CN111039876A - 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以氰乙酸酯、尿素为原料,经环合和甲基化两步法合成4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶。本发明不仅缩短了生产工艺步骤,优化了反应条件,提高了反应收率,而且还解决了原有工艺过程中所产生大量有色含磷废水的问题,为4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶的高效绿色工业生产提供了有效途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,属于有机化学合成领域。
背景技术
化合物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,CAS号:3289-50-7,分子式:C6H9N3O2,分子量:155.15;性状为白色结晶,熔点:149-152℃,它是合成磺胺类药物磺胺二甲氧基嘧啶的重要中间体。药物磺胺二甲氧基嘧啶的毒性非常低,对上呼吸道和尿道的感染极其有效,而对肾脏等器官的刺激较轻,并且在血液中可以维持一定的浓度较长时间,因此给药的次数和剂量可以大幅减少。所以该药的合成研究具有一定的实际意义。
现有4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成工艺方法主要有两种:(1)巴比妥酸法;巴比妥酸经三氯氧磷氯代生产三氯嘧啶,再经氨化得4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-4,6-二氯嘧啶混合物,两者分离后进行甲氧基化即可制得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,或者氨化产物直接经甲氧基化后进行分离,也可制得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。此法的合成原料易得,但制备过程中需加入三氯嘧啶,毒性较大,而且氨化过程会产生大量的异构体,因此总收率比较低;(2)氰乙酸乙酯法;以氰乙酸乙酯、尿素和乙醇钠为原料,经过环合、酸化、氯化和甲氧基化制备4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,目前该法是国内主流的生产工艺;此法的中间产物较易水解开环,使得收率降低;同时会产生易爆副产物4-氨基-2,6-二氯嘧啶邻酰二氯,并且生产过程中会产生大量的有色含磷废水,造成环境污染。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种操作工艺简化、生产效率较高、三废排放减少、简便绿色的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为:
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其具体步骤如下:
(1)环合反应:在反应容器中加入碎钠块和溶剂,搅拌至充分溶解,然后滴加氰乙酸酯,反应一段时间后加入尿素,回流保温反应;反应结束后,室温过滤,滤饼溶于水,调pH至中性,充分搅拌,经过滤、干燥得4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮;
(2)甲基化反应:反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮、固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂,溶剂溶解,保温反应;反应结束后,室温过滤,蒸馏至干,得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。
优选步骤(1)中氰乙酸酯为氰乙酸甲酯或氰乙酸乙酯。
优选步骤(1)中溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
优选步骤(1)中碎钠块摩尔量和溶剂体积比为2mmol:1mL。
优选步骤(1)中回流温度为65~80℃,回流时间为3~4h。
优选步骤(1)中pH为7.0~7.5。
优选步骤(2)中所述固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾;溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶;相转移催化剂为四丁基溴化铵;甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
优选步骤(2)中4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮与固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂的摩尔比分别为1:0.5~0.8,1:0.05~0.1,1:2~4。
优选步骤(2)中保温反应温度为60~80℃。
优选步骤(2)中保温反应时间为8~10h。
其合成路线如下:
其中R1可以为甲基或乙基中任意一种;R2为甲基或乙基中任意一种。
本发明的制备方法简单,与现有工艺相比,省去了三氯氧磷的使用,同样节省了成本和减少了环境污染,且减少了反应步骤,工艺操作更简单,大幅减少了人工成本和能源损耗,为工业化生产4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶提供了一条绿色可行的路径。
具体实施方式
下面通过实施例来具体地说明本发明的实施方案,本领域技术人员应当理解,这些实例是示例性的,不构成对本发明保护范围的限定。
一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其具体步骤如下:
(1)环合反应:在反应容器中加入碎钠块和溶剂,搅拌至充分溶解,然后滴加氰乙酸酯,反应一段时间后加入尿素,回流保温反应;反应结束后,室温过滤,滤饼溶于水,调pH至中性,充分搅拌,经过滤、干燥得4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮;其中氰乙酸酯为氰乙酸甲酯或氰乙酸乙酯,溶剂为无水甲醇或无水乙醇,碎钠块摩尔量和溶剂体积比为2mmol:1mL,回流温度为65~80℃,回流时间为3~4h,中pH为7.0~7.5。
(2)甲基化反应:反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮、固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂,溶剂溶解,保温反应;反应结束后,室温过滤,蒸馏至干,得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。其中固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾;溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶;相转移催化剂为四丁基溴化铵;甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯;4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮与固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂的摩尔比分别为1:0.5~0.8,1:0.05~0.1,1:2~4;保温反应温度为60~80℃,中保温反应时间为8~10h。
本发明人采用了一条新的工艺路径。以氰乙酸酯和尿素为原料,先经环合反应合成4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮,再经甲基化试剂甲基化两步法制备4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。该方法简化了工艺路径,不仅缩短了合成步骤,而且避免了由三氯氧磷使用而带来的有色含磷废水的产生,具有重大的生产实际和环保利益。
实施例1
以氰乙酸甲酯为原料、硫酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL,剧烈搅拌使钠块完全溶解;室温下滴加氰乙酸甲酯50mmol(0.5h),室温保温反应30min后,加入尿素50mmol,回流反应3h。冷却至室温,过滤,滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中,用冰乙酸调至中性,继续搅拌2h,过滤,滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮5.46g,收率96.9%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ10.09~10.05(d,2H,NH),6.18(s,2H,NH2),4.40(s,1H,CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮10mmol,加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和20mmol硫酸二甲酯,溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h,保温结束,冷却至35~40℃,过滤,蒸除溶剂直至无馏出物为止,干燥得到1.38g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,总收率为89.3%(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ6.61(s,2H,NH2),5.35(s,1H,CH3),3.73(d,6H,OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ,DMSO-d6):δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9,39.4ppm。
实施例2
以氰乙酸乙酯为原料、硫酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL,剧烈搅拌使钠块完全溶解;室温下滴加氰乙酸乙酯50mmol(0.5h),室温保温反应30min后,加入尿素50mmol,回流反应3h。冷却至室温,过滤,滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中,用冰乙酸调至中性,继续搅拌2h,过滤,滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮5.36g,收率95.2%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ10.09~10.05(d,2H,NH),6.18(s,2H,NH2),4.40(s,1H,CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮10mmol,加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和20mmol硫酸二甲酯,溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h,保温结束,冷却至35~40℃,过滤,蒸除溶剂直至无馏出物为止,干燥得到1.35g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,总收率为87.1%(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ6.61(s,2H,NH2),5.35(s,1H,CH3),3.73(d,6H,OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ,DMSO-d6):δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9,39.4ppm。
实施例3
以氰乙酸甲酯为原料、碳酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL,剧烈搅拌使钠块完全溶解;室温下滴加氰乙酸甲酯50mmol(0.5h),室温保温反应30min后,加入尿素50mmol,回流反应3h。冷却至室温,过滤,滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中,用冰乙酸调至中性,继续搅拌2h,过滤,滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮5.46g,收率96.9%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ10.09~10.05(d,2H,NH),6.18(s,2H,NH2),4.40(s,1H,CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮10mmol,加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和30mmol碳酸二甲酯,溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h,保温结束,冷却至35~40℃,过滤,蒸除溶剂直至无馏出物为止,干燥得到1.32g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,总收率为85.5%(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ6.61(s,2H,NH2),5.35(s,1H,CH3),3.73(d,6H,OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ,DMSO-d6):δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9,39.4ppm;
实施例4
以氰乙酸乙酯为原料、碳酸二甲酯作为甲基化试剂
在三口烧瓶中加入金属钠碎块100mmol和无水甲醇50mL,剧烈搅拌使钠块完全溶解;室温下滴加氰乙酸乙酯50mmol(0.5h),室温保温反应30min后,加入尿素50mmol,回流反应3h。冷却至室温,过滤,滤饼用少量无水甲醇冲洗后溶于25mL水中,用冰乙酸调至中性,继续搅拌2h,过滤,滤饼干燥得淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮5.36g,收率95.2%。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ10.09~10.05(d,2H,NH),6.18(s,2H,NH2),4.40(s,1H,CH)ppm。
在反应瓶中加入淡黄色固体4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮10mmol,加入6mmol氢氧化钠、0.6mmol四丁基溴化铵和30mmol碳酸二甲酯,溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺。80℃保温反应8h,保温结束,冷却至35~40℃,过滤,蒸除溶剂直至无馏出物为止,干燥得到1.29g 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶,总收率为83.2%(以氰乙酸甲酯计)。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ6.61(s,2H,NH2),5.35(s,1H,CH3),3.73(d,6H,OCH3)ppm。
13C NMR(300MHZ,DMSO-d6):δ171.2,168.8,165.0,70.3,53.9,39.4ppm。
Claims (10)
1.一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)环合反应:在反应容器中加入碎钠块和溶剂,搅拌至充分溶解,然后滴加氰乙酸酯,反应一段时间后加入尿素,回流保温反应;反应结束后,室温过滤,滤饼溶于水,调pH至中性,充分搅拌,经过滤、干燥得4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮;
(2)甲基化反应:反应容器中加入步骤(1)得到的4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮、固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂,溶剂溶解,保温反应;反应结束后,室温过滤,蒸馏至干,得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中氰乙酸酯为氰乙酸甲酯或氰乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中碎钠块摩尔量和溶剂体积比为2mmol:1mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中回流温度为65~80℃,回流时间为3~4小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中pH为7.0~7.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述固体碱为氢氧化钠或氢氧化钾,溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶,相转移催化剂为四丁基溴化铵,步骤(2)中甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中4-氨基-2,6(1H,3H)嘧啶二酮与固体碱、相转移催化剂和甲基化试剂的摩尔比分别为1:0.5~0.8,1:0.05~0.1,1:2~4。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中保温反应温度为60~80℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中保温反应时间为8~10小时。
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CN112645886A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 浙江本立科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶绿色生产工艺 |
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