CZ287049B6 - N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy - Google Patents
N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287049B6 CZ287049B6 CS19923931A CS393192A CZ287049B6 CZ 287049 B6 CZ287049 B6 CZ 287049B6 CS 19923931 A CS19923931 A CS 19923931A CS 393192 A CS393192 A CS 393192A CZ 287049 B6 CZ287049 B6 CZ 287049B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- protected
- diamino
- preparation
- dichloropyrimidines
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
N-5-Chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny obecného vzorce I, kde R je C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyskupina nebo trifluormethylová skupina, jsou hodnotné meziprodukty pro přípravu farmaceutik s antivirovými vlastnostmi, připravují se cyklizací N-chráněného esteru kyseliny aminomalonové s guanidinem v přítomnosti alkalického alkoholátu a následující chlorací vzniklého N-5-chráněného 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidinu.ŕ
Description
N-5-Chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny, způsob jejich přípravy a N-5chráněné 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidiny jako meziprodukty pro jejich přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká N-5-chráněných 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinů a rovněž způsobu jejich výroby. Tyto sloučeniny představují výhodné meziprodukty pro přípravu antivirových nukleotidových derivátů podle PCT přihlášky WO 91/01 310.
Dosavadní stav techniky
Jsou známé různé syntézy pro přípravu 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinů. Tak například Legraverend a spol. uvádějí v Synthesis 1990, str. 587, že je možné uzavřít kruh ethylesteru kyselina aminomalonové s guanidinem v přítomnosti alkoholátu sodného za vzniku 4,6dihydroxy-2,5-diaminopyrimidinu ve výtěžku 64 %. Dihydroxypyrimidin se pak nechá reagovat s oxychloridem fosforečným/chloridem fosforečným v přítomnosti kvartémí amonné soli při drastických reakčních podmínkách za vzniku požadovaného dichlorpyridinu ve výtěžku 32 %. Legraverend uvádí, že chlorace s oxychloridem fosforečným neprobíhá úspěšně. Potřeba dodatečných látek jako chloridu fosforečného, kvartémích amonných sloučenin nebo drastických reakčních podmínek a takto dosažené skromné výtěžky je však zřejmý nedostatek této syntézy. Výrazné zlepšení syntézy je uvedeno v PCT přihlášce WO 91/01 310. Chlorace 4,6-dihydroxy2,5-diaminopyrimidinu na požadovaný 4,6-dichlorderivát se provádí samotným oxychloridem fosforečným jako chloračním činidlem v přítomnosti kvartémího chloridu amonného nebo hydrochloridu terciálního aminu. Výtěžky se zvýšily na 50 až 60 %. Použití značného množství amonných solí nebo aminových solí, které tvoří solný balast, jež je třeba odstranit, představuje však stále značný nedostatek.
Podstata vynálezu
Úkolem je tedy vyvinout syntézu, která nemá uvedené nedostatky.
Předmětem vynálezu jsou N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyridiny obecného vzorce I
(I) kde
R znamená Ci-C4-alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
-1 CZ 287049 B6
N-5-Chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny podle vynálezu jsou dosud nepopsané sloučeniny. Výhodnými zástupci těchto sloučenin obecného vzorce I jsou N-5-(C|-C4)alkoxykarbonyl-2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny (R = C]-C4-alkyl).
Podle vynálezu se v prvním stupni postupu uzavře kruh N-chráněného esteru kyseliny aminomalonové obecného vzorce II
COORj
R NH-<^ (11)
Π COORj
O kde R, znamená Ci-C4~alkylovou skupinu a R má uvedený význam, s guanidinem v přítomnosti alkalického alkoholu na N-5-chráněný-4,6-dichloroxy-2,5-diaminopyrimidin obecného vzorce III
kde R má uvedený význam. Tyto sloučeniny nebyly dosud popsány a jsou proto rovněž součástí vynálezu.
Jako výchozí látky použité N-chráněné estery kyseliny aminomalonové obecného vzorce II lze jednoduchým způsobem připravit. Lze je připravit z esteru kyseliny aminomalonové reakcí s odpovídajícím alkylesterem kyseliny halogenmravenčí v případě, kdy R znamená alkoxyskupinu, nebo reakcí s trifluoracetylhalogenidem v případě, kdy R znamená trifluormethylovou skupinu.
Alkalický alkoholát se účelně připravuje in šitu zodpovídajícího alkalického kovu a odpovídajícího alkoholu. Obvykle se použije alkohol v přebytku, kdy přebytek alkoholu slouží současně jako rozpouštědlo.
Výhodně se reakce provádí v přítomnosti in šitu vytvořeného methylátu sodného v methanolu nebo methylátu sodného v ethanolu.
Účelně se uskuteční reakce uzavření kruhu při teplotě mezi teplotou místnosti a 80 °C, výhodně za podmínek zpětného toku.
Izolace N-5-chráněného 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidinu obecného vzorce III se provádí způsobem užívaným v oboru.
Následně se N-5-chráněný 4,6-dihydroxy-2,5-diaminopyrimidin podle vynálezu chloruje s oxychloridem fosforečným na požadovaný konečný produkt obecného vzorce I.
-2CZ 287049 B6
Chlorace s oxychloridem fosforečným se překvapivě uskuteční bez přídavných látek při teplotě účelně od 80 °C do zpětného toku oxychloridu fosforečného, výhodně od 80 do 90 °C. Oxychlorid fosforečný použitý v přebytku slouží dodatečně jako rozpouštědlo. Dodatečné inertní rozpouštědlo lze sice přidat, to však neposkytuje žádnou výhodu. Chlorace se ukončí zpravidla po maximálně 6 hod.
Po zpracování způsobem běžným v oboru lze N-5-chráněný 4,6-dichlor-2,5-diaminopyrimidinizolovat v dobrém výtěžku a čistotě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Diethylester kyseliny N-butyloxykarbonylaminomalonové (R=OBu)
K ledově studené suspenzi 15 g (70,87 mmol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny aminomalonové ve 180 ml methylenchloridu se přidá během několika minut 10,8 g (75 mmol) butylesteru kyseliny chlormravenčí a pak 14,7 g (145 mmol) triethylaminu. Teplota se přitom udržuje stále pod 20 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá dalších 75 min. při teplotě místnosti. Reakční roztok Na2SO4. Po zahuštění na rotačním odpařovacím zařízení se získá 18,8 g (96 %) čistého produktu uvedeného v názvu.
’Η-NMR (CDC13, 300 MHz) δ v ppm: 0,92 (t, 3H); 1,31 (t, 6H); 1,3-1,45 (m, 2H); 1,5-1,65 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 4,2-4,4 (m, 4H); 5,0 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,95 (d, 1H).
b) 5-(N-Butyloxykarbonyl)-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (R=OBu)
K roztoku 4,2 g (180 mmol) sodíku ve 130 ml ethanolu se přidá 11 g (115 mmol) guanidinhydrochloridu. Po 10 min. se suspenze smíchá s 18 g (65 mmol) produktu ze stupně a) a zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 1 hod. se reakční roztok ochladí na 40 °C, koncentrovanou HC1 se upraví pH na 2, a ethanol se z větší části oddestiluje na rotačním odpařovacím zařízení. Odparek se suspenduje v 100 ml H2O, ochladí v ledové lázni a produkt se pak zfiltruje. Po promytí třemi díly studené vody a sušení ve vakuovém sušicím zařízení při 100 °C se získá 13,45 g (85 %) produktu uvedeného v názvu.
’Η-NMR (DMSO, 300 MHz) δ v ppm: 0,9 (t, 3H); 1,1-1,6 (m, 4H); 3,85-3,95 (m, 2H); 6,22 (2s, 2H); 7,0 (2s, 2H); 7,3 (2s, 1H); 10,0-11,0 (br, 2H).
c) 5-(N-Butyloxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlorpyrimidin (5=OBu)
Suspenze 3 g (12,39 mmol) produktu ze stupně b) ve 25 ml oxidochloridu fosforečného se zahřívá 2 hod. na 90 °C. Pevná látka se při tom pomalu rozpouští. Přebytečný POC13 se odpaří na rotačním odpařovacím zařízení a zůstatek se vleje na led. Při tom stoupne teplota na 50 °C. Při této teplotě se upraví pH suspenze na hodnotu 3 a míchá další hod. Suspenze se ochladí na 5 °C a produkt se filtruje. Po sušení ve vakuovém sušicím zařízení při 40 °C se získají 2 g (57 %) produktu uvedeného v názvu o obsahu 96 % (podle GC/F1 %).
Teplota tání: 161 až 164 °C ’Η-NMR (CDC13, 300 MHz) δ v ppm: 0,8-1,1 (m, 3H); 1,2-1,9 (m, 4H); 4,1^1,3 (m, 2H); 5,4 (s, 2H); 5,9-6,2 (m, 1H).
Anal. vypočteno pro C9H12C12N2O2 (279): C = 37,99 H = 4,3 N = 20,0 nalezeno: C = 37,7 H = 4,4 N= 19,6
Příklad 2
a) 5-(N-Methoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (R=OMe)
K suspenzi 30 g (0,128 mol) diethylesteru kyseliny N-methoxykarbonylaminomalonové a 22 g (0,23 mol) guanidinhydrochloridu ve 300 ml methanolu se přikape v rozmezí 5 min. 60 g 30%ního roztoku methanolátu sodného v methanolu. Pak se suspenze během 160 min. zahřívá na teplotu zpětného toku. Methanol se odpaří na rotačním odpařovacím zařízením, zbytek se zředí ve 150 ml H2O, pH se upraví na 3-4, a po ochlazení na 5 °C se produkt zfiltruje. Produkt se třikrát promyje pokaždé s 30 ml H2O a suší při vysokém vakuu při 100 °C. Získá se 17,3 g (67 %) produktu uvedeného v názvu.
‘H-NMR: (DMSO, 300 MHz) δ v ppm: 3,55 (s, 3H); 6,7 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 10,ΟΙ 1,0 (br,2H).
b) 5-(N-Methoxykarbonyl)-2-amino-4,6-dichlorpyrimidin (R=OMe)
Suspenze 3 g (15 mmol) produktu ze stupně a) ve 35 ml POC13 se zahřeje na 88 °C. Přitom se pevná látka pomalu rozpouští. Po 5,5 hod. se přebytečný oxidochlorid fosforečný oddestiluje na rotačním odpařovacím zařízení a velmi hustý kapalný zůstatek se vleje na led. Teplota při tom stoupne na 50 °C. Míchá se dalších 1,5 hod. Po ochlazení na 5 °C se pevná látka zfiltruje. Získá se 1,66 g (47 %) produktu uvedeného v názvu o obsahu 97 % (Gc). Filtrát se třikrát extrahuje s esterem kyseliny octové, společná organická fáze se suší nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Získá se dalších 0,65 g (18%) produktu uvedeného v názvu o obsahu 87 % (podle GC).
'H-NMR: (DMSO, 300 MHz) δ v ppm: 3,7 (s, 3H); 7,62 (s, 2H); 8,8 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Příklad 3
a) 5-(N-Trifluoracetyl)-2-amino—4,6-dihydroxypyrimidin (R=CF3)
K roztoku 5,3 g (0,23 mol) sodíku v 600 ml ethanolu teplému 50 °C se přidá 11,4 g (0,12 mol) guanidinhydrochloridu a míchá se 10 min. Kbílé suspenzi se v průběhu 30 min. přidá 29,75 g (0,11 mol) diethylesteru kyseliny N-trifluoracetylaminomalonové. Hustá suspenze se zahřeje na 80 °C a nechá se 4 hod. reagovat. Pak se přidají další 4 g (40 mmol) guanidinhydrochloridu a zahřívá se dalších hod. na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a filtrační koláč se promyje trochou ethanolu. Pevná látka se suspenduje v 350 ml vody a pH se upraví přibližně na hodnotu 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenze se ochladí na ledové lázni, filtruje a produkt se suší ve vakuu při 40 °C. Získá se 16,4 g (62 %) fialové pevné látky.
*H-NMR: (DMSO) 6,9 (br, s, 2H); 9,7 (srn, 1H); 10,2-11,2 (br, 2H).
-4CZ 287049 B6
b) 5-(N-Trifluoracetyl)-2-amino—4,6-dichlorpyrimidin (R=CF3)
Suspenze 15 g (63 mmol) produktu ze stupně a) ve 100 ml POC13 se během 2 hod. zahřívá na teplotu zpětného toku. Pevná látka se při tom pozvolna rozpouští. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, oddestiluje se přebytek oxidochloridu fosforečného a hustý zbytek se vleje na led. Teplota se při tom zvýší až na 40 °C. Hodnota pH se upraví na přibližně 4 a po 1 hod. při této teplotě se produkt izoluje extrakcí 4 díly esteru kyseliny octové. Společné organické fáze se suší nad Na2SO4 a odpaří na rotačním odpařovacím zařízení. Získá se 5,97 g (35 %) produktu uvedeného v názvu.
’Η-NMR: (DMSO) 7,85 (s, 2H); 11,4 (s, 1H).
Claims (5)
1. N-5-Chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny obecného vzorce I (I) kde R znamená C]-C4-alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
2. Způsob přípravy N-5-chráněných 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se N-chráněný ester kyseliny aminomalonové obecného vzorce II
COORi
R NH—
Π COORj
O kde Ri znamená Ci-C4-alkylovou skupinu a R má v nároku 1 uvedený význam, cyklizuje s guanidinem v přítomnosti alkalického alkoholátu na N-5-chráněný 4,6-dihydroxy-2,5diaminopyrimidin obecného vzorce III
-5CZ 287049 B6 kde R má v nároku 1 uvedený význam, a tento pyrimidin vzorce III se pak nechá reagovat s oxychloridem fosforečným na konečný produkt.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se cyklizace N-chráněného esteru kyseliny aminomalonové provádí v přítomnosti methanolátu sodného v methanolu nebo methanolátu sodného v ethanolu při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého alkoholu.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se chlorace provádí při teplotě mezi 80 °C a teplotou varu oxychloridu fosforečného.
5. N-5-Chráněné 2,5—diamino-4,6-dihydroxypyrimidiny obecného vzorce III
NH_ kde R znamená Ci-C4-alkoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, jako meziprodukty pro přípravu N-5-chráněných 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidinů, podle nároku 1 obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH17992 | 1992-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ393192A3 CZ393192A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ287049B6 true CZ287049B6 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=4181070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19923931A CZ287049B6 (cs) | 1992-01-22 | 1992-12-28 | N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294710A (cs) |
| EP (1) | EP0552758B1 (cs) |
| JP (1) | JP3252502B2 (cs) |
| KR (1) | KR100262283B1 (cs) |
| CN (1) | CN1077193A (cs) |
| AT (1) | ATE154346T1 (cs) |
| AU (1) | AU658965B2 (cs) |
| CA (1) | CA2087880C (cs) |
| CZ (1) | CZ287049B6 (cs) |
| DE (1) | DE59306703D1 (cs) |
| DK (1) | DK0552758T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104966T3 (cs) |
| FI (1) | FI930238A (cs) |
| HU (1) | HU219231B (cs) |
| IL (2) | IL104478A (cs) |
| MX (1) | MX9300267A (cs) |
| PL (2) | PL171137B1 (cs) |
| SK (1) | SK279618B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA93431B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| DE59907401D1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-11-20 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen |
| US6608199B2 (en) * | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
| CN117050024B (zh) * | 2023-10-13 | 2024-01-05 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1992
- 1992-12-28 SK SK3931-92A patent/SK279618B6/sk unknown
- 1992-12-28 CZ CS19923931A patent/CZ287049B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-18 JP JP00608893A patent/JP3252502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 MX MX9300267A patent/MX9300267A/es unknown
- 1993-01-21 KR KR1019930000799A patent/KR100262283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 ES ES93100883T patent/ES2104966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 AT AT93100883T patent/ATE154346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 DE DE59306703T patent/DE59306703D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-21 EP EP93100883A patent/EP0552758B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 CN CN93101265A patent/CN1077193A/zh active Pending
- 1993-01-21 IL IL104478A patent/IL104478A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 FI FI930238A patent/FI930238A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 US US08/006,525 patent/US5294710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 ZA ZA93431A patent/ZA93431B/xx unknown
- 1993-01-21 DK DK93100883.3T patent/DK0552758T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-01-22 AU AU32001/93A patent/AU658965B2/en not_active Ceased
- 1993-01-22 PL PL93297517A patent/PL171137B1/pl unknown
- 1993-01-22 PL PL93315692A patent/PL171743B1/pl unknown
- 1993-01-22 HU HU9300182A patent/HU219231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 CA CA002087880A patent/CA2087880C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-26 IL IL11970096A patent/IL119700A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3252502B2 (ja) | 2002-02-04 |
| AU3200193A (en) | 1993-07-29 |
| CN1077193A (zh) | 1993-10-13 |
| ATE154346T1 (de) | 1997-06-15 |
| CA2087880C (en) | 2004-06-15 |
| JPH05279344A (ja) | 1993-10-26 |
| SK393192A3 (en) | 1995-09-13 |
| MX9300267A (es) | 1993-11-01 |
| PL171137B1 (pl) | 1997-03-28 |
| HU219231B (en) | 2001-03-28 |
| FI930238A0 (fi) | 1993-01-21 |
| CA2087880A1 (en) | 1993-07-23 |
| EP0552758A1 (de) | 1993-07-28 |
| DK0552758T3 (da) | 1997-07-07 |
| HU9300182D0 (en) | 1993-04-28 |
| ZA93431B (en) | 1993-08-25 |
| KR100262283B1 (ko) | 2000-08-01 |
| EP0552758B1 (de) | 1997-06-11 |
| HUT63618A (en) | 1993-09-28 |
| ES2104966T3 (es) | 1997-10-16 |
| IL104478A (en) | 1997-06-10 |
| AU658965B2 (en) | 1995-05-04 |
| IL104478A0 (en) | 1993-05-13 |
| PL171743B1 (pl) | 1997-06-30 |
| US5294710A (en) | 1994-03-15 |
| IL119700A0 (en) | 1997-02-18 |
| PL297517A1 (en) | 1993-08-23 |
| CZ393192A3 (en) | 1993-08-11 |
| KR930016404A (ko) | 1993-08-26 |
| FI930238A (fi) | 1993-07-23 |
| SK279618B6 (sk) | 1999-01-11 |
| DE59306703D1 (de) | 1997-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| JPS6354714B2 (cs) | ||
| CZ287049B6 (cs) | N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| CN111039876A (zh) | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| EP0964855B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrimidinderivaten | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| US6624307B1 (en) | Process for producing 2,6-dihydroxy-3,4-dialkylpyridines | |
| MORITA et al. | Synthesis and some reactions of 6-(2-hydroxyphenyl)-2-thiouracils | |
| KR100546992B1 (ko) | 4,5-다이아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPS5989670A (ja) | 化学物質、その製法およびその用途 | |
| JPS60215672A (ja) | ２‐（４′‐ヒドロキシメチルフエニル）‐ピリミジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091228 |