PL171743B1

PL171743B1 - N-5-zabezpieczone2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny PL PL PL

Info

Publication number: PL171743B1
Application number: PL93315692A
Authority: PL
Inventors: Gerhard Stucky; Felix Previdoli
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1992-01-22
Filing date: 1993-01-22
Publication date: 1997-06-30
Also published as: PL171137B1; IL104478A0; DE59306703D1; HUT63618A; MX9300267A; IL119700A0; CA2087880C; HU9300182D0; US5294710A; ATE154346T1; KR100262283B1; FI930238A; AU658965B2; DK0552758T3; AU3200193A; CN1077193A; SK393192A3; KR930016404A; HU219231B; EP0552758B1

Abstract

N-5-zabezpieczone 2,5-diamino-4,6- dihydroksypirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksylowa albo grupe trifluorometylowa. WZÓ R 1 PL PL PL

Description

Związki te tworzą wartościowe produkty pośrednie do wytwarzania N-5-zabezpieczonych 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyn o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, które tworzą wartościowe produkty pośrednie do wytwarzania przeciwwirusowych pochodnych nukleotydów (zgłoszenie PCT WO91/01 310).

Znane są różne syntezy do wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyn. Tak donoszą Legraverend et al. w Synthesis 1990, str.587, że ester etylowy kwasu aminomalonowego można poddać zamknięciu pierścienia za pomocą guanidyny w obecności alkoholanu sodu z wydajnością 64% z utworzeniem 4,6-dihydroksy-2,5-diaminC)pirymidyny. Dihydroksypirymidynę poddaje się następnie reakcji z tlenochlorkiem fosforu/pięcicchlorkiem fosforu w obecności czwartorzędowej soli amoniowej w drastycznych warunkach reakcji z wydajnością 32% z utworzeniem żądanej dichlorop^iiiy/m^^c^jmy.

Legraverend podaje, że chlorowanie za pomocą tlenochlorku fosforu przebiega nie skutecznie. Potrzeba dodatkowych odczynników jak pięciochlorek fosforu, czwartorzędowych soli amoniowych albo drastycznych warunków reakcji i osiągalna przez to skromna wydajność, jest jednak oczywistą wadą tej syntezy. Niesystematyczne polepszenie syntezy ujawniono w zgłoszeniu PCT WO 91/01 310. Etap chlorowania 4,6-dihydroksy-2.5-diamincpirymidyny do żądanej 4,6-dichloropochodnej przeprowadza się w tym za pomocą samego tlenochlorku fosforu jako środka chlorującego w obecności czwartorzędowego chlorku amoniowego albo chlorowodorku trzeciorzędowej aminy.

Wydajności można było zwiększyć do 50-60%. Zastosowanie znacznych ilości soli amoniowych albo soli aminowych albo soli aminowych, które występują jako obciążenie solą i muszą być doprowadzone do usuwania odpadów, stanowią jednak wcześniej i potem poważną wadę.

Zadanie polegało zatem na tym, aby opracować syntezę, która nie wykazuje wymienionych wad.

Zadanie rozwiązano za pomocą N-5-zabezpieczonych pochodnych 2,5-diamino 4,6-dihydroksypirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie.

N-5-zabezpieczone 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny według wynalazku są związkami dotychczas nie opisanymi. Korzystnymi przedstawicielami tych związków o ogólnym wzorze 1 są N-5-(Cl-C4))-alkoksykarbcnylc-2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny (R=C1-C4-alkoksyl).

Związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku wytwarzane są następującym sposobem: N-zabezpieczony ester kwasu aminomalcnowegc o ogólnym wzorze 2, w któiym R1 oznacza grupę Cl-C4-niższcalkllową i R ma podane znaczenie poddaje się zamknięciu pierścienia za pomocą guanidyny w obecności alkoholanu metalu alkalicznego do N5-zabezpieczonej 4,6-dihydroksy-2,5-diaminopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ma podane znaczenie.

Stosowane jako produkty wyjściowe N-zabezpieczone estry kwasu aminomalonowego o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać w prosty sposób z estru aminomalonowego, w przypadku gdy R oznacza grupę alkoksylową, przez reakcję z odpowiednim estrem

171 743 alkilowym kwasu chlorowcomrówkowego albo w przypadku, gdy R oznacza grupę trifluorometylową, przez reakcję z halogenkiem trifluoroacetylu.

Alkoholan metalu alkalicznego wytwarza się celowo in situ z każdorazowo użytego metalu alkalicznego i każdorazowo użytego alkoholu. Zwykle stosuje się alkohol w nadmiarze, przy czym nadmiar alkoholu służy jednocześnie jako rozpuszczalnik.

Korzystnie reakcję przeprowadza się w obecności utworzonej in situ metylami sodu w metanolu albo etylanu sodu w etanolu.

Celowo reakcja zamknięcia pierścienia następuje w temperaturze między temperaturą pokojową i 80°C, korzystnie w warunkach orosienia.

Izolacja N-5-zabezpieczonej 4,6-dihydroksy-2,5-diaminopirymidyny o ogólnym wzorze 1 może nastąpić w sposób znany specjalistom.

N-5-zabezpieczoną 4,6-dihydroksy-2,5^i^nam.mopirymidynę można następnie w reakcji chlorowania za pomocą tlenochlorku fosforu przeprowadzić w produkt o ogólnym wzorze 3.

Chlorowanie za pomocą tlenochlorku fosforu następuje nieoczekiwanie bez substancji dodatkowych w temperaturze celowo 80°C do temperatury orosienia tlenochlorku fosforu, korzystnie w temperaturze 80°C do 90°C. Tlenochlorek fosforu służy przy tym zastosowany w nadmiarze, dodatkowo jako rozpuszczalnik. Można wprawdzie dodać dodatkowy obojętny rozpuszczalnik, nie daje to jednak żadnych korzyści.

Chlorowanie jest z reguły zakończone po maksymalnie 6 h.

Po znanej specjalistom przeróbce można wyodrębnić N-5-zabezpieczoną 4,6-dichloro-2,5-diaminopirymidynę z dobrą wydajnością i czystością.

Przykład I. a) Ester dietylowy kwasu N-butyloksykarbonylo-aminomalonowego (R =OBu).

Do oziębionej lodem zawiesiny 15 g (70,87 mmoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu aminomalonowego w 180 ml chlorku metylenu, dodano w ciągu kilku minut 10,8 g (75 mmoli) estru butylowego kwasu chloromrówkowego i następnie 14,7 g (145 mmoli) trietyloaminy. Utrzymywano przy tym temperaturę stale poniżej 20°C. Po zakończonym dodawaniu mieszano roztwór w ciągu dalszych 75 min w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono za pomocą 80 ml CH₂Ch, przemyto za pomocą 2 porcji wody i suszono nad Na₂SOą. Po zatężeniu na wyparce rotacyjnej otrzymano 18,8 g (96%) czystego produktu tytułowego.

^-NMRCCDCh, 300 MHz₂) w ppm: 0,92 (t, 3H);

1,31 (t, 6H);

1,3-1,45 (m, 2H);

1,55-1,65 (m, 2H);

4.1 (t, 2H);

4,2-4,4 (m, 4H);

5.0 (d, 1H);

5.1 (d, 1H);

5,7 (d, 1H);

5,95 (d, 1H).

b) 5-(N-butyloksykarbonyloamino)-2-amino-4,6-dihydroksypirymidyna (R + OBu). Do roztworu 4,2 g (180 mmoli sodu w 130 ml etanolu dodano 11 g (115 mmoli) chlorowodorku guanidyny. Po 10 min. do zawiesiny dodano 18 g (65 mmoli produktu z etapu a)) i ogrzewano do orosienia. Po upływie godziny roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury 40°C, za pomocą stężonego HCl nastawiono na pH 2, i etanol oddestylowano po większej części na wyparce rotacyjnej. Pozostałość z zatężania szlamowano w 100 ml H ₂O, oziębiono w kąpieli lodowej i następnie produkt odsączono. Po przemyciu za pomocą 3 porcji zimnej wody i suszeniu w suszarce próżniowej w temperaturze 100°C otrzymano 13,45 g (85%) produktu tytułowego.

¹H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ w ppm: 0,9 (t, 3H);

1,1-1,6 (m, 4H);

171 743

3,85-3,95 (m, 2H);

6,22 (2s, 2H);

7,0 (2s, 2H);

7,08 (2(, 1 H);

7.3 (2s, 1H);

10,0-11,0 (br, 2H).

Przykład II. Wytwarzanie 5-(N-butyloksykarbonyloamino)-2-amino-4,6dichloropirymidyny (R = OBu).

Zawiesinę 3 g (12,39 mmoli) produktu z etapu b) przykład I w 25 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano 2 godziny do temperatury 90°C. Przy tym substancja stała przechodziła powoli do roztworu. Nadmiar POCI3 zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość wylano na lód. Temperatura wzrosła przy tym do 50°C. W tej temperaturze nastawiono na pH 3 i mieszano w ciągu dalszej godziny. Zawiesinę oziębiono do temperatury 5°C i produkt przesączono. Po suszeniu w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C otrzymano 2 g (57%) produktu tytułowego o zawartości 96% (według GC/F1%).

Temperatura topnienia: 161-164°C.

¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ w ppm: 0,8-1,3 Hm, 3H);

1,2-1,9 (m, 4H);

4,1-4,3 (m, 2H);

5.4 (s, 2H);

5,9-6,2 (m, 1H).

Analiza obliczono dla C9H12CI2N2O2 (279):

C = 37,99; H = 4,3; 31 = 20,0 znaleziono: C = 37,3; H = 4,4; N = 19,6.

Przykład III. 5-N-metoksykarbonyloamino)-2-amino-4,6-dihydroksypirymidyna (R = OMe).

Do zawiesiny 30 g (3,128 moli) mstru dietyłowego kwesu N-metoksyTiirbonyloaminomalonowego i 22 g (0,23 moli) chlotowodorkugιlanidyny w 300 ml metanolu wkroplono 60 g 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu w ciągu 5 min. Następnie zawiesinę ogrzewano w ciągu 160 min pod chłodnicą zwrotną. Metanol zatężono na wyparce rotacyjnej, pozostałość pobrano w 150 ml H2O, pH nastawiono na 3-4, i po oziębieniu do temperatury 5°C produkt odsączono, przemyto trzy razy za pomocą po 30 ml H2O i suszono w wysokiej próżni w temperaturze 100°C.

Otrzymano 17,3 g (67%) produktu tytułowego.

¹H-NMR: (DMSO, 300 mHZ) δ w ppm: 3,55 (s, 3H);

6,7 (s, 2H);

7,2 (s, 1H);

7,45 (s, 1H);

10,0-11,0 (br, 2H).

Przykład IV. Wytwarzanie 5-(N-8^etoksokrrbonoloαmizo)-2-amint^-4,6-dichloropirymidono (R = OMe).

Zawiesinę 3 g (15 mmoli) produktu z przykładu III w 35 ml POdo ogrzano do temperatury 88°C. Przy tym substancja stała przechodziła powoli do roztworu . Po upływie 5,5 h oddestylowano nadmiar tlenochlorku fosforu na wyparce rotacyjnej, i bardzo gęstopłynną pozostałość wylano na lód.

Temperatura wzrosła przy tym do 50°C. Mieszano w ciągu dalszych 1,5 h. Po oziębieniu do temperatury 5°C odsączono substancję stałą. Otrzymano 1,66 g (47%) produktu tytułowego o zawartości 97% (GC). Przesącz ekstrahowano trzy razy za pomocą octanu etylu, wspólną fazę organiczną suszono nad Na2SOą i zatężono na wyparce rotacyjnej.

Otrgymazk dalsze 0,65 g (18%) produktu tytułowego o zawartości 87% (według GC).

171 743

1H-NMR: (DMSO, 300 MHz) δ w ppm: 3,7 (s, 3H);

7,62 (s, 2H);

8,8 (s, 1H);

9,1 (s, 1H).

Przykład V. 5-(N-tnfluoroacetykoamino)-2-ainnKv4,6>dihydraksypir\m.idynH (R = CF₃).

Do mającego temperaturę 50°C roztworu 5,3 g (0,23 moli) sodu w 600 ml etanolu, dodano 11,4 g (0,1 2 moli ) chlorowodorku gunmdyny i mieszano w ciągu 10 nnn. Do białej aawiesiyy odaao o w ciągu 30 min. ^£,,7^5 g (0,11 moli) estru dietylowegokwasu N-trifluoroacetyloaminomalonowego. Gęstopłynną zawiesinę ogrzano do temperatury 80°C i pozwolono reagować w ciągu 4 h.

Następnie dodano dalsze 4 g (40 mmeli) chlorowodorku guanidyny i ogrzewano w ciągu dalszej godziny pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, przesączono i placek filtracyjny przemyto niewielką ilością etanolu. Substancję stałą pobrano w 350 ml wody i za pomocą stężonego HCl nastawiono pH nastawiono pH na około 5. Zawiesinę oziębiono w łaźni lodowej, przesączono i produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.

Otrzymano 16,4 g (62%) fioletowej substancji stałej.

Ή-NMR; (DMSO): 6,9 (br, s, 2H);

9,7 (s, 1H);

10,2-11,2 (br, 2H).

Przykład VI. Wytwarzanie 5-(N-triflueroacetdloamino)-2-amino-4,6-Uichlerepirymidday (R = CF3).

Zawiesinę 15 g (63 mmoli) produktu z przykładu V w 100 ml POCl₃ ogrzewano w ciągu 2 h pod chłodnicą zwrotną. Przy tym substancja stała przechodziła stopniowo do roztworu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowano i gęstopłynną pozostałość wylano na lód. Przy tym temperatura wzrosła do 40°C. Wartość pH nastawiono na około 4, a po godzinie w tej temperaturze wyodrębniono produkt przez ekstrakcję za pomocą 4 porcji octanu etylu. Wspólne fazy organiczne suszono nad Na2SOą i zatężono na wyparce rotacyjnej.

Otrzymano 5,97 g (35%) produktu tytułowego.

^XH-NMR: (DMSO) 7,85 (s, 2H);

Claims

Zastrzeżenie patentowe

N-5-zabezpieczone 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkoksylową albo grupę trifluorometylową.

Wynalazek dotyczy N-5-zabezpieczonych 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkoksylową albo grupę trifluorometylową.