CN111039876A - 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以氰乙酸酯、尿素为原料，经环合和甲基化两步法合成4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶。本发明不仅缩短了生产工艺步骤，优化了反应条件，提高了反应收率，而且还解决了原有工艺过程中所产生大量有色含磷废水的问题，为4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶的高效绿色工业生产提供了有效途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
化合物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，CAS号：3289-50-7，分子式：C6H9N3O2，分子量：155.15；性状为白色结晶，熔点：149-152℃，它是合成磺胺类药物磺胺二甲氧基嘧啶的重要中间体。药物磺胺二甲氧基嘧啶的毒性非常低，对上呼吸道和尿道的感染极其有效，而对肾脏等器官的刺激较轻，并且在血液中可以维持一定的浓度较长时间，因此给药的次数和剂量可以大幅减少。所以该药的合成研究具有一定的实际意义。
现有4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成工艺方法主要有两种：(1)巴比妥酸法；巴比妥酸经三氯氧磷氯代生产三氯嘧啶，再经氨化得4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-4,6-二氯嘧啶混合物，两者分离后进行甲氧基化即可制得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，或者氨化产物直接经甲氧基化后进行分离，也可制得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。此法的合成原料易得，但制备过程中需加入三氯嘧啶，毒性较大，而且氨化过程会产生大量的异构体，因此总收率比较低；(2)氰乙酸乙酯法；以氰乙酸乙酯、尿素和乙醇钠为原料，经过环合、酸化、氯化和甲氧基化制备4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，目前该法是国内主流的生产工艺；此法的中间产物较易水解开环，使得收率降低；同时会产生易爆副产物4-氨基-2,6-二氯嘧啶邻酰二氯，并且生产过程中会产生大量的有色含磷废水，造成环境污染。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种操作工艺简化、生产效率较高、三废排放减少、简便绿色的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其具体步骤如下：
(1)环合反应：在反应容器中加入碎钠块和溶剂，搅拌至充分溶解，然后滴加氰乙酸酯，反应一段时间后加入尿素，回流保温反应；反应结束后，室温过滤，滤饼溶于水，调pH至中性，充分搅拌，经过滤、干燥得4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮；
(2)甲基化反应：反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮、固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂，溶剂溶解，保温反应；反应结束后，室温过滤，蒸馏至干，得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。
优选步骤(1)中氰乙酸酯为氰乙酸甲酯或氰乙酸乙酯。
优选步骤(1)中溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
优选步骤(1)中碎钠块摩尔量和溶剂体积比为2mmol：1mL。
优选步骤(1)中回流温度为65～80℃，回流时间为3～4h。
优选步骤(1)中pH为7.0～7.5。
优选步骤(2)中所述固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶；相转移催化剂为四丁基溴化铵；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
优选步骤(2)中4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮与固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂的摩尔比分别为1：0.5～0.8，1：0.05～0.1，1：2～4。
优选步骤(2)中保温反应温度为60～80℃。
优选步骤(2)中保温反应时间为8～10h。
其合成路线如下：
其中R1可以为甲基或乙基中任意一种；R2为甲基或乙基中任意一种。
本发明的制备方法简单，与现有工艺相比，省去了三氯氧磷的使用，同样节省了成本和减少了环境污染，且减少了反应步骤，工艺操作更简单，大幅减少了人工成本和能源损耗，为工业化生产4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶提供了一条绿色可行的路径。
具体实施方式
下面通过实施例来具体地说明本发明的实施方案，本领域技术人员应当理解，这些实例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其具体步骤如下：
(1)环合反应：在反应容器中加入碎钠块和溶剂，搅拌至充分溶解，然后滴加氰乙酸酯，反应一段时间后加入尿素，回流保温反应；反应结束后，室温过滤，滤饼溶于水，调pH至中性，充分搅拌，经过滤、干燥得4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮；其中氰乙酸酯为氰乙酸甲酯或氰乙酸乙酯，溶剂为无水甲醇或无水乙醇，碎钠块摩尔量和溶剂体积比为2mmol：1mL，回流温度为65～80℃，回流时间为3～4h，中pH为7.0～7.5。
(2)甲基化反应：反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮、固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂，溶剂溶解，保温反应；反应结束后，室温过滤，蒸馏至干，得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。其中固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶；相转移催化剂为四丁基溴化铵；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮与固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂的摩尔比分别为1：0.5～0.8，1：0.05～0.1，1：2～4；保温反应温度为60～80℃，中保温反应时间为8～10h。
本发明人采用了一条新的工艺路径。以氰乙酸酯和尿素为原料，先经环合反应合成4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮，再经甲基化试剂甲基化两步法制备4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。该方法简化了工艺路径，不仅缩短了合成步骤，而且避免了由三氯氧磷使用而带来的有色含磷废水的产生，具有重大的生产实际和环保利益。
实施例1
以氰乙酸甲酯为原料、硫酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL，剧烈搅拌使钠块完全溶解；室温下滴加氰乙酸甲酯50mmol(0.5h)，室温保温反应30min后，加入尿素50mmol，回流反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中，用冰乙酸调至中性，继续搅拌2h，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮5.46g，收率96.9％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ10.09～10.05(d，2H，NH)，6.18(s，2H，NH2)，4.40(s，1H，CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮10mmol，加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和20mmol硫酸二甲酯，溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h，保温结束，冷却至35～40℃，过滤，蒸除溶剂直至无馏出物为止，干燥得到1.38g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，总收率为89.3％(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ6.61(s，2H，NH2),5.35(s，1H，CH3)，3.73(d，6H，OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ，DMSO-d6)：δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9，39.4ppm。
实施例2
以氰乙酸乙酯为原料、硫酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL，剧烈搅拌使钠块完全溶解；室温下滴加氰乙酸乙酯50mmol(0.5h)，室温保温反应30min后，加入尿素50mmol，回流反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中，用冰乙酸调至中性，继续搅拌2h，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮5.36g，收率95.2％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ10.09～10.05(d，2H，NH)，6.18(s，2H，NH2)，4.40(s，1H，CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮10mmol，加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和20mmol硫酸二甲酯，溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h，保温结束，冷却至35～40℃，过滤，蒸除溶剂直至无馏出物为止，干燥得到1.35g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，总收率为87.1％(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ6.61(s，2H，NH2),5.35(s，1H，CH3)，3.73(d，6H，OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ，DMSO-d6)：δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9，39.4ppm。
实施例3
以氰乙酸甲酯为原料、碳酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL，剧烈搅拌使钠块完全溶解；室温下滴加氰乙酸甲酯50mmol(0.5h)，室温保温反应30min后，加入尿素50mmol，回流反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中，用冰乙酸调至中性，继续搅拌2h，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮5.46g，收率96.9％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ10.09～10.05(d，2H，NH)，6.18(s，2H，NH2)，4.40(s，1H，CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮10mmol，加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和30mmol碳酸二甲酯，溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h，保温结束，冷却至35～40℃，过滤，蒸除溶剂直至无馏出物为止，干燥得到1.32g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，总收率为85.5％(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ6.61(s，2H，NH2),5.35(s，1H，CH3)，3.73(d，6H，OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ，DMSO-d6)：δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9，39.4ppm；
实施例4
以氰乙酸乙酯为原料、碳酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL，剧烈搅拌使钠块完全溶解；室温下滴加氰乙酸乙酯50mmol(0.5h)，室温保温反应30min后，加入尿素50mmol，回流反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中，用冰乙酸调至中性，继续搅拌2h，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮5.36g，收率95.2％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ10.09～10.05(d，2H，NH)，6.18(s，2H，NH2)，4.40(s，1H，CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮10mmol，加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和30mmol碳酸二甲酯，溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h，保温结束，冷却至35～40℃，过滤，蒸除溶剂直至无馏出物为止，干燥得到1.29g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，总收率为83.2％(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ6.61(s，2H，NH2),5.35(s，1H，CH3)，3.73(d，6H，OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ，DMSO-d6)：δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9，39.4ppm。
Claims (10)
1.一种4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)环合反应：在反应容器中加入碎钠块和溶剂，搅拌至充分溶解，然后滴加氰乙酸酯，反应一段时间后加入尿素，回流保温反应；反应结束后，室温过滤，滤饼溶于水，调pH至中性，充分搅拌，经过滤、干燥得4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮；
(2)甲基化反应：反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮、固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂，溶剂溶解，保温反应；反应结束后，室温过滤，蒸馏至干，得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氰乙酸酯为氰乙酸甲酯或氰乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中碎钠块摩尔量和溶剂体积比为2mmol：1mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中回流温度为65～80℃，回流时间为3～4小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中pH为7.0～7.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，相转移催化剂为四丁基溴化铵，步骤(2)中甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中4-氨基-2,6(1H，3H)嘧啶二酮与固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂的摩尔比分别为1：0.5～0.8，1：0.05～0.1，1：2～4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中保温反应温度为60～80℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中保温反应时间为8～10小时。
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|---|---|---|---|---|
| CN112645886A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 浙江本立科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶绿色生产工艺 |
| CN114014815A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-02-08 | 浙江科技学院 | 一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法 |
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