DE2152814A1 - Pharmazeutisch wirksame Benzylpynmi dme, Verfahren xu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

DR. BERG Dlf>L. INÖ. 3TAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O, MAUERKiRCHERSTR. 43

• Df. B«fg Dipl.-Ing. Stopf, 8 MCnchtn 80, Mouerkirchtrttroflt 45 ·

21528'U

Ihr Schrnb·«

Unser Z«idi«n Datum Zl OKt. 1S7i

■Armaltsakte 21 641 Be/A

Wellcome !Foundation Limited London (England)

"Pharmazeutisch wirksame Benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"

Diese Erfindung betrifft 2,4-Diarüino-5-benzylpyrimidine mit Wirksamkeit gegen Malaria und/oder Bakterien.

Bioher wurde in allgemeinen angenoazaen, daß die 2,4-Bia*j-ino-5-benzylpyris:idine nur dann erhebliche V/irksankeit ge^eü Malaria aufweisen, v;enn in den p- und/oder n-3tellungeii

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Elektronen abziehende Subctitucnton vorhanden sind und/ocU-x· wenn die 6-St3llung in dem Pyrimidinring ..durch eine niedere Alkylgruppe oubstituiert ist (Hoth und andere, Journal Of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Seite 11C3, 19β2). So hat beispielsweise 2,4-Eiamino-5-(4-chlorbeni5yl)-6-Liothylpyrimidin beträchtlich erhöhte Wirksamkeit gegen ifelaria gegenüber dem unsubstituierten 2,4-Eiamino-5-benzylpyrimidin. Versuche, die Wirksamkeit gegen Malaria von 2,4-Eiaaino-5-benzylpyrinidinen durch Substituierung des Phenyl- rings mit Alkylsubstituonten zu verbessern, haben bisher nicht zu Erfolg geführt.

• DarUberhinaus wurde festgestellt, da3 die Wirksamkeit gegen Ualaria maxinal bei 2,4-Biamina-5-benzyl-6-un3ubstituierten Pyriaidinen vorliegt, die Alkozysubotltuenten in den 3,4- und 3,4,5-Stellungen des Benzolringa aufweisen· Triniethopriia, 2,4-Dianino-5- (3»4,5-trimethoxybenzyl )-pyriiaidin (US-Patentschrift 2 909 522), lot besonders hervorzuheben·

t - ■ ■■ · ■.-■

Es wurde nunmehr Überrasohend gefunden, daß eine neue Klasse Ton Verbindungen, die wenigstens svei Alkylgruppen im Bensolring enthalten, überlegene Eigenschaften gegenüber HaIaria und/oder Bakterien aufweisen·

Ee schafft demgemäß die vorliegende Erfindung eine Verbindung der iortael (I)

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(D

worin die Recta B und R gleiche oder verschiedene Alkyl-

gruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und worin R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen let oder ein pharmazeutisch verträgliches Sale dieser Verbindungen.

Die Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-_t sek.-Butyl-» ioo-Butyl- und t-DutylßTuppen, und es können dsher die Reste R und B* auc irgendeiner dieser Oruppen ausgewählt werden« .obwohl Äthylgruppen bevorzugt werden. Ss t?ird ebenso bevorzugt, daß die R- und ß'-Substituenten identisch olnd» wobei beispielsweise 3,5-Diäthylderivate besondere bevorzugt werden· Die Gruppe B hat vorzugoweiee 1 bis 8 Kohlenstoffetome» insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff a tome· Ss wird besonders bevorzugt» daß der Best H ein· Eethoxy-, Athoiy-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist· E kann ebenso ein· Kethylgruppe sein.

Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung, dia

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besonders günstige Wirksamkeit gegen Malaria und Bakterien aufweisen, sind 2,4-Diamino-5-(3,4,5-triäthylbenzyl)- und 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin.

Die Erfindung schafft in anderer Hinsicht ein Verfahren zur Heiäbellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wozu man Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt:

R¹

,CN

(II)

worin die Reste R¹, R und R*die in der Formel (1) definierte Bedeutung haben.

. Wenn X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, ist

Z entweder: ,

(1) die Gruppe NR R , die eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe, vorzugsweise eine Anilino- oder Horpholindgruppe ist, worin die Reste R und R^ beide nicht Wasserstoff sein können, und geeignete Verfahrensbedingungen für die Reaktion mit Guanidin sind in der Belgischen Patentschrift 7^6 846 und in der US-Patentanmeldung 16 6o6 vom 4.3·197ο beschrieben, oder

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(2) eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxy- oder Thioalkylgruppe, wobei geeignete Verfahrensbedingungen für die Reaktion mit Guanidin beispielsweise in der Britischen Patentschrift 957 797 beschrieben sind.

Wenn X ein Wasserstoffatom und die Gruppen Y und Z jede eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, sind oder miteinander eine Alkylendioxygruppe bilden, d.h. wenn X ein Wasserstoff atom ist, ist der -CHYZ-Teil eine Dialkyl- oder eine Alkylen-acetalgruppe, vorzugsweise eine Dimethylacetalgruppe. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Dialkylacetalgruppe eine acyclische Struktur hat, während die Alkylenacetalgruppe eine cyclische Struktur hat. Geeignete Verfahrensbedingungen für die Reaktion mit Guanidin sind z.B. in den Britischen Patentschriften 1 142 654 oder 1 133 766 beschrieben.

Die Reaktion mit Guanidin kann geeigneterweise in einem niederen Alkanol-Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Xthanol oder Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

Es wird besonders bevorzugt, daß die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt wird, wobei jedoch brauchbare Reaktionsgeschwindigkeiten bei Temperaturen bis Raumtemperatur erhalten wurden. Es wurde festgestellt, daß die Reaktion mit Guanidin der Verbindungen der Formel (II), worin X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden und Z die Gruppe NR⁴R⁵ ist, ebenso bewirkt werden kann, wenn das Guanidin in Form des Carbonats in einem polaren, nicht protonischen Lösungsmittel, beispiels-

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T. l-n

, eiir: :::τ ~·ώ j, ι φι

weise Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, verwendet wird. Das Guanidin wird jedoch normalerweise in Form des Salzes einer starken Säure, wie der Salzsäure, in Gegenwart wenigstens einer äquivalenten Menge einer Base, die ausreichend ist, Guanidin freizusetzen, verwendet.

Die Verbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen und bilden daher einen weiteren Gegenstand der Erfindung.

Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel (II) kann dadurch bewirkt werden, daß man Verfahren und Bedingungen, wie sie in den vorausgehend angegebenen Patentschriften bezeichnet sind, verwendet.

Wenn X und Y beide eine zusätzliche Bindung bilden und Z eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe ist, kann die Verbindung der Formel (II) beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man den geeigneten Benzaldehyd mit dem geeignet ß-substituierten * Propionitril umsetzt. Dadurch wird ein Gemisch des Benzais und der gewünschten Benzylisomeren gebildet. Wenn Z eine NR R-Gruppe, wie sie oben definiert wurde, ist, kann die Verbindung der Formel (II) dadurch hergestellt werden, daß man den geeigneten Benzaldehyd mit einem ß-Amino-Propionitril umsetzt. Wenn X ein Wasserstoffatom ist und Y und Z Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe sind, kann die Verbindung der Formel (II) dadurch hergestellt werden, daß man den geeigneten Benzaldehyd mit einem ß-Alkoxy-substituierten Propionitril in Gegenwart von Alkanol und einem Alkalimetaüeükoxid umsetzt oder daß mar das geeigneteCo-Beniyliden-ßjß-dialkoxypropionitril reduziert.

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Der geeignete Benzaldehyd kann aus Reaktionen stammen, wie sie in der Literatur beschrieben sind. Beispielsweise können die H-Alkoxybenzaldehyde mit Alkylsubstituenten in 3 »5-Steilungen dadurch hergestellt werden, daß man geeignete alkylierte Phenole mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid (Vilsmeier-Haach-Reaktion) oder mit Hexamethylentetramin (wie in Organic Synthesis, Sammelband IV, Seite 866 oder Chemical Abstracts 56, 1147Ib und 57, IM98U und 57, l6^59i) umsetzt und danach die Phenolgruppe mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, alkyliert.

Wenn 3,ⁱl,5-Trialkyl-substituierte Verbindungen der Formel (II) gewünscht wex'den, können sie geeignefcerweise aus dem entsprechenden Benzoat nach dem Verfahren der Holländischen Patentschrift 7o 07I08 hergestellt werden. In diesem Verfahren wird das Benzoat mit Dimethylsulfon oder -sulfoxid umgesetzt und die Carbonylgruppe in dem Reaktionsprodukt dann zu einer Alkoholgruppe reduziert. Das so hergestellte (ß-Hydroxy-ßphenyläthyl)-methylsulfon kann dann mit einem ß-Aminopropionitril unter Bildung einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt werden.

Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Benzoate, worin die Reste R und r' gleiche Alkylgruppen sind, besteht darin, daß man:

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1) ein geeignet para-substituiertes Acetophenon, beispielsweise para-Äthyl-substituiertes Acetophenon bei den 3- und 5-Stellungen in dem Benzolring unter Verwendung der Friedel-Crafts-Reakion mit einem Alkylhalogenid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen alkyliert,

2) das so erhaltene alkylierte Acetophenon zu der entsprechenden Benzoesäure oxidiert, und dann

3) die Benzoesäure verestert.

Die Friedel-Crafts-Alkylierung läuft unerwartet gut mit M-alkylierten Acetophenonen ab.

Wenn es gewünscht wird, Benzoate, bei denen R und R^ nicht gleich sind, herzustellen, kann ein mono-alkyliertes, parasubstituiertes Acetophenon beispielsweise mittels einer milden Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt und weiteren Friedel-Crafts-Alkylierungsbedingungen unter Verwendung eines unter- ψ schiedlichen Alkylhalogenids unterworfen werden. Wenn es beispielsweise gewünscht wird, eine 3,4-Dialkyl-5-äthyl-Verbindung zu bilden, in der die 3,M-Dialkylgruppen eine andere Bedeutung als Äthyl haben, ist es möglich, das para-Alkylacetophenon mit einem Alkylhalogenid unter Verwendung der Friedel-Crafts-Reaktion unter Bildung von 3,M-Dialkylacetophenon zu alkylieren. Das Produkt wird von anderen Nebenprodukten nach bekannten Verfahren, beispielsweise mittels

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fraktionierter Destillation, isoliert, dann weiter mit Äthylbromid unter Bildung von 3,4-Dialkyl-5-äthylacetophenon alkyliertj das nachfolgend zu einem entsprechenden Benzoat, wie vorausgehend beschrieben, umgewandelt werden kann.

Die Oxydation der substituierten Acetophenone zu den Benzoesäuren wird vorzugsweise unter Verwendung von Hypochloritoder Hypobromitsalzen durchgeführt. Die Verwendung von Hypochloriten, beispielsweise Natriumhypochlorit, ist wegen deren Billigkeit und ebenso deshalb zweckmäßig, weil die Reaktion besser abläuft.

Die Priedel-Crafts-Alkylierung kann ebenso an dem unsubstituierten Acetophenon durchgeführt werden, wobei jedoch festgestellt wurde, daß die Herstellung von ~$A. 5-trialkylierten Acetophenonen unerwartet gut mit den 4-Alkyl-substituierten Acetophenonen und besonders mit der Alkylierung von 4-Äthylacetophenon abläuft.

Die substituierte Benzoesäure, die nach der Stufe (2) des oben angegebenen Verfahrens gebildet wurde, kann zu dem entsprechenden Aldehyd dadurch umgewandelt werden, daß man sie mit Thionylchlorid unter nachfolgender Rosenmund-Reduktion umwandelt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) umfaßt die Aminierung einer Verbindung der Formel (III):

209819/1164 "^lo~

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Q^J

(III)

12 "5

worin die Reste R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung

1 2

haben und worin Q und Q entweder beide Halogenatome, bei-

1 2

spielsweise Chlor, oder eine der beiden Q- und Q -Gruppen ein Halogenatom und die andere eine Aminogruppe ist. Ver-

2 1

bindungen der Formel (III), worin Q ein Halogenatom und Q eine Aminogruppe ist, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man den geeignet formylierten Hydrozimtsäureester mit Guanidin umsetzt und danach die 4'-Hydroxylgruppe unter Verwendung von Verfahrensbedingungen, wie sie in der Britischen Patentschrift 875 562 beschrieben sind, halogeniert. Der vorausbezeichnete Hydrozimtsäureester kann aus dem entsprechenden Benzaldehyd unter Verwendung der Perkin-Reaktion hergestellt werden.

Ein weniger bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i) besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (VI):

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(VI)

12 ""5
worin die Reste R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung

1 2
haben und M und M entweder Wasserstoff oder Aminoschutzgruppen, wie Acylgruppen, vorzugsweise Acetylgruppen, sind, reduziert, wobei man in diesem Falle danach oder gleichzeitig die unsubstituierten Aminogruppen, soweit erforderlich, hydrolysiert.

Die Ketone der Formel (VI) können durch die Umsetzung von Äthyläthoxymethylenaroylacetate mit Thioharnstoff unter Bildung von 5~Aroyl-2-thiouracilen, danach durch Oxidation der 2-Thiogruppe zu Oxo, Chlorierung und Aminierung hergestellt werden, wie dies in den Referaten des Third International Congress of Heterocyclic Chemistry, Sendai, Japan, August 1971 beschrieben ist.

Verbindungen der Formel(I), worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV) umsetzt

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(IV)

worin die Reste R und R·^ die oben angegebene Bedeutung haben und worin L Wasserstoff oder eine Alkylthiogruppe oder Aralkylthiogruppe, wie Thiobenzyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen

2 2 ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R Q, worin R eine geeignete Alkylgruppe und Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, umsetzt, und dann, in dem Fall, daß L eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe ist, die Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe mittels Hydrogenolyse entfernt.

Geeignete Reaktionsbedingungen und Reagenzien für die Alkylierung der *l'-Hydroxylgruppe sind in der Britischen Patentschrift 1 128 23^ beschrieben.

Im Falle, daß L eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe ist, sind geeignete Verfahrensbedingungen zur Entfernung der Gruppe in der Britischen Patentanmeldung 964o/71 beschrieben. Beispielsweise kann ein großer Überschuß an Raney-Nickel verwendet werden.

Die Verbindung der Formel (IV), worin L Wasserstoff ist, kann dadurch hergestEl.lt werden, daß man eine Mannich-Base der Formel (V):

(V)

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worin X ©ine tertiäre Aainogruppe, wie Pialkylaminogruppe, ist, ait 2,4-Diaainopyrimidin unter basischen Bedingungen umsetzt, wozu man Verfahrensbedingungen Verwendet, wie sie in der Britischen Patentschrift 1 128 2^4 beschrieben sind.

V/enn L eine Alkylthio- oder Aralkylthiocruppe ist, kann die Verbindung der Formel (IV) aus der Reaktion der Hannich-Boce der Formel (Y) ait einem 2,4—I)iamino-b-alkylthiop;yrimidin oder 2,4~Diamino-6-aralkylthiopyriaidin stamaen, wozu man Verfahrensbedingungen verwendet, wie 'sie in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung 9640/71 der Anmelderin angegeben sind.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V) besteht darin, daß nan ein substituiertes Phenol der Formel (VII)

HO

mit 2,4-Diaraino-5-hydroxymethylpyrimidin in Gegenwart einer Säure umsetzt· Die geeigneten .Reaktionsbedingungen sind in der gleichzeitig anhängigen Britischen Patentanmeldung Hr. *7*92/71 angegeben.

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Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin neue Zwischenprodukte der Formeln (II), (III), (IV) und (VI).

Wenn Seite der tri-subetituierten Benzylpyrimidine der Formel (I) vorwendet werden, sind bevorzugte Anionen solche» die eine inherente ioxizitiit vermeiden und demgemäß pharmazeutiech verträglich eind. Die Sals« der folgenden Säuren werden bevorzugt:

Salzsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Oxaleaeigsäuren· Jedoch sind toxische Salze der Benzylpyri— midine insoweit wertvoll, eis sie beispielsweise durch doppelte Umlagerung mit einem Salz mit einem nicht toxischen Anion in die nioht toxische form überführt werden können· Die Salz« können im allgemeinen äuroh Reaktion der Pyrimidine mit Säuren hergestellt werden·

In weiterer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung oder ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Formel (I) und einen hierfür geeigneten pharmazeutischen Träger und/oder in einer wirksamen Doeierungseinheitafora umfaßt. Die Bezeichnung "wirksame Do βierungseinheit", wie sie hier verwendet wird, beinhaltet eine vori-usbeßtiamte tntibakterielle oder gegen ilalaria vorgesehene i'enge, die ausreichend ist, um gegen den Organismus la vivo wirksam zu werden.

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Pharmazeutisch vertrüjliche TrSger sind l'aterialien, wie cie für diesen Zweck zur Verabfolgung dec. Xcdikaments empfohlen Bind. Sie können flüssige, feste oder gasförmige Katerislien sein, die weiterhin inert oder mcdizinicch verträglich und auch mit den Wirkstoffen verträglich sind.

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral verabfolgt, als Suppositorien, als Augenlöoung verendet oder örtlich als Salbe, Creme oder Pulver aufgebracht werden.

Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate-Streck-, Dlcpergier« und/oder oberflächenaktive Kittel enthalten, und sie können in einem Trank, in Wasser oder in einen Sirup, in Kapseln oder Cachatten in trockenen Zustand odor in nicht wäßriger Suspension, wobei Suspendierungsmittel verwendet werden können, in Tabletten, wenn Bindemittel und Gleitmittel enthalten sind oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup dargeboten werden· Soweit erwünscht oder notwendig können Geochsiäcksstoffe, Xonservierungs-, Suspendierunga-, Eindick- oder Emulgierungamittel einverleibt werden.

Zur parenteralen Verabfoltiung können die Verbindungen als v/iißrige Injcktionclöcun^en dargeboten werden, die Antioxidationsmittel oder Puffer enthalten.

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^ie bereits festgestellt, kann die freie Base oder ein Salz derselben in ihrer reinen Porin ohne ,weitere Additive verabfolgt werden, wobei in diesem Falle eine Kapsel oder Cachette als bevorzugter Träger verwendet wird·

Eo kann auch der Wirkstoff in reiner Form als Dosierungseinheit, beispielsweise verpreßt als Tablette oder dergleichen, verabfolgt v/erden.

Es kann vorteilhaft sein, die Verbindungen der Poriael (I) in einer pharmazeutischen Zubereitung darzubieten, die weitere V.irkstoffe, beispieleweise p-Aininobenzoesüure-Ergänzungswirkstoffe, wie Sulfonadide, enthalten.

Von den bekannton p-Aminobenzoesäure-Ergänaungswirkstoffen sind die folgenden Sulfonamidverbindungen (oder ihre pharmazeutisch verträglichen L'alze) wertvoll:

Sulfanilamid, Sulfadiazin, Sulfainethisazol, Sulfapyridin, Sulfathiasol, liulkiaerazin, Sulfanethazin, Culfisoxazol, Sulformethoxin, 2-(p-Aninobenzol)-sulfonaraido-3-niethoxypyrazin (Xelfizina), p,p'-DiariinodiphenylGulfon,a-aininop-toluolculfonainid, 5-Sulfanilanido-2,4-diiaethylpyriiaidin, 4-(ii'-AcGtylsulfanilamido)-5,6-dimethoxypyriKiidin, 3-öulfanilamido-4»5-<2imethyliBOxazol, 4-^ulfanilamido-5-metlioxy-6-decyloxypyrimidinsulfamonoiaethoxin, 4-p-(Q-Hydroxychinilinyl-4-azo)-phenylsulfanilanido-5,6-diiaethoxypyrinidin,

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SAD ORIÖflNAL

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Sulfadiniethoxin, Sulfathiodimethoxin, Sulfainethoxazol, Culfächinoxalin und p-(2-Kethyl-8-hydroxychinolinyl-(5)-azo )-phenylsulf anili;inido-5, β-dimethoxypyrimidin.

Zu den besonders bevorzugten Kombinationen gehören jedoch solche, die Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfadoxin, SuI-fachinoxalin oder Culfaguanidin enthalten.

Andere Verbindungen, die eingebracht werden können, sind beispielsweise medizinisch inerte Bestandteile, z. B. feste oder flüssige Streck- bzw. Verdünnungsmittel, wie Laktose, Glukose, 3törke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln, Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen, Gleitmittel, v-ie Talkum oder Magnesiumstearat, Geliermittel, wie kolloidale Tonej Eindickmittel, wie Tragant oder Hatriumalginat und weitere therapeutisch geeignete Zusatzstoffe, wie Diluei, Konservierungemittel, Puffer und Antioxidationsmittel, die als Träger in solchen Formulierungen brauchbar sind.

Tabletten oder andere Formen der Verabfolgung können in getrennten Einheiten zweckmäSigerweise eine Wirkstoffmenge enthalten, die in einer solchen Dosierung wirksam ist, oder cie können in I^ehrdosisformen des gleichen Wirkstoffs, beispielsweise in Einheiten vorliegen, die 2,5 mg bis 5OO mg bis 150 mg, gewöhnlich ungefähr 30 bis 100 mg, enthalten.

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In weiterer Hinsicht schafft daher die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen und Protozoninfektionen bei Säugern, -wozu man eine antibakteriell oder gegen Protozon wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben oder eine Formulierung, wie vorausgehend beschrieben, verabfolgt·

Wie oben angegeben, sind die tri-oubstituierten Benzylpyrimidine der Formel (I) in allgemeinen wertvoll zur Behandlung von Infektionen mittels örtlicher Verabfolgung bei Oberflächeninfektionen oder durch orale Verabfolgung oder Injektion zur Behandlung von solchen inneren Infektionen, wie sie durch E· CoIi₉ B. proteus, K. pneumoniae und S. aureus bewirkt werden. Sie sind besonders wirksam gegen P. berghei in ÜL&usen. Vorzugsweise wird 2,4-Diamino-5-(3»- 4,5-t r i äthylb snzyl) -pyritai din ο der 2,4-£iaiaino-5- ( 3 » 5-diäthyl-4-aethoxyben2yl)-pyrimidin oral in Tabletten oder " Kapseln in einer Dosis von 1 mgAg bis 30 mg/kg pro Sag verabfolgt. Der Dosierungsbereieh für Erwachsene ist im allgemeinen 25 bi3 1000 mg/Tag, vorzugsweise 50 bis 300 mg/ Tag, häufig um I50 bis 200 mg.

Die Erfindung wird nunmehr durch die nachfolgenden. Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

3,4,5-2riäthylbenzoeDüure wurde zu dera Hethylderivat in as Rückfluß gehaltenen !!ethanol, das Salzsäure enthielt, verestert· Eine 67 Gew.;'ige Suspension (1g) von Natriuinhydrid in Ilineralöl, Dimethyl culf on (3,3 g) und Eiiaethylsulfoxid (18 El) wurde bei 55⁰C 1 Std· unter Rühren erhitzt. Nachdem dao ßeaktionsgcniüch auf 50⁰C abgekühlt war, wurde 3»4,5-Sriäthylbenzoat (4,6 g) zugegeben und das Gemisch bei 60⁰C 1 1/2 -td. erhitzt. Das Gemisch wurde über Ei3 gegossen und angesäuert, ..odurch man rohes Xethyl-3,4,5-triäthylbenzoylnethylBulfon (5,5 g), Schmelzpunkt 125 - 126°C, nach UmkristalliGieren aus Äthanol erhielt.

Eine Schlämme von rohem iIethyl-3,4,5-triäthylbenzoylmethylsulfon (4»5 g) in Xthanol (3 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei Eaunv/ärme gerührt, während ITatriusborhydrid (0,2 g) in V'acser (4 ial) v/ährend ungefähr 15 Llinuten zugegeben v»^rurde. Das ücaktioncgeciiooh wurde v/eitere 1 1/2 Zta, gerührt, auf +2⁰C gekühlt, filtriert und die gesanmelten Feststoffe wurden nit Liswasser gewaschen, v/odurch man rohes Llethyl-ßhydroxy-S-(3,4,5-triü.thylphenyl)-äthylsulfon (3,7 g) erhielt. Meses hatte einen Schmelzpunkt von 101 - 102⁰C, nachdem es aus Äthylacetat umkristalliaicrt wurde. Ein Gemisch von iiethyl-ß-hydroxy-£-(3,4,5-triäthylphenyl)-äthylsulfon (2,G3 g), £-Anilinopropionitril (1,65 g)» iiraethylsulfoxid (4 ml) und lialiun-tert.-Butoxid (1,13 g) in tertiärem Butanol (8,3ni) \.urde bei 48⁰C 1 1/2 Std. erhitzt und

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dann in liiswasser gegossen, wodurch man a-(3»4»5-2riäthylbcnsyl)-ß-anilinOGcrylnitril (3,7 g) j Gciinelapunkt 154 156⁰C nach Umkristallisieren eus Äthanol, erhielt·

Ein Gemisch von a-(3»4_s5-^ria-thylbenzyl)-3-anilinoacrylnitril (3,2 g), GuanidinhydroChlorid (2,9 g) und HatriusEiethylat (2,2 g) in Äthanol (40 ml) wurde 25 Std. am Rückfluß erhitzt· Ungefähr ein Drittel des Lösungsmittels wurde abgedanpft und das verbleibende Reaktionsgemisch gekühlt· Der erhaltene Feststoff wurde mittels Filtrieren entfernt und aus Aceton unlcristallioiert· Man erhielt auf diese Weise 2_t4-Diaaino-5-(3i4,5-triäthylben2yl)-pyriiaidin (1,1 g), Schmelzpunkt 175 - 176⁰C.

Beispiel 2

3,4,5-Triäthylben3ocaäure wird mit Thionylchlorid im Überschuß behandslt und dann zu 3,4-,5-2riäthylbensaldehyd unter Rooemund-Bedin^unsen reduziert. Der Aldehyd wird mit S-Methoxypropionitril in Methanol, das einen liatriummethoxid-Überschuß enthält,unter Bildung von a-(3»4,5-Triäthylbensyl)· ß,i2-äimethoxypropionitril kondensiert. Dieses wird dann am Rückfluß mit Guanidinliydr0Chlorid in methanolischem llatriuz:- nethylat unter Bildung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-triäthylbenzyl)-pyrimidin erhitzt·

Boinpicl 3

3,4,5-Triüthylben3aldohyd wird mit ß-Anilinopropionitril in

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Dimethylsulfoxid, das Kaiium-tert.-Butoxid in tertiärem Butanol enthält, bei ungefähr 55⁰C ungefähr 2 Std. kondensiert unter Bildung von a-(3,4,5-!Eriäthylbenzyl)-ß-anilinoacrylnitril, das zu dem 2,4-Diamino-5-(3>4,5-triäthylbenzyl)-pyrimidin wie in Beispiel 1 umgewandelt wird.

Beispiel 4-

p-Methylacetophenon wird mit Äthylbromid in einer Friedel-Crafts-Reaktion alkyliert unter Bildung von 4-Methyl-3,5-diäthylacetophenon. Dieses wird zu 4-Methyl-3»5-diäthylbenzoesäure mittels Natriumhypochlorit oxidiert. Die Säure v/ird unter Fischer-Bedingungen verestert. Der Ester wird zu 5_(4-Kethyl-3,5-diäthylbenzyl)-2,4-diaminopyrimidin nach den Verfahren von Beispiel 1 umgewandelt.

Beispiel 5 - Beispiel 6

2,6-Diäthyl-4-(N,lI-dimethylaminomethyl)-phenol wird dadurch hergestellt, daß man 2,6-Diäthylphenol (selbst hergestellt durch Hydrolysieren des Diazoniumsalzes von 2,6-Diäthylanilin) mit Formaldehyd und Dimethylamin umsetzt.

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Unter Rühren wird zu einer löoung von Eatriummethylat (0,64 g) in Äthylenclykol (225 ml) 2,6-Diäthyl-4-(ii,K-dimethylaainomGthyl)-phenol (24,5 g) und 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (19|5 g) zugegeben· Das Reaktionsgemisch wurde 3 btd. bei 140 bis 150⁰C erhitzt, gekühlt und zu Wasser zugegeben. Es trennt sich ein gelbes Harz ab. Dieses wurde in Aceton gelöst, mit balzsäure angesäuert und auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde ein Feststoff abgetrennt, der mit Äthylacetat und Äther extrahiert, nachfolgend aus Aceton/Kethanol unter iiithilfe von Holzkohle umkristallitiert wurde. Das Produkt, 2,4-Dianino-5-(3_f5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidinhyörochlorid,.Schmelzpunkt 210 - 212⁰C (Zerfall), wurde in 60 £lger Ausbeute erhalten.

Eine Lösung von diesem Pyrimidin (3,0 g) und Matriumaethylat (0,91 g) in Diuethylsulfozid (32 ml) v/urde in einem Eisbad gekühlt und Methyljodid (0,58 ml) zugegeben. Des Gemisch wurde verschlossen und bei Raumwärne 24 Std. gehalten, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Das Harz wurde mit Natriumhydroxid extrahiert, um irgendwelches phenoliechea Uaterisl zu entfernen und dann in Äthanol gelöst und zu einem Hydrochloridsalz mittels Zugabe von Salzsäur· umgewandelt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallioiert, wodurch man 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-»ethoxybenzyl)-6-ff.ethylthiopyrimidinhydrochlorid (1,5 g)» Schmelzpunkt 215 - 218⁰C, erhielt.

209819/1164 _Sad original

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Eine 1,0 g Portion äieoes Produkts in 75 ml Äthanol wurde em Rückfluß erhitzt und 7t5 g frisch aktivierter Ransy-Nickel-Xatalysator während 2,5 Ctd. zubegeben. Das Rühren und Erhitzen wurde weitere 9 Std. fortgesetzt, wonach das Raney-2Tiekel abfiltriert und dann mit Äthanol gewaschen wurde· Die Lösung v;urde zur Trockne verdampft und aus Äthanol-Äther unter Ver?/cnaung von Holzkohle umkristallisiert, T.'odurch man 2,4-Diamino-5-(3»5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin (ü_t2 g) alB weiße Plättchen, Schmelzpunkt 153 154⁰C und die genaue Eleinentaranalyae erhielt. Die UV-Laxina waren bei 2TQyam (Kation) und bei 287/um (neutrale Spezies)·

Bed spiel 7

Ein Gemisch von N,l»-Dimethyl-3»5-diisopropyl-4-hydroxyben· zylandn (23,5 s) (Coffield und andere, J. Ax. Chem. Goc, 79, 5019» 1957), 2,4-rieaino-6-iaethylthiopyriaidin (15,6 g), Katriuamethoxid (0,60 g) und Äthyl cnjlykol (125 d) v.urde in ähnlicher .»eise, \*.ie in Beispiel 6, behandelt unter bildung von 2,4-Diaaiino-5-(3,5-dii8opropyl-4-hydroxybenzyl)-6-aethylthiopyrinidin; ausbeute 29 g Eohprodukt (85 $>)· Das Produkt wurde durch Umwandlung zu dem Hydrochloridsalz mit Äthanol pluc Salzcäure gereinigt und dann aus Äthanol um~ krictalliciert; die ÜV-^axiaa bei pH 12 waren bei 296 und 211 Atm und bei pH 2 bei 302 und 200 m.

-24-2098 19/11 SA ^BAD °*&

21528U

Annlyaet

errechnet für C₁₈H₂₆Ii₄OGi C 56,45, H 7,11, N 14,63?

Gefunden: · C 56,25, H 7,05, B H,57.

Das oben angegebene Produkt (25 g) τ/urde mit liethyljodid " (10,6 g) unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 6 "be handelt, wobei man 2,4-I»iamino-5-(3»5"-dii3opropyl)-4-methoxybenzyl-ö-iaethylthiopyrimidinhydrochlorid (13 g) erhielt; Schmelzpunkt 280⁰C (Zerfall).

errechnet für C₁^H₂₈N₄OS.HClt C 57,48, H 7,36, N 14,11; gefunden« C 57,70, H 7,39, N 14,19.

3 g dienes Produkts wurden in 50 ml heißem Äthanol gelöst und am BUckfluß mit ungefähr 30 g aktiviertem Baney-Nickel 10 Std. erhitzt. Men folgte dem Ablauf der Reaktion durch Beobachtung der Änderung des UV-Maximums in der Säure von 307 bie 272 Atm. Das Nickel vmrde dann von der heißen Lösung abgetrennt und das Piltrat konzentriert unter Bildung von 1 C (43 #) 2,4-Biamino-5-(3,5-diiDopropyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 205 - 207⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol·
Analyse:

errechnet für C₁₈H₂₆Ii₄Oi C 68,76, H 8,34, K 17,821 gefunden» C 68,76, H 8,43, S 17,67.

Beispiel 8

Ii, N-Dimethyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyleain ( 5,06 g)

209810/1164 ~²⁵"

SAD

21528U

- 25 -

(Coffield und andere, J. Am. Chem. Soc, 79» 5019, 1957) wurde mit 2,4-Dianino-6-r:etliylthiopyrimidin (3,0 g) nach de:s Verfahren von Beispiel 6 umgesetzt unter Bildung von 2,4-Diamino-5-(3·,5'-di-t-butyl-4'-hydroxybenzylj-ö-methylthiopyrimidin, 5,3 g (67 ^). Das Produkt wurde als Hydrochlorid mittels Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt; Schmelzpunkt 213 - 221,5⁰C,

Dieses Produkt wurde mit Hethyljodid wie.in Beispiel 6 unter Bildung von 2,4-Diamino-5-(3,5-di-t-butyl-4-Jaethoxyben*yl)-

6-methylthiopyrimidinhydroChlorid behandelt, Schmelzpunkt 215 - 216°C, aus Äthanoläthylaoetat, Analyset

errechnet für C^Hj^OS.HCl* C 59»35f H 7»82_f H 13,18|

gefunden: C 59,70» H 7,85, S 13,H.

Die Methylthiogruppe wurde aus dem oben cngegebenen Pyrimidin duroh Behandlung mit Baney-lTickel, wie in Beispiel 6 beochrieben, entfernt· Man erhielt dadurch 2,4-Diaoino-5«-(3, 5-di-t-butyl-4-aethoxybenzyl)-pyrimidin in 56 iCiger Ausbeute. Das Produkt hatte nach Reinigung als HydroChlorid durch Umkristallisieren aue Äthanol einen. Schmelzpunkt von 272 -275⁰O. Analyse«

errechnet für C₂₀H₅₀N₄O-HCIi C 63,39» H 8,25, Ä U,78j gefunden: C 63,39, H 8,35, V U,70.

-26-

209819/1164

-26- 21528U

Beispiel 9

2,6-Di-n-propylphenol (Claisen, Ann., 418, 92) wird mit Formalin und Dimethylamin in Äthanol nach .dem Verfahren von Coffield u.a. (J, Am. Chem. Soc, 79, 5019, 1957) für den Isopropylanalogen behandelt, wodurch man N,K-Dimethyl-3,5-di-.n-propyl-4-hydroxybenzylamin erhält.

Ein Gemisch von 2,4-Diamino-6-methylth±pyrimidin, eine äquivalente Menge von li,K-Dimethyl-3,5-di-n-propyl-4-hydroxybenzylamin und 0,1 Äquivalent Hatriummethylat wird in Äthylenglykol in einer Stickstoffatmosphäre bei 15O⁰O 3 Std. erhitzt. Der größte Seil des Glykole wird dann unter Vakuum entfernt und der Bückst and mit verschiedenen Volumen Wasser verdünnt, dann mittels Essigsäure neutralisiert. Man erhält auf diese V/eise 2,4-Diamino-5-(3,5-di-n-propyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin, das mittels Umwandlung zu seinem Hydrochiorid und Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden kann. Das Hydrochloridsalz wird in Dimethylsulfoxid gelöst, danach werden 2 Äquivalente Natriummethylat unter Bildung des Natriumsalzes des Phenols zugegeben. Danach gibt man 1 Äquivalent Methyl j odid zu. Man läßt die Lösung in einem verschlossenen Kolben 43 Std. stehen, wonach das Dimethylsulfoxid unter Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit warmem, verdünntem Natriumhydroxid zur Entfernung irgendeines phenolischen Materials extrahiert. Der unlösliche Feststoff wird isoliert und gut mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt, 2,4-Diamino-5-(3i5-di-n-propyl-4-methoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin, wird dann in heißen

-27-209819/1164

21528H

Äthanol gelöst und aktives Eaney-Nickel (das 6- bis 10-fache des Gewichts des Pyrimidine) zugegeben· Eaa Gemisch, wir"d gerührt und mehrere Stunden em Rückfluß erhitzt. 2ian be*obachtet den Ablauf der Dethiation durch Beobachten der Änderung des uTtraviolett-Absorptionsspektruma, die durch eine Verringerung des UV-Jiaximuma bei 307 /um gekennzeichnet ist. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Nickel abfiltriert und das Äthanol auf ein geringes Volumen konzentriert und abgeschreckt· Man erhält auf diese Weise 2,4-Dianino-5-(3»5-di-n-propyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin. Das Produkt kann durch Umwandlung zu seinem Hydrochloridsale, danach durch Auskriatallisieren aus Äthanol gereinigt werden·

Beispiel 10

214-Diamino-5-(31S-diäthyl-A-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin (uiehe Beispiel 6) wird mit n-Octylbromid in Sinethylöolfoxid in ähnlicher »eise wie in Beispiel 6 alkyliert, ausgenomaen, da£ das Reaktionsgeiüisch auf dem Dampfbad Über Macht erhitzt wird. l>ian erhält auf diese Weise 2,4-Diaraino-5-(3,5-diäthyl-4-octyloxybenzyl) -6-methylthiopyrinidin, das mit Kaney-Mckel nach dem Verfahren von Beispiel 6 dethiatiert wird unter Bildung von 2,4--Diamino-5-(3»5-ditlthyl-4--octyloxybenzyl)-pyrimidin.

Beispiel 11

2-Aäiino-<-hycLroxy-5- (315-diäthy l-^-methoxybenzyl) -pyrimidin wurde in fhosphorylchlorid suspendiert und ungefähr 4 Std.

-28-

209819/118A

SAD

an Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde dann gekühlt und überschüssiges PhoophorylChlorid unter Vakuum entfernt· Der erhaltene Sirup, der zurückblieb, wurde über £io, dem geringe Anteile an Acmoniumhydroxid zugegeben waren, gegossen, um eine neutrale oder leicht alkalische Reaktion zu erhalten.

Daa Produkt, 2-Anino-4-chlor-5-(3,5-diäthyl-4-methoxyben- ■ zyl)-pyrimidin, wurde gesammelt und dann in äthanolischem Ammoniak (gesättigt bei O⁰C) auapendiert. Das erhaltene Geinißch wurde dann bei 175⁰C ungefähr 3 Std· in einem verschlossenen System erhitzt. Nach Kühlen wurde das Verdampfen des Gemische zur Trockne auf dem Dampfbad durchgeführt. Der Rückstand wurde dann in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Eisessig angesäuert· Die erhaltene Lösung wurde dann gekocht, mit Kohle behandelt und filtrier!· Nach Kühion wurde konzentriertes Natriumhydroxid dem FiItrat zur Ausfällung von 2,4--Diaioino-5-(3,5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin zugegeben*

3eiopiel 12

2,4-Diaiaino-5-hydroxyaethylpyrimidin (1,4 g - 0,01 Mol) und 2,6-riuthylphenol (1,6 g - 0,01 äol) in Eisessig (100 ml), der konzentrierte salzsäure (3 ml) enthielt, wurde auf dem Dampfbad erhitzt. Lie ^nfangsauüiällung wurde langsam gelöst, iläch 5 Ctd. wurde daa Eeaktioncge:ai3ch gekühlt und zur Trockne auf einem Irehverdainpfer verdampft. Der Rückstand

-29-

2 0 9819/1 1 6A

SAD

mit Aceton (50 ml) behandelt und unter Bildung eines körnigen Peststoffa trituriert·

Der Rückstand wurde filtriert und aus T/aooer unter Bildung des Produkts als HydroChlorid, Schmelzpunkt 277 - 279⁰C, umkristallisiert,

Wahlweise wurde der rohe Feststoff oder das Hydrochlorid in heißem Wasser gelöst und mit einer lösung von Hatriumhydrogencsrbonat unter Bildung der freien Base neutralisiert· Umkristallisieren cue v/äörigea Äthanol ergab farblose Badeln von 2_l4-DiaTnino-5-(3,5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)-pyrixaidin; Schmelzpunkt 204 - 205⁰C·

Das oben angegebene Hydroxybenzylpyrimidin wurd· in trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und Natriunmethoxid wurde zugegeben. Methyljοdid wurde zugegeben, und der verschlossene Reaktionskolben wurde dann in der Dunkelheit 4 Tage gehalten·

Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und das Produkt mittels Filtrieren oder Extraktion in Äthylacetat und Verdampfen entfernt· Das Umkristallisieren wurde aus wäßrigem Äthanol bewirkt. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(3t5-diäthy1-4-methoxy\ienzyl)-pyrimidin.

Beispiel 15

Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, ausgenommen,

-30-209819/1164 bao om_QlNAL

-⁵⁰- 21528M

daß 4'-Hydroxypyrimidin mit Äthyljodid anstelle von Kethyljodid alkyliert wurde. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-äthoxybenzyl)-pyrimidin. Der Schmelzpunkt betrug 166 - 167⁰C.

Beispiel 14·

Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 2,6-Diäthylphenol anstelle von 2,6-Diisopropylphenol verwendet wurde. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(3»5-cliisopropyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin·

Beispiel 14a

Zu einem Gemisch von 2_>4-Diamino-5-(3t5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin (2,0 g) und Natriuinmethylat (0,40 g) in absolutem Äthanol (50 ml) wurde n-Dodeeyl;jodid (1,33 g) zugegeben. Man ließ das Gemisch 18 Stunden bei Baumwärme stehen und dann wurde es 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach-Kühlen trennte sich ein kristalliner Niederschlag (l,35 g) P ab. Das Produkt 2,4-Diamino-5-(3i5-diäthyl-4-n-dodecyloxybenzyl)-pyrimidin wurde aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 140,5 - 151⁰C.

Beispiel 14b

Zu einem Gemisch von 2,4-Diamino-5-(3»5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin (2,0 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde

-30a-

2 09819/Π 6

21528U

llatriuramethylat (0,5 g) und dann 2-lthylhexyl^odid (1,76 g) zugegeben. Bas Gemisch wurde 2 Stunden bei 100⁰C erhitzt und dann bei Raumtemperatur ungefähr 16 Stunden stehen gelassen. Bas Dimethylaulfoxid wurde mittels Verdampfen bei 140⁰C unter reduziertem Druck entfernt· Rückständiges Dimothylsulfoxid wurde aus dem verbleibenden Peststoff durch Y/iederholtes !rituricren mit Wasser ausgewaschen. Der Peststoff rurde in einen 3:1 Genisch von Chloroform:Kethanol gelöst und fiiit 11" Natriumhydroxid zur Entfernung von. nicht uncesetstesi Phenolausjangcaaterial extrahiert. Das verbleibende Produkt v.'urde durch Xolonnenchromatographie unter Verwendung einer Silika~elkolonne und einem 9t 1 Chloroform:IIet:-i-?nolseaii5ch als Eluierungsnittel gereinigt. Iiach Verdaapfcn des Lösunssaittels erhielt man 2,4-Diamino-5-^3,5-di-EiGthyl-4-( 2-äthylhoxyloxybensylJT'-py^iQidin. Das Produkt, unkristallisiert aus 35^-igem Äthanol hat einen Schmelzpunkt bei 121,5 - 122⁰C.

15

Zur Behandlung von Ualaria-Infektionen geeignete !Tabletten v/urden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt»

1. 2,4-Diamino-5-(3,4,5-triäthylbenzyl)-pyrimidin 50 mg

2. Stärke E.P. 20 mg

3. Laktose B.P. 125 mg

4. Gelatine 13.P. ■ 5 mg 5« HagnGßiuEistearat 3.P. 2,5 mg

209819/1164

SAÖ ORIGINAL

Die Bestandteile 1» 2 und 3 wurden gemischt und dann mit einer 10 i&Lgen Gelatinelösung in 50 ^lgem wäßrigen Alkohol granuliert. Magnesiumstearat wurde den getrockneten Granulaten zugegeben und das Gemisch in Tabletten verpreßt.

Beispiel 16

Zur Behandlung von "bakteriellen Infektionen geeignete Kapseln wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt»

-31-

2 09819/1164

ΤΛ 21528U

-yr-

1· 2,4-I>iamino-5-(3>4f5-triäthylbensyl)-pyrimidin 150 ng 2· Stärke B.?. · · 75 mg

2. Läkto&e 3.?. 75 mg·

Die oben.angegebenen Beetandteile wurden gründlich, gemischt und in härte Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 17 Eine zur Behandlung ron jütlaria-Infektionen geeignete Ta-

blette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1. Sj^Iiöxaino-S-CJiS-diäthyl-^-icethoxybenzylJ-pyrimidin

25 ag

2. Stärke B.?. . . 15 mg

3. Lcktoße B.P. 55 mg 4« Povidon B.P. 3 mg 5· Eßgneciumstearet 1,5

Die Bestandteile 1,2 und 3 wurden gemischt, und dann wurde das Gemisch mit 5 ^iger Lösung von Povidon B.P. in Isopropylalkohol granuliert· KagncsiuBstearat vmrd· dtn getrookneten Granulaten zugegeben, und das Geulzch dann in Tabletten verpreßt.

Bcigpiel 18

Eine zur Scfcendluns von bakteriellen Infektionen geeignete Tablette v/urde aue den folgenden Bestandteilen hergestellt: 1· 2,4-Diaaino-5-(3,5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin

50 mg

-32-209819/1184 ^ÖA0 omQ_m'

21528H -X-

2· Sulfadiazin 4ΟΟ ng

3· mikrokrietalline Celluloce I50 ng

4. llethyleelluloce B.P. 20 ng

5· HagneBiuaotearat B.P. 7

Die Bestandteile 1,2 und 3 wurden gemischt und mit einer Lösung von llethylcellulose in «asser granuliert· Dae Hagneciumstearat wurde den getrockneten Granulaten zugegeben und dae Gexiseh in !Tabletten verpreßt.

Beispiel 19

Eine zur Behandlung von Kalaria-Infektionen geeignete Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1. 2,4-Diaaiino-(3,5-diäthyl-4-methoiybenzyl)-pyrimidin

15 mg

2. Sulfafurazol 250 mg

3. Stärke Β·Ρ. 75 mg

4. Gelatine B.P. 3,5 mg 5« Kagnealuiastearat Β·Ρ· ' 5

Di« Bestandteile 1, 2 und 3 wurden gemischt und dann mit einer 10 £igen Lösung τοη Gelatin«* in 50 ^igem Alkohol granuliert· Eagneeiumstearat mirde dann den getrockneten Granulaten, zugegeben und daa Gemisch in eine Tablett· verpreBt·

Beispiel 20 Eine Augenlösuns wurde aus den folg*nden Bestandteilen hsr-

gestelltx

209819/1164

36" 21528U

1 · 2,4-IlaEino-5-(3»5-diäthyl-4-fcetboxybenzyl)-pyrimidin

0,5 t Gew./Υοΐ.

2. Sulfacstanidnatriun 5 jC Gew./Yol·

3. Hatriunmetabisulfit 0,1 JC Gew./Yol·

4. Phenylquecksilfcer-II-aitrat 0,002 J6 Gew./Vol. 5» gereinigtes Hasser auf 100 £

lie Bestundteile 1, 2, 3 und 4 wurden in dem gereinigten. (deatillierten) Wasoor gelöst und die Löcung mittels filtrieren sterilisiert· Die Lösung wurde dann in voraus sterilisierte Behälter gegeben, woduroh sie zur Verwendung fertig war.'

gatentaneprüch«t

2098T9/116* bao

Claims (1)

1. 21528U

   Patentansprüche ί

   M/ Verbindung der allgemeinen formel (I)

   (D

   1 "¹I

   worin die Beste R und E gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, jede mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, sind und v/orin

   E eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

   2· Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch g e -

   kennzeichnet , daß E eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

   3· Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch ge-

   2
   kennzeichnet, daß E eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit-1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

   4. Verbindung gemäß Ancpruch 3» dadurch ge-

   kennzeichnet, daß E eine Methoxy- oder Äthoxygruppe ist.

   -35-

   209819/1164

   21528H

   5» Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß E eine Athylgruppe ist

   6. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die

   1 ^

   Reste K und Ir identisch sind.

   7. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste E und/oder E"^ Athylgruppen sind.

   8. 2,4-Diamino-5-(3,4 > 5-triäthylbenzyl)-pyrimidine

   9. 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin.

   10. 2,4-Dianino-5-(3,5-diisopropyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin«

   11. 2,4-Diamino-5-(3>5-di-t-butyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin.

   12. 2,4-Diamino-5-(3,5-di-n-propyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin,

   13. 2,4-Hiamino-5-(3,5-diäthyl-4-äthoxybenzyl)-pyrimidin.

   14· Verbindung der allgemeinen Pormel (I) gemäß Anspruch 1, im wesentlichen, wie vorausgehend unter Hinweis auf eines, der Beispiele beschrieben.

   15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung äer allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (A) Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

   -36-

   209819/1164

   umsetzt:

   CH,

   CIi

   (II)

   CH

   12 3

   worin die Restο E , R und E die oben angegebene Bedeutung haben und worin entweder

   (a) Y und X zusammengenommen eine zusätzliche Bindung darstellen, wenn Z

   1. die Gruppe E&lr ist, die eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aininogruppe iet, vrorin die Reste E und E^ nicht beide Wasserstoffatome sein können, oder

   2. eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe ist, oder

   (b) X ein Wasserst off atom ist, wenn Y und Z jede eine Alkoxygruppe sind oder zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden,

   (B) eine Verbindung der allgemeinen Pormel (III) aminiert!

   (III)

   -37-

   209819/1164

   <jg . 21528H

   12- "*i

   v/orin die Eeste E , E und E^ die oben angegebene Be-

   1 2

   deutung haben und Q und Q entweder beide Halogenatome

   oder ein Halogenatom und eine Aminogruppe sind, oder (C) eine Verbindung der Formel (Vl) reduziert:

   iffill¹

   Q \ EHIi² (VI)

   Ii

   12 "*>

   worin die Eeste E , E und E^ die oben angegebene Be-

   1 2

   deutung haben und worin 2ί und M entweder Wasserstoffatome oder Aminoschutzgruppen wie Acetylgruppen sind, wobei im letzteren Palle gleichzeitig oder nachfolgend die Hydrolyse der Aminoschutzgruppe unter Bildung freier Aminogruppen bewirkt wird·

   16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel (I) gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen F'ornel (II) umgesetzt wird, worin X und Y eine zusätzliche Bindung bilden und Z eine Horpholino- oder Anilinogruppe ist, wobei die Eeaktion in einem Lösungsmittel, das ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bei erhöhten 'Temperaturen durchgeführt wird.

   -38-

   209819/1164

   OAD ORIGJNAL

   10

   21528H

   17. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion von Guanidin mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Verwendung von Guanidin in Form des Carbonate in Gegenwart eines polaren, nicht protonischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

   18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (IV) j

   CH,

   (IV)

   1 "3

   worin die Reste R und R' irgendeine der in den vorausgehenden Ansprüchen 1 bis 4 und 6 oder 7 angegebenen Bedeutungen haben und worin L ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthio- oder Alkarylthiogruppe, wie Benzylthiogruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Alkylierungsmittel der For-

   2
   xnel R Q umgesetzt wird, worin Q ein reaktionsfähiges Atom odei

   2 !

   eine reaktionsfähige Gruppe ist und R eine geeignete Alkyl- ; gruppe ist und dann, im Falle, daß L eine Alkylthio- oder Alkarylthiogruppe ist, die Alkylthio- oder Alkarylthiogruppe mittels Hydrogenolyse entfernt wird.

   -39-

   2 0 9819/1164

   19· Verfahren gemäß Anspruch I5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), im. wesentlichen, yvie in einem der Beispiele, beschrieben.

   20. Verfahren gemäß Anspruch 18 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), im wesentlichen, v/ie vorausgehend unter Hinweis auf eines der Beispiele beschrieben.

   21. Verbindung der Formel (I), sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche hergestellt ist.

   22. Verbindung der Formel (II), (III), (IV) oder (VI), v/ie vorausgehend definiert·

   23· Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche 1 bis 14 oder 21 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Iräger enthält. ^v

   24. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie einen para-Aminobenzoesäure-Begleitwirkstoff, v/ie Sulfonamid, enthält.

   -40-

   0 9 819/1164

   25· Pharmazeutische "iOrnulierung gemäß Anspruch 23 ₁ im wesentlichen, «vie vorausgehend unter Hinv/.eis auf eines der Beiopiele "beschrieben.

   209819/1164

   SAD ORIGINAL