅲ)[여기서, A는 탄소 또는 질소이며, R5는 a) -수소, b) -(C1-C3)알킬, c) -히드록시(C1-C3)알킬, d) -CO2H, e) -CH=N-OH, f) -테트라졸릴 또는 g) -C(=O)-R6이고, 여기서, R6는 산소, 황 및 질소 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개를 함유하면서 C3-C4로 연결된 고리화합물 또는 (C1-C4)알킬아민이다]; ⅳ) 할로겐 화합물; 또는 ⅴ) -F, -Cl 및 -Br 중에서 동일하거나 상이한 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C4)알킬이고,
R3및 R4는 독립적으로 ⅰ) -H; ⅱ) -(C1-C7)알킬; ⅲ) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8이며, R7는 a) -(C1-C7)알킬, b) -NHR8(여기서, R8는 -H, -OH, -NH2, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다), c) -C(=O)NH2또는 d) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이다]; ⅳ) 할로겐, (C1-C6) 알콕시, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 및 카르복실산기 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기; 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이다.
본 발명은 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용성 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(I)은 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이는 다음 반응도식으로 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 벤즈알데히드 화합물을 R1-Br과 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 생성하고, 이 생성물을 R2-리튬 또는 그리나드 시약과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 알코올 화합물을 생성하고, 이 생성물 피리디늄 디클로로메이트 또는 이산화망간과 반응시켜 하기 화학식(V)의 케톤 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(VIII)의 히드라진 화합물과 반응시켜 하기 화학식(I)의 히드라존 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VIII)
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 본 발명의 제법에서, 벤즈알데히드는 하기 반응식 2 또는 3에 도시된 바와 같이 R2-리튬 유도체 또는 그리나드 시약을 사용하여 반응을 진행하여 알콜 유도체를 합성하고 피리디늄 디클로메이트 또는 이산화망간을 이용하여 케톤유도체 화합물을 합성한다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
케톤화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 다양한 히드라진 화합물을 알콜용매에서 농염산, 농황산 등 산촉매를 사용하여 구조식(I)의 화합물을 합성하였다.
(I)
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기의 히드라진 축합반응에서 R2가 카바모일기로 치환된 페닐기이면 구조식(I)의 화합물 합성은 다른 단계를 이용하여 합성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식(I-B)의 히드라존 화합물을 환원시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 생성하고, 이 생성물을 산화반응시켜 하기 화학식(X)의 카르복실산 화합물을 생성하고, 이 산 유도체를 하기 화학식(XI)의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식(I-A)를 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(I-A)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(I-A)
(I-B)
(IX)
(X)
(XI)
상기식에서, R1, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R2는 카바모일기로 치환된 페닐이며, R5는 C1-C4알킬이고 R6는 수소이거나, R5와 R6은 서로 C3-C4로 연결된 고리를 형성하거나 산소, 황 또는 질소를 1개 함유하여 C3-C4로 연결된 고리를 형성한다.
상기 본 발명의 제법에서, 케톤과 히드라진을 반응하여 히드라존 화합물을 합성한 후 포타슘 퍼망간네이트 또는 소듐 클로라이드를 이용하여 산화반응을 한다. 얻은 산유도체는 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 축합시약을 이용하여 여러 아민 화합물과 반응하여 목적화합물을 수득한다.
상기식에서, R1, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R2는 카바모일기로 치환된 페닐이며, R5는 C1-C4알킬이고 R6는 수소이거나, R5와 R6은 서로 C3-C4로 연결된 고리를 형성하거나 산소, 황 또는 질소를 1개 함유하여 C3-C4로 연결된 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(V)의 케톤 화합물을 산화반응시켜 하기 화학식(XII)의 카르복실산 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(XI)의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XIII)의 아마이드 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(VIII)의 히드라진 화합물과 반응시켜 화학식(I-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(I-A)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(I-A)
(V)
(VIII)
(XI)
(XII)
(XIII)
상기식에서, R1, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R5는 C1-C4알킬이고, R6는 수소이거나, R5와 R6은 서로 C3-C4로 연결된 고리를 형성하거나 산소, 황 또는 질소를 1개 함유하여 C3-C4로 연결된 고리를 형성한다.
상기 제법은 하기 반응식 6에 도시된 바와 같이 축합시약을 이용하여 아마이드결합을 먼저 도입한 후 히드라진과 반응을 진행하여 목적화합물을 합성한다.
구조식(I)의 화합물은 이중결합을 보유하기 때문에 본 발명은 시스, 트랜스 이성질체를 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 기하구조 이성질체 혼합물 뿐만아니라 각각의 기하구조 이성질체를 포함한다. 기하구조 이성질체는 우선 순위 명명법에 의거 E, Z으로 명명한다.
E/Z 이성질체는 하기 실시예에서 기술된 통상적인 방법에 의해 합성할 수 있으며, 실시예에서 나타내어진 방법으로 기하구조 이성질체 E, Z를 순수하게 분리할 수 있다.
본 발명은 이하 실시예를 통해 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자하는 것이며 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다.
참고예 1
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드
이소바닐린(100g, 0.66mol), 무수 포타슘카보네이트(136.2g, 0.99mol), 포타슘아이오다이드(3g), 무수 디메틸포름아미드(650mL)의 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 시크로펜틸 브로마이드(127.3g, 0.85mol)을 1시간동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 온도를 낮춘 후, 이 혼합액에 톨루엔(2.0L)을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2×1.5L)으로 세척하였다. 얻어진 수층액을 톨루엔(0.5L)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2×1.5L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 연갈색의 유상 표제 화합물(117g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3,δ): 9.84(s, 1H) 7.42(m, 2H) 6.95(d, 1H, J=9Hz) 4.87(m, 1H) 3.93(s, 3H) 2.1-1.6(m, 8H)
참고예 2
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메탄온
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 10.0g(45.4 mmole)를 무수 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 -70℃이하로 냉각시킨다. 페닐리튬 50ml(1.8M, 씨클로헥산, 에테르 7:3)용액을 -70℃이하로 온도를 유지하면서 서서히 적가한 후 상기 온도에서 1시간 45분 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 가온하여 30분간 교반한다. 포화 암모니움 클로라이드 용액(200ml)에 반응용액을 일시에 적가한 후 20분간 교반한 다음 에틸아세테이트(200 ml, 2회)를 넣어 유기용액층을 추출 분리한다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 유상물(12.3 g)을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 유상물 7.0 g (23.5 mmole)을 디클로로메탄 140 ml에 용해한 후 이산화 망간 11.9 g (~85%, 117.5mmole)을 투입한 다음 실온에서 24시간 동안 교반 후 여과, 농축하여 백색의 표제 고상물 6.25 g(89.9%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):1.63(2H, m) 1.85(4H, m) 1.94(2H, m) 3.93(3H, s) 4.85 (1H, m) 6.89(1H, d J=8.4Hz) 7.39(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.48(3H, m) 7.57(1H, d J=2.0Hz) 7.77(2H, dd, J=8.3, 1.3Hz)
참고예 3
1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에탄온
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 20.0g (90.8 mmole)를 무수 테트라하이드로퓨란(500 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 -70℃이하로 냉각시킨다. 메틸리튬 136.21 ml(1.4M, 에테르)용액을 -70℃이하로 온도를 유지하면서 서서히 30분에 걸쳐 적가한 후 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 가온하여 30분간 교반한다. -70℃에서 포화 암모니움 클로라이드 용액(100 ml)를 반응용액에 서서히 적가한 후 20분간 교반한 다음 에틸아세테이트(200 ml, 2회)를 넣어 유기용액층을 추출 분리한다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 유상물(22.0 g)을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 유상물 22.0 g (90.8 mmole)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해한 후 피리디늄 디크로메이트 50.0 g을 투입한 다음 실온에서 24시간 동안 교반 후 에테르 (200 ml)을 가하여 1시간 동안 교반시킨 후, 여과하고 에테르 (300ml), 에틸아세테이트 (300ml)로 세척하였다. 얻어진 반응액을 농축하고 디클로로메탄의 실리카겔(300 g)에 충진하여 여분의 불순물을 제거하였다. 얻어진 유기층을 농축하여 연노란색의 표제 고상물 19.5 g(91.7%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.63(2H, m) 1.89(4H, m) 2.00(2H, m) 2.57(3H, s) 3.92 (3H, s) 4.87(1H, m) 6.88(1H, d, J=8.2Hz) 7.56(2H, m)
참고예 4
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메탄온
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 10.0 g(45.4 mmole)를 무수 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 -70℃이하로 냉각시킨다. p-톨릴마그네슘 브로마이드 90.8 ml(1.0M, 에테르)용액을 -70℃이하로 온도를 유지하면서 서서히 적가한 후 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 가온하여 30분간 교반한다. 포화 암모니움 클로라이드 용액(100 ml)을 반응용액에 서서히 적가한 후 30분간 교반한 다음 에틸아세테이트(100 ml, 2회)를 넣어 유기용액층을 추출 분리한다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 고상물(14.1 g)을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 고상물 14.1 g (45.4 mmole)을 디클로로메탄 100 ml에 용해한 후 이산화망간 13.9 g (~85%, 136.2 mmole)을 투입한 다음 실온에서 24시간 동안 교반 후 여과, 농축하여 이소프로릴 에테르로 재결정하여 백색의 표제 고상물 12.64 g(94.6%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.62(2H, m) 1.82(4H, m) 1.93(2H, m) 2.43(3H, s) 3.90(3H, s) 4.88(1H, m) 6.92(1H, d, J=8.4Hz) 7.32(2H, m) 7.40(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.47(1H, d, J=2.0Hz) 7.75(2H, m)
참고예 5
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-피리딜)메탄온
4-브로모피리딘 5.73 g (36.3 mmole)을 무수 테트라하이드로퓨란(110 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스조건하에서 -70℃이하로 냉각시키고 n-부틸리튬 24.9 ml(1.6M ,헥산)을 서서히 적가한 다음 30분 동안 교반한다. 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 8.79g(39.9 mmole)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 용해한 후 상기에서 반응한 유기-리튬 용액에 20분간 서서히 적가한 후 -70℃이하의 반응온도에서 1시간 동안 교반하고 포화 암모니움 클로라이드 용액(100 ml)에 반응용액을 일시에 적가한 후 20분간 교반한 다음 에틸아세테이트(200 ml, 2회)를 넣어 유기용액층을 추출 분리한다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고 농축하여 연노란색의 유상물(7.5 g)을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 유상물 5.0 g (16.7 mmole)을 디클로로메탄 100 ml에 용해한 후 이산화망간 8.54 g (~85%, 83.5 mmole)을 투입한 다음 실온에서 24시간 동안 교반 후 여과, 농축하여 백색의 표제 고상물 4.25 g (85.6%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.54(2H, m) 1.83(6H, m) 3.83(3H, s) 4.74(1H, m) 6.80(1H, d J=8.4Hz) 7.23(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) 7.38(1H, d J=2.0Hz) 7.45(2H, dd, J=4.3, 1.7Hz) 8.69(2H, dd, J=4.3, 1.7Hz)
참고예 6
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)메탄온
4-브로모벤질알콜 20.0 g (106.9 mmole), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 17.7 g(117.6 mmole) 그리고 디메틸아미노피리딘 (147.3 mmole)을 디클로로메탄 250 ml에 용해시킨 후 트리에틸아민 18.0 ml(129.1 mmole)을 서서히 적가한 후 20℃에서 16시간 교반하고 증류수와 포화 암모니움 클로라이드로 세척한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고 농축하여 히드록시기가 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 연노란색의 유상물 30.2g(93.7% )을 얻었다.
t-부틸디메틸실릴기로 보호된 4-브로모벤질알콜 18.8g (62.4 mmole)을 무수 테트라하이드로퓨란(150 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스조건하에서 -80℃이하로 냉각시키고 n-부틸리튬 39.0 ml(1.6M ,헥산)을 서서히 적가한 다음 1시간 동안 교반한다. 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 12.5g (56.7 mmole)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 용해한 후 상기에서 반응한 유기-리튬 용액에 25분간 서서히 적가한 후 -80℃이하의 반응온도에서 1시간 동안 교반하고 포화 암모니움 클로라이드 용액(200 ml)에 반응용액을 일시에 적가한 후 20분간 교반한 다음 에틸아세테이트(200 ml, 2회)를 넣어 유기용액층을 추출 분리한다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고 농축하여 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4- t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄올 23.5 g(93.5%)을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄올 20.0g (45.18 mmole)을 디클로로메탄 300 ml에 용해한 후 이산화 망간 23.1g (~85%, 225.9 mmole)을 투입한 다음 실온에서 30시간 동안 교반 후 여과, 농축하여 백색의 표제 고상물 18.16 g(91.2%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 0.11(6H, s) 0.95(9H, s) 1.60(2H, m) 1.87(6H, m) 3.84(3H, s) 4.73(2H, s) 4.76(1H, m) 6.83(1H, d J=8.3Hz) 6.88(1H, dd, J=8.2, 1.9Hz) 6.92(1H, d J=1.9Hz) 7.34(4H, m)
참고예 7
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메탄온
참고예 6에서 합성한 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄온 3.5 g (7.94 mmole)을 테트라하이드로퓨란(70 ml)에 용해한 후 1.0M 테트라부틸암모니움 플로라이드 31.0 ml을 천천히 적가하고 5분간 실온에서 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 얻은 액상을 칼럼 크로마토그래피(실리카젤, 에틸 아세테이트: 헥산 = 1:1)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 2.45 g(94.5%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.62(2H, m) 1.84(4H, m) 1.94(2H, m) 3.92(3H, s) 4.81(2H, s) 4.84(1H, m) 6.89(1H, d J=8.4Hz) 7.37(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.45(1H, d J=2.0Hz) 7.47(2H, dd, J=7.9, 1.6Hz) 7.77(2H, dd, J=6.5, 1.9Hz)
참고예 8
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)벤조산
참고예 7에서 합성한 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-히드록시메틸페닐메탄온 1.5 g (4.6 mmole)을 디클로로메탄 30 ml에 용해한 후 이산화 망간 2.35 g (~85%, 22.9 mmole)을 투입한 다음 실온에서 20시간 동안 교반 후 여과, 농축하여 백색의 알데히드 화합물 1.25 g(83.8%)을 얻었다
알데히드 화합물 1.20 g (3.13 mmole)을 아세톤 30 ml에 용해하고 50℃로 가온한 다음 증류수 10 ml에 포타슘 퍼망간네이트 0.79 g(5.0 mmole)을 용해한 용액을 천천히 적가한 후 황갈색 반응용액을 2시간 30분 동안 환류시킨다. 2N 황산 용액에 반응용액을 투입한 다음 혼탁액을 10분간 교반하고 20% 소듐 술파이트 용액을 서서히 적가하여 맑은 용액으로 변하면 반응용액을 물-얼음 중탕을 사용하여 냉각하고 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과, 건조하여 백색의 표제화합물 1.13 g (89.7%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H, m) 1.72(4H, m) 1.88(2H, m) 3.86(3H, s) 4.82(1H, m) 7.10(1H, d J=8.5Hz) 7.31(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz) 7.35(1H, d J=2.0Hz) 7.78(2H, dd, J=6.7, 1.8Hz) 8.09(2H, dd, J=6.7, 1.8Hz)
참고예 9
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐)메탄온
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)벤조산 2.5 g (7.34 mmole)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 50 ml에 용해한 후 디에틸 시아노포스폰에이트 1.5 ml(9.54 mmole), 피롤리딘 0.67 ml(8.07 mmole)을 실온에서 연속 투여하고 10분간 교반한다. 트리에틸아민 1.44 ml(10.3 mmole)을 반응용액에 투입한 다음 실온에서 16시간 교반하여 생성된 침전물을 여과 후 건조하여 백색 고상물의 표제화합물 2.43 g (84.9%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.05(2H, m) 1.24(2H, m) 1.63(2H, m) 1.73(4H, m) 1.87(2H, m) 3.39(2H, t) 3.50(2H, t) 3.86(3H, s) 4.74(1H, m) 7.10(1H, d J=8.3Hz) 7.33(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz) 7.35(1H, d J=1.9Hz) 7.66(2H, dd, J=6.6, 1.9Hz) 7.73(2H, dd, J=6.5, 1.9Hz)
참고예 10
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐[4-(4-메틸피페라지노카르보닐)페닐]메탄온
4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)벤조산 2.0 g (5.87 mmole)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 40 ml에 용해한 후 디에틸 시아노포스폰에이트 1.5 ml(7.63 mmole), 피롤리딘 0.67 ml(6.46 mmole)을 실온에서 연속 투여하고 10분간 교반한다. 트리에틸아민 1.44 ml(8.22 mmole)을 반응용액에 투입한 다음 실온에서16시간 교반하고 에틸 아세테이트 40 ml으로 반응용액을 희석하고 증류수 50 ml, 포화 소금물 50 ml으로 연속 세척한 다음 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고 농축하여 얻은 액상을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 1.60 g(64.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.56(2H, m) 1.73(4H, m) 1.88(2H, m) 2.67(3H, s) 3.08(4H, m) 3.43(2H, m) 3.51(2H, m) 3.86(3H, s) 4.83(1H, m) 7.10(1H, d J=8.5Hz) 7.33(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.39(1H, d J=1.9Hz) 7.59(2H, d, J=8.2Hz) 7.77(2H, dd, J=8.1Hz)
참고예 11
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐[4-(1,4-옥사진-4-일카르보닐)페닐]메탄온
참고예 8의 화합물 5.4g (1.6 mmole)을 시작물질로 하여 참고예 10과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 5.8g (90.0%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.56(2H, m) 1.98(6H, m) 3.46(2H, m) 3.71(2H, m) 3.85(4H, m) 3.93(3H, s) 4.84(1H, m) 6.89(1H, d J=8.5Hz) 7.35(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz) 7.46(1H, d J=2.0Hz) 7.51(2H, d, J=7.9Hz) 7.80(2H, d, J=7.9Hz)
참고예 12
1N-프로필-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)벤즈아미드
참고예 8의 화합물 5.4g (16.0 mmole)을 시작물질로 하여 참고예 10과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 5.08g (83.2%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 0.89(3H, t) 1.55(4H, m) 1.72(4H, m) 1.86(2H, m) 3.25(2H, t) 3.84(3H, s) 4.80(1H, m) 7.09(1H, d J=8.5Hz) 7.30(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz) 7.32(1H, d J=2.0Hz) 7.74(2H, d, J=7.9Hz) 7.96(2H, d, J=7.9Hz) 8.61(1H. m)
참고예 13
2N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)히드라진카르복사아미드
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산 1.0g (4.23 mmole)을 톨루엔 50 ml에 용해한 후 싸이오닐 클로라이드 0.92 ml을 투입하고 5시간 동안 환류시킨 다음 냉각한다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거하고 얻은 유상물을 디메틸아세트아미드 20 ml에 희석한 다음 세미카바자이드 염산염 0.94 g (8.5 mmole)과 피리딘 0.68 ml(8.5 mmole)을 투입하고 10시간 동안 실온에서 교반한다. 반응용액을 물 100 ml에 적가하여 백색의 침전물을 여과하고 0.1N 염산용액 50 ml, 물 100 ml로 세척하고 건조하여 표제화합물 1.2 g을 얻었다.
M.P : 144~146℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H, m) 1.71(4H, m) 1.89(2H, m) 3.76(3H, s) 4.92(1H, m) 6.44(2H, brs) 6.93(1H, d J=8.3Hz) 7.09(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz) 7.36(1H, d J=1.9Hz) 7.75(1H, s) 10.08(1H, s)
실시예 1-1
(Z)-1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]-2N-페닐히드라존
참고예 2의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메탄온 0.60 g(2.0 mmole)을 에탄올 40 ml에 용해한 후 페닐 히드라자이드 0.30 g(3.0 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 10 ml에 용해한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.55 g(70.3%)을 얻었다.
M.P : 137~138℃
Z-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.48(2H, m) 1.63(4H, m) 1.74(2H, m) 3.78(3H, s) 4.72(1H, m) 6.69(1H, m) 6.75(2H, m) 7.11(6H, m) 7.30(2H, m) 7.43(2H, m) 8.79(1H, s)
실시예 1-2
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]-2N-(4-피리딜카르보닐)히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 0.60g(2.0 mmole)과 이소니코틴익 히드라자이드 0.28 g(2.0 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.50g (59.4%, E:Z = 1.06:1.0)을 얻었다.
M.P :141~142 ℃(E,Z 혼합물)
Z-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.51(2H, m) 1.86(6H, m) 3.83(3H, s) 4.76(1H, m)
6.89(2H, m) 7.13(1H, m) 7.44(5H, m) 7.57(2H, d) 7.70(1H, brs) 8.69(2H, m)
실시예 1-3
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]-2N-아세틱히드라존 (E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 0.60g (2.0 mmole)과 아세틱 히드라자이드 0.15 g(2.0 mmole)시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.57g(79.9%, E:Z = 1.32:1.0)을 얻었다.
M.P : 45~47℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.61(2H, m) 1.92(6H, m) 2.44(3H, s) 3.86(3H, s) 4.75(1H, m) 6.83(1H, dd J=8.2, 2.1Hz) 7.01(1H, d, J=8.2Hz) 7.26(21H, m) 7.36(1H, d, J=2.1Hz) 7.59(3H, m)
실시예 1-4
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
참고예 2의 화합물 0.60g (2.0 mmole)과 세미카바자이드 염산염 0.23 g(2.0 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.59g(82.5%, E:Z = 1.20:1.0)을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물(E:Z =1.20:1.00 )을 아세토니트릴 또는 이소프로필 알콜에서 재결정하여 순수한 구조 이성질체인 E-form과 Z-form을 분리하였다.
E-form
M.P :165~166 ℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.56(2H, m) 1.69(4H, m) 1.86(2H, m) 3.77(3H, s) 4.83(1H, m) 6.62(2H, brs) 6.75(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) 6.87(1H, d J=8.6Hz) 7.27(2H, d J=7.8Hz) 7.31(1H, d, J=2.0Hz) 7.60(4H, m)
Z-form
M.P :168~170 ℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m) 1.71(4H, m) 1.82(2H, m) 3.83(3H, s) 4.79(1H, m) 6.61(2H, s) 6.72(2H, m) 7.15(1H, d, J=8.0Hz) 7.34(2H, m) 7.58(3H, m) 7.96(1H, brs)
실시예 1-5
에틸 2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]히드라진카르복실레이트(E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 0.60g(2.0 mmole)과 에틸 카바제이트 0.21 g (2.0 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.55g(71.0%, E:Z = 1.00:1.0)을 얻었다.
M.P : 42~43℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.24(3H, t) 1.52(2H, m) 1.85(6H, m) 3.76(3H, s) 4.21(2H, t) 4.74(1H, m) 6.73(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz) 6.94(1H, d J=8.2Hz) 7.18(2H, m) 7.32(1H, d, J=1.8Hz) 7.49(3H, m)
실시예 1-6
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드
참고예 2의 화합물 0.30g (1.00 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.13 g(1.12 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.28g (78.5%)을 얻었다.
M.P : 117~119℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m) 1.67(4H, m) 1.83(2H, m) 3.75(3H, s) 4.86(1H, m) 6.84(1H, dd, J=8.2, 2.1Hz) 6.90(1H, d J=8.2Hz) 7.18(1H, m) 7.35(1H, d J=2.1Hz) 7.42(1H, m) 7.65(3H, m) 9.76(1H, s)
실시예 1-7
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]히드라진카르보싸이오아미드
참고예 2의 화합물 0.25g (0.84 mmole)과 싸이오세미카바자이드 0.077 g (0.84 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.21g (67.4%)을 얻었다.
M.P :207~209 ℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m) 1.71(4H, m) 1.82(2H, m) 3.74 (3H, s) 4.93(1H, m) 6.84(1H, m) 6.89(1H, d, J=8.6Hz) 7.37(2H, m) 7.45(1H, d J=2.1Hz) 7.68(3H, m) 8.25(1H, s)
실시예 1-8
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]-2N-[4-트리플로로메틸피리미딘-2-일]히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 0.25g(0.84 mmole)과 2-히드라지노-4-트리플로로메틸피리미딘 0.15 g(0.84mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.30g(77.9% E:Z = 6.85:1.0)을 얻었다.
M.P : 101~102℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.63(2H, m) 1.90(6H, m) 3.76(3H, s) 4.66(1H,m) 6.80 (1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 6.94(1H, d J=8.5Hz) 7.28(1H, d J=4.8Hz) 7.32(1H, d J=1.6Hz) 7.35(2H, m) 7.60(3H, m) 8.79(1H, d, J=4.6Hz) 9.27(1H, s)
실시예 1-9.
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]-2N-(N-히드록시아미디노)히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메탄온 0.30g (1.0 mmole)을 에탄올 20 ml에 용해한 후 1-아미노-3-히드록시구아니딘 토실레이트 0.23 g (0.09 mmole)과 농황산 촉매량을 반응용액에 투입하고 23시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.22 g(59.0%, E:Z = 1.13:1.0)을 얻었다.
M.P : 85~88℃(E,Z 혼합물)
E, Z 혼합물
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.71(4H, m) 1.80(2H, m) 3.73(3H, s) 4.78(1H, m) 6.75(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz) 6.80(1H, d J=8.5Hz) 7.29(1H, d J=1.8Hz) 7.32(2H, m) 7.54(3H, m)
실시예 1-10
2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]히드라진벤조산 (E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 0.35g (1.18 mmole)과 2-히드라지노벤조산 0.15 g (1.48 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-9와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.37g(72.8%, E:Z = 1.15:1.0)을 얻었다.
M.P : 211~213℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.71(2H, m) 1.85(6H, m) 3.76(3H, s) 4.77(1H, m) 6.83(1H, dd J=8.4, 2.0Hz) 6.92(1H, d, J=8.6Hz) 7.31(1H, d J=2.0Hz) 7.35(3H, m) 7.58(3H, m) 7.78(2H, m) 11.02(1H, brs)
실시예 1-11
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(페닐)메틸렌]-2N-(2-피리딜)히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 2의 화합물 0.50g(1.69 mmole)과 2-히드라지노피리딘 0.24 g (2.19 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-9와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.47g (71.9%, E:Z = 1.0:1.0)을 얻었다.
M.P : 146~148℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.82(2H, m) 1.94(6H, m) 3.84(3H,s) 4.79(1H,m) 6.75 (2H,m) 6.87(1H,dd) 7.35(3H,m) 7.64(2H,m) 7.52(3H,m) 8.05(1H,m) 8.15(1H,s)
실시예 2-1
(E)-2N-[1-(3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에틸렌]히드라진카르보싸이오아미드
참고예 3의 화합물 1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-에탄온 0.55 g (2.35 mmole)을 에탄올 20 ml에 용해한 후 싸이오세미카바자이드 0.24 g (2.58 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 고상을 이소프로필알콜을 이용하여 재결정하여 연백색의 표제 고상물 0.57 g(79.1%)을 얻었다.
M.P :161~163 ℃
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.60(2H, m) 1.90(6H, m) 2.26(3H, s) 3.86(3H, s) 4.86(1H, m) 6.37(1H, s) 6.83(1H, d, J=8.4Hz) 7.30(2H, m) 8.67(1H, s)
실시예 2-2
2N-[1-(3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에틸렌]히드라진카르복스아미드 (E,Z 혼합물)
참고예 3의 화합물 0.50g(2.13 mmole)과 세미카바자이드 염산염 0.26 g (2.35 mmole) 시작물질로 하여 실시예 2-1과 같이 반응을 진행하여 이소프로필 에테르:디클로로메탄 = 1:10으로 재결정하여 황색 고상물의 표제화합물 0.56g (90.1%, E:Z = 3.0:1.0)을 얻었다.
M.P : 161~163℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.60(2H, m) 1.90(6H, m) 2.21(3H, s) 3.87(3H, s) 4.83(1H, m) 6.83(1H, d, J=8.4Hz) 7.21(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) 7.28(1H, d, J=2.1Hz) 7.89(1H, s)
실시예 2-3
(E)-2N-[1-(3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에틸렌]카르보히드라자이드
카르보히드라진 0.92 g(4.30 mole)을 에탄올 80 ml와 물 20 ml에 현탁시킨 후 초산 1.5 ml을 투입하여 용해시킨 다음 에탄올 30 ml에 참고예 3의 화합물 1.00g (4.30 mmole)을 희석한 용액을 투입하고 50 ℃에서 10시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고 물 100 ml로 세척, 건조하여 백색 고상물의 표제화합물 1.10g(84.1%)을 얻었다.
M.P : 186~187℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.71(4H, m) 1.90(2H, m) 2.25(3H, s) 3.79(3H, s) 4.90(1H, m) 6.88(1H, d, J=8.4Hz) 7.29(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) 7.42(1H, d J=1.6Hz) 7.74(1H, s) 8.03(1H, s) 10.23(1H, s)
실시예 2-4
(E)-2N-[1-(3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에틸렌]히드라진디카르복스아미드
참고예 3의 화합물 1.00g(4.3 mmole)과 옥사믹히드라자이드 0.89 g (8.5 mmole) 시작물질로 하여 실시예 2-3과 같이 반응을 진행하여 백색 유상물의 표제화합물 0.85g(62.4%)을 얻었다.
M.P : 175~177℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6):
실시예 3-1
2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드(E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메탄온 0.50 g(1.70 mmole)을 에탄올 25 ml에 용해한 후 세미카바자이드 0.20 g(1.78 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 10시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 30:1)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.45 g(72.1%, E:Z = 1.09 : 1.00)을 얻었다.
M.P :73~74 ℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.60(2H, m) 1.82(6H, m) 3.86(3H, s) 4.78(1H, m) 6.72(1H, d J=1.9Hz) 6.88(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) 7.17(2H, m) 7.24(1H, d J=2.1Hz) 7.34(2H, m) 7.61(1H, s)
실시예 3-2
3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메탄이민N-(1,4-옥사진-4-일) (E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메탄온 1.30 g (4.42 mmole)을 톨루엔 40 ml에 용해한 후 N-아미노모폴린 0.45 ml(4.64 mmole)과 p-톨루엔설포닉산 1수화물 촉매량을 반응용액에 투입하고 딘-스타아크 장치를 이용하여 15시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 50:1)법을 이용하여 황색의 표제 고상물 0.75 g(43.1%, 출발물질 0.74 g 회수, 회수율 98.0%)을 얻었다.
M.P : 112~114℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.63(2H, m) 1.90(8H, m) 2.37(3H, s) 2.84(4H, m) 3.63(4H, m) 3.90(3H, s) 4.76(1H, m) 6.84(2H, m) 7.17(2H, m) 7.25(1H, m) 7.42(2H, m)
실시예 3-3
2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메틸렌]아세틱히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 0.50g(1.70 mmole)과 아세틱히드라지드 0.14 g (1.78 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-1과 같이 반응을 진행하여 황색 유상물 표제화합물 0.33g (53.02%, E:Z = 1.14:1.0)을 얻었다.
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.39(2H, m) 1.66(6H, m) 2.21(3H, m) 3.62(3H, s) 4.50(1H, m) 6.55(1H, m) 6.78(1H, m) 6.92(2H, m) 7.09(1H, m) 7.18(1H, m) 7.23(1H, m) 8.30(1H, s)
실시예 3-4
2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메틸렌]히드라진카르보싸이오아미드(E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 0.50g(1.70 mmole)과 싸이오세미카바지드 0.16 g (1.78 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-1과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.45g(69.23%, E:Z = 1.0:3.12)을 얻었다.
M.P : 192~194℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.50(2H, m) 1.64(4H, m) 1.80(2H, m) 2.36(3H, m) 3.85(3H, s) 4.80(1H, m) 6.83(2H, m) 7.22(3H, m) 7.60(2H, m) 8.56(1H, s)
실시예 3-5
에틸 2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메틸렌]히드라진카르복실레이트(E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 0.50g(1.70 mmole)과 에틸카바제이트 0.19 g (1.78 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-3과 같이 반응을 진행하여 연황색 고상물의 표제화합물 0.67g(100%, E:Z = 1.0:1.16)을 얻었다.
M.P : 70~72℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.30(3H, m) 1.60(2H, m) 1.90(6H, m) 2.45(3H, s) 3.77(3H, s) 4.23(2H, m) 4.79(1H, m) 6.68(1H, m) 6.82(1H, m) 7.14(2H, m) 7.35(2H, m) 7.40(1H, m) 7.73(1H, s)
실시예 3-6
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메틸렌]-2N-(2-피리딜)히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 0.50g(1.61 mole)과 2-히드라지노피리딘 0.23 g (2.10 mmole) 시작물질로 하여 실시예 1-9와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.49g(75.8%, E:Z = 1.0:1.16)을 얻었다.
M.P :58~61℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3) 1.55(2H, m) 1.94(6H, m) 2.44(3H,s) 3.84(3H,s) 4.82(1H,m) 6.72(2H,m) 6.88(1H,m) 7.20(2H,dd) 7.32(2H,dd) 7.42(2H,m) 7.60(1H,m) 8.05 (1H,m) 8.08(1H,s)
실시예 3-7
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메틸렌]-2N-(N-히드록시아미디노)히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 4의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-메틸페닐)메탄온 0.31 g(1.0 mmole)을 에탄올 40 ml에 용해한 후 1-아미노-3-히드록시구아니딘 토실레이트 0.25 g(0.95 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 23시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.55 g(75.7%, E:Z = 1.0:1.15)을 얻었다.
M.P :88~91 ℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.55(2H, m) 1.70(6H, m) 1.83(4H, m) 2.40(3H, s) 3.73(3H, s) 4.76(1H, m) 6.72(1H, dd J=8.4, 2.1Hz) 6.86(1H, d J=8.7Hz) 7.14(2H, m) 7.33(1H, d J=1.7Hz) 7.39(2H, d J=8.3Hz)
실시예 4-1
2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-피리딜)메틸렌]히드라진카르복스아미드(E,Z 혼합물)
참고예 5의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-피리딜)메탄온 0.20g (0.67 mmole)과 세미카바자이드 0.097 g(0.88mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7와 같이 반응을 진행하여 미색 고상물의 표제화합물 0.185g(77.6%, E:Z = 1.0:3.06)을 얻었다.
M.P : 40~42℃(E,Z 혼합물)
Z-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.72(4H, m) 1.91(2H, m) 3.84(3H, s) 4.80 (1H, m) 6.87(1H, m) 6.89(1H, m) 7.20(1H, d J= 8.4Hz) 7.37(1H, d J=2.0Hz) 7.60(2H, d J=8.1Hz) 8.60(2H, d J =8.2Hz)
실시예 5-1-1
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
참고예 6의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄온 4.0 g (7.08 mmole)을 에탄올 120 ml에 용해한 후 세미카바자이드 염산염 0.95 g(8.49 mmole), 농황산 0.5 ml을 투입하고 16시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거하고 얻은 액상을 디클로로메탄 50 ml에 희석하고 증류수 50 ml으로 2회 세척하고 유기층을 건조, 여과 그리고 감압증류하여 백색의 유상물을 얻은 후 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 2.36 g(86.9%, E:Z = 2.18:1.0)을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물(E:Z = 2.18:1.0)을 에틸아세테이트와 헥산 (부피비 5:1)에서 재결정하여 순수한 구조 이성질체인 E-form을 분리하였다.
E-form
M.P : 136~138℃
1H NMR(CDCl3): 1.59(2H, m) 1.89(6H, m) 2.47(1H, t) 3.85(3H, s) 4.70(1H, m) 4.77(2H, d) 6.75(1H, d J=8.5Hz) 6.85(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) 7.24(1H, d J=2.0Hz) 7.25(2H, d J=8.4Hz) 7.53(2H, d, J=8.4Hz) 7.60(1H, s)
실시예 5-1-2
(Z)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
실시예 5-1-1의 반응에서 아세토니트릴 용매에서 Z-form을 분리하였다.
Z-form
M.P : 163~165℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.83(6H, m) 2.15(1H, t) 3.91(3H, s) 4.75(3H, m) 6.69(1H, d J=1.9Hz) 6.80(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz) 6.99(1H, d J=8.2Hz) 7.24(2H, d J=8.2Hz) 7.33(2H, d, J=8.2Hz) 7.79(1H, s)
실시예 5-2
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드
참고예 6의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄온 3.50g(7.94 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 1.14 g(10.3 mmole) 시작물질로 하여 실시예 5-1와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 2.60g(85.6%, E:Z = 1.0:2.54)을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물(E:Z = 1.0:2.54)을 클로로포름에서 재결정하여 순수한 구조 이성질체인 E-form과 Z-form을 분리하였다.
M.P : 240 ℃ 분해됨
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.71(4H, m) 1.82(2H, m) 3.78(3H, s) 4.65(2H, d J=5.8Hz) 4.90(1H, m) 5.45(1H, t J=5.7Hz) 6.81(1H, dd J=8.5, 1.9Hz) 6.93(1H, d, J=8.6Hz) 7.30(2H, d J=8.0Hz) 7.43(1H, d J=2.0Hz) 7.59(2H, d J=8.2Hz) 9.63(1H, brs)1.63(2H, m)
실시예 5-3
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸렌]히드라진카르보싸이오아미드
참고예 6의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄온 12.0g (27.23 mmole)과 싸이오세미카바자이드 3.72 g (40.85 mmole) 시작물질로 하여 실시예 5-1와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 8.60g(79.05%, E:Z = 1.0:1.15)을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물(E:Z = 1.0:1.15)을 아세토니트릴에서 재결정하여 순수한 구조 이성질체인 E-form을 분리하였다.
M.P : 194~196℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.71(4H, m) 1.82(2H, m) 3.78(3H, s) 4.65(2H, d J=5.8Hz) 4.90(1H, m) 5.45(1H, t J=5.7Hz) 6.81(1H, dd J=8.5, 1.9Hz) 6.93(1H, d, J=8.6Hz) 7.30(2H, d J=8.0Hz) 7.43(1H, d J=2.0Hz) 7.59(2H, d J=8.2Hz) 9.63(1H, brs)1.63(2H, m)
실시예 5-4
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸렌]카르보히드라자이드
카르보히드라진 0.55 g(6.12mmole)을 에탄올 80 ml와 물 20 ml에 현탁시킨 후 초산 1.5 ml을 투입하여 용해시킨 다음 에탄올 30 ml에 참고예 3의 화합물 1.00g(3.06 mmole)을 희석한 용액을 투입하고 80 ℃에서 10시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고 얻은 용액을 증류하여 에탄올을 제거한 후 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기용액층을 0.1N 염산용액으로 세척, 건조하여 미색 유상물을 얻는다. 얻은 유상물을 아세토니트릴에 교반하면서 용해하여 백색 고상물 표제화합물 0.52g(62.4%)을 얻었다.
M.P : 195~197℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.73(4H, m) 1.85(2H, m) 3.76(3H, s) 4.61(2H, d) 4.73(1H, m) 5.33(1H, t) 6.78(1H, dd, J=8.6, 1.9Hz) 6.92(1H, d J=8.6Hz) 7.25(2H, d J=8.2Hz) 7.29(1H, d J=2.0Hz) 7.56(2H, d J=8.3Hz) 9.27(1H, brs) 9.46(1H, s)
실시예 5-5
1N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸렌]-2N-페닐히드라존(E,Z 혼합물)
참고예 6의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐메탄온 1.00g(2.26 mmole)과 페닐히드라진 0.29 g(2.68 mmole) 시작물질로 하여 실시예 5-1와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.71 g(75.1%, E:Z = 1.0:1.0)을 얻었다.
M.P :158~160 ℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.63(2H, m) 1.94(6H, m) 3.97(3H, s) 4.73(2H, s) 4.77(1H, m) 6.83(1H, d J=1.8Hz) 6.85(1H, brs) 6.88(1H, dd J=8.3, 1.6Hz) 7.07(1H, d J=8.2Hz) 7.12(2H, d J=7.7Hz) 7.28(3H, m) 7.35(2H, d J=8.2Hz) 7.65(2H, d J=8.2Hz) 7.67(1H, s)
실시예 6-1
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-포밀페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
실시예 5-1의 화합물 2-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-히드록시메틸페닐)메틸-렌]히드라진카르복스아미드 0.40 g(1.04 mmole)을 디클로로메탄 80 ml에 용해한 후 이산화망간 0.53 g( ~85%, 5.20 mmole)을 실온에서 투입하고 17시간 동안 교반한다. 반응용액을 세라이트 521을 사용하여 여과한 후 감압증류하여 백색 고상물의 표제화합물 0.35 g(89.0%)을 얻었다.
M.P : 88~90℃
E-form
1H NMR(CDCl3): 1.64(2H, m) 1.89(6H, m) 3.88(3H, s) 4.78(1H, m) 6.71(1H, d J=8.3Hz) 6.84(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz) 7.20(1H, d J=1.7Hz) 7.50(2H, d J=8.4Hz)
8.10(2H, d, J=8.4Hz) 10.15(1H, s)
실시예 6-2
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-(N-히드록시이미노메틸페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
실시예 6-1의 화합물 2-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-포밀페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드 0.17 g(0.44 mmole)을 피리딘 6 ml에 용해한 후 O-(트리메틸실릴)히-드록실아민 0.11 ml( 0.88 mmole)을 10℃에서 투입하고 17시간 동안 교반한다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 액상을 디클로로메탄 20 ml에 희석한다. 유기층을 5% 소듐바이카본네이트 20 ml로 세척하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고 농축하여 백색 고상물의 표제화합물 0.15 g(84.9%)을 얻었다.
M.P :190~192℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m) 1.70(4H, m) 1.80(2H, m) 3.74(3H, s) 4.83(1H, m) 6.59(2H, brs) 6.75(1H, dd J=8.4, 2.0Hz) 6.87(1H, d, J=8.6Hz) 7.27(1H, d J=8.4Hz) 7.31(1H, d J=2.0Hz) 7.79(2H, d J=8.2Hz) 7.91(1H, brs) 8.25(1H, s) 11.41(1H, s)
실시예 7-1
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-카르복시페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
실시예 6-1의 화합물 (E)-2-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-포밀페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드 2.0 g(5.24 mmole)을 아세톤 50 ml에 용해하고 50℃로 가온한 다음 증류수 38 ml에 포타슘 퍼망간네이트 1.32 g(8.35 mmole)을 용해한 용액을 30분 동안 천천히 적가한 후 황갈색 반응용액을 1시간 30분 동안 환류시킨다. 2N 황산 용액에 반응용액을 투입한 다음 혼탁액을 10분간 교반하고 20% 소듐 술파이트 용액을 서서히 적가하여 맑은 용액으로 변하면 반응용액을 물-얼음 중탕을 사용하여 냉각하고 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과, 건조하여 백색의 표제화합물 1.13 g(89.7%)을 얻었다.
M.P :191~194 ℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.55(2H, m) 1.71(4H, m) 1.82(2H, m) 3.83(3H, s) 4.79 (1H, m) 6.69(1H, brs) 6.79(1H, s) 7.16(1H, d J= 2.0Hz) 7.35(1H, d J=2.0Hz) 7.69(2H, d J=8.7Hz) 7.89(2H, d J =8.7Hz)
실시예 8-1
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드
참고예 9-1의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐메탄온 0.25 g(0.63 mmole)과 세미카바자이드 염산염 0.10 g (0.82 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.12g(42.0%)을 얻었다.
M.P :110~113℃
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.53(2H, m) 1.70(6H, m) 1.81(4H, m) 3.36(2H, m) 3.44(2H, m) 3.73(3H, s) 4.80(1H, m) 6.64(2H, brs) 6.77(1H, dd J=8.5, 2.0Hz) 6.87(1H, d, J=8.7Hz) 7.26(1H, d J=2.0Hz) 7.30(2H, d J=8.0Hz) 7.68(2H, d J=8.2Hz) 8.03(1H, brs)
실시예 8-2
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드
참고예 9-1의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐메탄온 0.25 g(0.63 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.10 g (0.82 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7과 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.16g(47.0%)을 얻었다.
M.P :245℃ 분해됨
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m) 1.71(6H, m) 1.85(4H, m) 3.37(2H, m) 3.45(2H, m) 3.76(3H, s) 4.81(1H, m) 6.84(1H, dd J=8.4, 1.9Hz) 6.91(1H, d, J=8.7Hz) 7.29(1H, d J=1.9Hz) 7.51(2H, d J=8.4Hz) 7.70(2H, d J=8.1Hz) 9.69(1H, brs)
실시예 8-3
에틸 2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐)메틸렌]히드라진카르복실레이트(E,Z 혼합물)
참고예 9-1의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-퍼하이드로-1-피롤릴카르보닐페닐메탄온 0.25 g(0.63 mmole)과 에틸 카바제이트 0.08 g(0.82mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.27g(88.6%, E:Z = 1.0:1.93)을 얻었다.
M.P :73~76℃(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.33(3H, m) 1.61(5H, m) 1.82(4H, m) 1.96(3H, m) 3.52 (2H, m) 3.72(2H, m) 3.85(3H, s) 4.28(2H, q) 4.82(1H, m) 6.74(1H, d, J=8.2Hz) 6.82(1H, dd J=8.1, 1.9Hz) 7.33(2H, d J=8.2Hz) 7.42(1H, d J=1.9Hz) 7.73(2H, d J=7.9Hz) 8.02(1H,brs)
실시예 9-1
2N-{3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐[4-(4-메틸피페라지노카르보닐)페닐]메틸렌}히드라진카르복스아미드(E,Z 각화합물)
참고예 10-1의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-(4-메틸피페라지노카르보닐)페닐메탄온 0.30 g(0.71 mmole)과 세미카바자이드 염산염 0.10 g (0.92 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.29g(85.2%, E:Z=1.0:1.0)을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물(E:Z = 1.0:1.0)을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 순수한 구조 이성질체인 E-form과 Z-form을 분리하였다.
E-form
M.P : 109~112℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.56(2H, m) 1.70(4H, m) 1.78(2H, m) 2.22(3H, s) 2.34(4H, brs) 3.50(2H, brs) 3.64(2H, brs) 3.74(3H, s) 4.83(1H, m) 6.59(2H, brs) 6.75(1H, dd J=8.5, 2.0Hz) 6.88(1H, d J=8.6Hz) 7.28(1H, d J= 1.9Hz) 7.31(2H, d J=8.1Hz) 7.55(2H, d J =8.1Hz) 8.21(1H, s)
Z-form
M.P : 120~123℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.55(2H, m) 1.71(4H, m) 1.82(2H, m) 2.19(3H, s) 2.30(4H, brs) 3.39(2H, brs) 3.59(2H, brs) 3.83(3H, s) 4.80(1H, m) 6.66(2H, brs) 6.78(1H, dd J=8.7, 1.9Hz) 6.80(1H,d J=8.7Hz) 7.16(1H, d J=8.7Hz) 7.35(2H, d J= 8.4Hz) 7.64(2H, d J=8.3Hz) 8.03(1H, brs)
실시예 9-2
2N-{3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐[4-(4-메틸피페라지노카르보닐)페닐]메틸렌}히드라진카르복스이미다미드(E,Z 혼합물)
참고예 10-1의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-4-(4-메틸피페라지노카르보닐)페닐메탄온 0.25 g(0.59 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.085 g(0.77 mmole) 시작물질로 하여 실시예 4-7와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.23g(81.2%, E:Z=1.81:1.0)을 얻었다.
M.P : 150℃ 분해(E,Z 혼합물)
E-form
1H NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m) 1.70(4H, m) 1.78(2H, m) 2.22(3H, s) 2.33(4H, brs) 3.40(2H, brs) 3.60(2H, brs) 3.73(3H, s) 4.76(1H, m) 6.79(1H, dd J=8.4, 2.0Hz) 6.85(1H,d J=8.6Hz) 7.21(1H, d J=8.6Hz) 7.27(2H, d J= 8.4Hz) 7.43(2H, d J=8.3Hz)
실시예 10-1
(E)-2N-{3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐[4-(1,4-옥사진-4-일카르보닐)페닐]메틸렌}히드라진카르복스아미드
참고예 11-1의 화합물 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐[4-(1,4-옥사진-4-일카르보닐)페닐]메탄온 0.25 g(0.59 mmole)과 세미카바자이드 염산염 0.085 g (0.77 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.23g(81.2%, E:Z=1.81:1.0)을 얻었다.
M.P : 55~58℃
E form
1H NMR(DMSO-d6): 1.55(2H,m), 1.75(6H,m), 3.60(8H,m), 3.74(3H,s), 4.82(1H,m), 6.78(1H,d), 6.79(1H,dd), 7.16(1H,d), 7.38(2H,dd), 7.56(2H,dd), 8.08(1H,s)
실시예 11-1
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(4-프로필카바모일페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드
참고예 12-1의 화합물 1N-프로필-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)벤즈아미드 1.0g(2.62 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.35g(3.14 mmole) 시작물질로 하여 실시예 3-7와 같이 반응을 진행하여 백색 고상물의 표제화합물 0.46g(40.0%)을 얻었다.
M.P : 177~180℃
E form
1H NMR(DMSO-d6): 0.91(3H,t), 1.56(4H,m), 1.70(4H,m), 1.80 (2H,m), 3.26(2H,m), 3.76(3H,s), 4.88(1H,m), 6.79(1H,dd), 6.91(1H,d), 7.41(1H,d), 7.43(2H,dd), 8.10(2H,dd), 8.66(1H,m), 9.61(1H,s)
실시예 12-1
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(클로로)메틸렌]히드라진카르복스아미드
참고예 13의 2N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)히드라진카르복사아미드1.2g(4.23 mmole)을 톨루엔 50 ml에 용해한 후 싸이오닐 클로라이드 0.92 ml(12.7 mmole)을 투입하고 5시간 동안 환류시킨 다음 냉각한다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거하고 얻은 유상물을 디클로로메탄 80 ml로 희석한 후 0.1N 소듐카본에이트용액 50 ml, 물 100 ml로 세척하고 건조하여 표제화합물 0.85 g(64.4%)을 얻었다.
M.P : 158~159℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.55(2H, m) 1.68(4H, m) 1.88(2H, m) 3.79(3H, s) 4.95(1H, m) 6.52(2H, brs) 6.98(1H, d J=8.3Hz) 7.18(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz) 7.37(1H, d J=1.9Hz) 10.55(1H, s)
실시예 12-2
(E)-2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(시아노)메틸렌]히드라진카르복스아미드
실시예 12-1의 화합물 2N-[3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐(클로로)메틸렌]히드라진카르복스아미드 0.75 g(2.40 mmole)을 디메틸포름아미드 20 ml에 용해한 후 소듐 시아나이드 0.35 g(7.20 mmole)을 투입하고 100 ℃에서 10시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄 80 ml로 희석하고 0.1N 소듐카본에이트용액 50 ml, 포화 소금물 50 ml 그리고 물 100 ml로 세척하고 감압증류하여 유상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.51 g (68.7%)을 얻었다. .
M.P : 150~151℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.70(4H, m) 1.90(2H, m) 3.81(3H, s) 4.95(1H, m) 6.46(2H, brs) 6.95(1H, d J=8.3Hz) 7.10(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz) 7.38(1H, d J=1.9Hz) 10.18(1H, s)
본 발명의 화합물에 의해 유도되는 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.
사람 U 937 세포로부터 부분 정제한 PDE IV와 시험화합물, 그리고 0.01 μM [3H] cAMP가 들어있는 1.0 μM cAMP를 30℃로 20분 배양한다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분 끓여 완결한다. 뱀 독액 뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase)를 넣고 30℃로 10분 배양하여 AMP를 아데노신으로 바꾼다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 수지와 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [3H] 아데노신은 섬광계수계에 의해 정량한다. 이의 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
농도(μM) 억제율% 그룹 농도(μM) 억제율%
Rolipram(비교물질) 202 62.432.5 PDA-641(비교물질) 202 70.936.4
실시예1-2 202 54.230.8 실시예4-1 202 17.00.0
실시예1-3 202 60.430.8 실시예5-1-1 202 63.940.6
실시예1-4 202 65.233.1 실시예5-2 202 67.945.6
실시예1-5 202 55.225.2 실시예5-3 202 63.642.6
실시예1-6 202 61.737.9 실시예6-2 202 73.244.6
실시예1-7 202 62.242.5 실시예8-1 202 43.018.0
실시예1-9 202 59.524.0 실시예8-2 202 67.440.7
실시예2-1 202 74.949.2 실시예8-3 202 17.00.0
실시예2-2 202 39.327.4 실시예9-1 202 25.012.1
실시예3-1 202 63.938.6 실시예10-1 202 34.615.8
실시예3-4 202 57.638.1 실시예11-1 202 63.636.1
실시예3-7 202 56.822.5

Claims (7)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I)
    상기식에서,
    R1는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고,
    R2는 i) -(C1-C5)알킬; ⅱ) -CN;
    ⅲ)[여기서, A는 탄소 또는 질소이며, R5는 a) -수소, b) -(C1-C3)알킬, c) -히드록시(C1-C3)알킬, d) -CO2H, e) -CH=N-OH, f) -테트라졸릴 또는 g) -C(=O)-R6이고, 여기서, R6는 산소, 황 및 질소 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개를 함유하면서 C3-C4로 연결된 고리화합물 또는 (C1-C4)알킬아민이다]; ⅳ) 할로겐 화합물; 또는 ⅴ) -F, -Cl 및 -Br 중에서 동일하거나 상이한 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R3및 R4는 독립적으로 ⅰ) -H; ⅱ) -(C1-C7)알킬; ⅲ) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8이며, R7는 a) -(C1-C7)알킬, b) -NHR8(여기서, R8는 -H, -OH, -NH2, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다), c) -C(=O)NH2또는 d) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이다]; ⅳ) 할로겐, (C1-C6) 알콕시, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 및 카르복실산기 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기; 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1는 사이클로펜틸, R2는 ⅰ) -(C1-C5)알킬; ⅱ) -CN;
    ⅲ)[여기서 A는 탄소 또는 질소이고, R5는 a) -수소, b) -CH3, c) -CH2OH, d) -CO2H, e) -CH=N-OH, f) -테트라졸릴 또는 g) -C(=O)-R6(여기서, R6는 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-옥사진 또는 -CH2CH2CH3,-CH(CH3)2이다)이다]; ⅳ) 할로겐 화합물; 또는 ⅴ) -F, -Cl 및 -Br 중에서 동일하거나 상이한 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C2)알킬이고, R3및 R4는 독립적으로 a) -(C1-C5)알킬, b) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8(여기서 R8는 -H, -OH , -NH2또는 4-피리딜기이다)이고, R7는 -NHR8(여기서 R8는 -H, -OH , -NH2또는 4-피리딜기이다), -C(=O)NH2또는 -4-피리딜이다], c) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기 또는 d) 산소 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 또는 이의 혼합 형태로 존재하는 화합물.
  4. 하기 화학식(II)의 벤즈알데히드 화합물을 R1-Br과 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 생성하고, 이 생성물을 R2-리튬 또는 그리나드 시약과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 알코올 화합물을 생성하고, 이 생성물 피리디늄 디클로로메이트 또는 이산화망간과 반응시켜 하기 화학식(V)의 케톤 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(VIII)의 히드라진 화합물과 반응시켜 하기 화학식(I)의 히드라존 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    (I)
    (II)
    (III)
    (IV)
    (V)*-
    (VIII)
    상기식에서,
    R1는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고,
    R2는 i) -(C1-C5)알킬; ⅱ) -CN;
    ⅲ)[여기서, A는 탄소 또는 질소이며, R5는 a) -수소, b) -(C1-C3)알킬, c) -히드록시(C1-C3)알킬, d) -CO2H, e) -CH=N-OH, f) -테트라졸릴 또는 g) -C(=O)-R6이고, 여기서, R6는 산소, 황 및 질소 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개를 함유하면서 C3-C4로 연결된 고리화합물 또는 (C1-C4)알킬아민이다]; ⅳ) 할로겐 화합물; 또는 ⅴ) -F, -Cl 및 -Br 중에서 동일하거나 상이한 1개 내지 3개로 치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R3및 R4는 독립적으로 ⅰ) -H; ⅱ) -(C1-C7)알킬; ⅲ) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8이며, R7는 a) -(C1-C7)알킬, b) -NHR8(여기서, R8는 -H, -OH, -NH2, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다), c) -C(=O)NH2또는 d) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이다]; ⅳ) 할로겐, (C1-C6) 알콕시, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 및 카르복실산기 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기; 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이다.
  5. 하기 화학식(I-B)의 히드라존 화합물을 환원시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 생성하고, 이 생성물을 산화반응시켜 하기 화학식(X)의 카르복실산 화합물을 생성하고, 이 산 유도체를 하기 화학식(XI)의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식(I-A)를 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(I-A)의 화합물의 제조방법:
    (I-A)
    (I-B)
    (IX)
    (X)
    (XI)
    상기식에서,
    R1는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬,
    R2는 카바모일기로 치환된 페닐,
    R3및 R4는 독립적으로 ⅰ) -H; ⅱ) -(C1-C7)알킬; ⅲ) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8이며, R7는 a) -(C1-C7)알킬, b) -NHR8(여기서, R8는 -H, -OH, -NH2, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다), c) -C(=O)NH2또는 d) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이다]; ⅳ) 할로겐, (C1-C6) 알콕시, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 및 카르복실산기 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기; 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이며,
    R5는 C1-C4알킬이고, R6는 수소이거나, R5와 R6은 서로 C3-C4로 연결된 고리를 형성하거나 산소, 황 또는 질소를 1개 함유하여 C3-C4로 연결된 고리를 형성한다.
  6. 하기 화학식(V)의 케톤 화합물을 산화반응시켜 하기 화학식(XII)의 카르복실산 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(XI)의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XIII)의 아마이드 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(VIII)의 히드라진 화합물과 반응시켜 화학식(I-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(I-A)의 화합물의 제조방법:
    (I-A)
    (V)
    (VIII)
    (XI)
    (XII)
    (XIII)
    상기식에서,
    R1는 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬,
    R2는 카바모일기로 치환된 페닐,
    R3및 R4는 독립적으로 ⅰ) -H; ⅱ) -(C1-C7)알킬; ⅲ) -C(=B)-R7[여기서 B는 O, S 또는 N-R8이며, R7는 a) -(C1-C7)알킬, b) -NHR8(여기서, R8는 -H, -OH, -NH2, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다), c) -C(=O)NH2또는 d) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이다]; ⅳ) 할로겐, (C1-C6) 알콕시, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 및 카르복실산기로 중에서 동일하거나 상이한 1개 또는 2개로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기; 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이며,
    R5는 C1-C4알킬이고, R6는 수소이거나, R5와 R6은 서로 C3-C4로 연결된 고리를 형성하거나 산소, 황 또는 질소를 1개 함유하여 C3-C4로 연결된 고리를 형성한다.
  7. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용성 약제 조성물.
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