HU219231B - N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates - Google Patents
N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HU219231B HU219231B HU9300182A HU9300182A HU219231B HU 219231 B HU219231 B HU 219231B HU 9300182 A HU9300182 A HU 9300182A HU 9300182 A HU9300182 A HU 9300182A HU 219231 B HU219231 B HU 219231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- protected
- formula
- diamino
- dichloropyrimidine
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
A találmány (I) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-szárma- zékokra, ezek előállításáraés intermedierjeikre vonatkozik. E vegyületek a nitrogénatomon védettaminomalon- sav-észter és guanidin reagáltatásával gyűrűzárás útjánalkálifém-alkoholát jelenlétében és ezt követően a keletkező, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 4,6-dihidroxi-2,5-diamino-piridinekklórozásával állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületekvírusellenes hatású gyógyszerek előállítása során értékesköztitermékek. ŕ
Description
A találmány (I) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-származékokra vonatkozik, mely képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluorometilcsoport. A találmány továbbá eljárás ezen vegyületek előállítására. E vegyületek értékes köztitermékek vírusellenes nukleotidszármazékok előállításához (vesd össze WO91/01 310 szám alatt publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés).
A 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-származékok előállítására különböző szintézisek ismertek. így Legraverend és munkatársai (Synthesis 1990 587. oldal) arról számolnak be, hogy aminomalonsav-etil-észter guanidinnal nátrium-alkoholát jelenlétében 64%-os hozammal 4,6dihidroxi-2,5-diamino-piridinné alakítható át gyűrűzárás mellett. Ezután a dihidroxi-pirimidint foszfor-oxi-klorid/foszfor-pentakloriddal kvatemer ammóniumsó jelenlétében drasztikus reakciókörülmények között 32%-os hozammal a kívánt diklór-pirimidinné alakítják át.
Legraverend közlése szerint a foszfor-oxi-kloriddal történő klórozás nem folyik le kielégítő eredménnyel. Kiegészítőreagensek, így foszfor-pentaklorid, kvatemer ammóniumsók, vagy a drasztikus reakciókörülmények szükséges volta és az így elérhető szerény hozam azonban ennek a szintézisnek nyilvánvaló hátránya. E szintézis ugrásszerű javításáról számolnak be a WO91/01 310 szám alatt közzétett PCT szabadalmi bejelentés leírásában. E szabadalmi leírás szerint a 4,6-dihidroxi-2,5-diamino-piridin klórozása a kívánt 4,6-diklórszármazékká egyetlen klórozóanyaggal, foszfor-oxi-kloriddal történik kvatemer ammónium-klorid vagy tercier aminhidroklorid jelenlétében.
A hozamot 50-60%-ra lehetett emelni, A tetemes mennyiségű ammóniumsók, vagy aminsók használata, amelyek sóként felhalmozódnak és deponálást vagy ártalmatlanítást igényelnek, ebben az esetben is jelentős hátrányt jelentenek.
Következésképpen a feladat az volt, hogy olyan szintézist fejlesszünk ki, amely az említett hátrányoktól mentes.
A feladatot az 1. igénypont szerinti, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-származékokkal, valamint a 2. igénypont szerinti, találmányunkat képező eljárással lehetett megoldani.
A találmány szerinti, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-származékok eddig le nem írt vegyületek.
Ezen (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az N-5-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-származékok (R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport).
A találmány szerint az első eljárási lépésben egy, a nitrogénatomon védett (II) általános képletű aminomalonsav-észtert, mely képletben
Rí jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és
R jelentése a fenti, guanidinnal alkálifém-alkoholát jelenlétében reagáltatunk, miközben gyűrűzárás mellett (III) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 4,6-dihidroxi2,5-diamino-pirimidin keletkezik, amely képletben R jelentése a fentebb megadottal egyezik.
Ezeket a vegyületeket nem írták le eddig, és ezért szintén a találmány tárgyát képezik.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű, nitrogénatomon védett aminomalonsav-észterek abban az esetben, ha R jelentése alkoxicsoport, egyszerű módon előállíthatok aminomalonsav-észtert a megfelelő halogén-hangyasav-alkil-észteirel reagáltatva, vagy abban az esetben, ha R jelentése trifluorometilcsoport, trifluor-acetil-halogeniddel történő reagáltatással.
Az alkálifém-alkoholát célszerűen a mindenkori alkálifémből és a mindenkori alkoholból in situ állítható elő. Szokásosan az alkoholt feleslegben alkalmazzuk, amikor is a feleslegben lévő alkohol egyben oldószerül is szolgál.
Az átalakítást előnyösen in situ képezett nátriummetilát jelenlétében metanolban, vagy nátrium-etilát jelenlétében etanolban végezzük.
A gyűrűzárási reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C hőmérséklet között valósítjuk meg, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával.
A (III) általános képletű, az 5-helyzetben nitrogénatomon védett 4,6-dihidroxi-2,5-diamino-pirimidinszármazékok izolálása gyakorlott szakember tudásával végezhető el.
Ezután az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 4,6-dihidroxi-2,5-diamino-pirimidint a találmány szerint foszfor-oxi-kloriddal a kívánt (I) általános képletű végtermékké klórozzuk.
A foszfor-oxi-kloriddal végzett klórozás meglepő módon adalékanyagok nélkül zajlik le. Célszerűen 80 °C és a foszfor-oxi-klorid forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-90 °C közötti hőmérsékleten végezzük a klórozást. Emellett a foszfor-oxi-klorid feleslegben alkalmazva oldószerül is szolgál. Kiegészítő közömbös oldószert alkalmazhatunk ugyan, ez azonban nem jelent előnyt.
A klórozás rendszerint legfeljebb 6 óra elteltével befejeződik.
A gyakorlott szakember tudásával végzett szokásos feldolgozással az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 4,6diklór-2,5-diamino-pirimidin jó termeléssel és tisztasággal izolálható.
1. példa
a) N-butil-oxi-karbonil-aminomalonsav-dietil-észter (R jelentése butoxicsoport) g (70,87 mmol) aminomalonsav-etil-észter-hidrokloridot 180 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, a jéghideg szuszpenzióhoz néhány percen belül 10,8 g (75 mmol) klór-hangyasav-butil-észtert és ezt követően 14,7 g (145 mmol) trietil-amint adunk. Ezalatt a hőmérsékletet állandóan 20 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet további 75 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml diklór-metánnal hígítjuk, kétszer vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Rotációs bepárlókészülékben végzett besűrítés után 18,8 g (96%) tiszta N-butil-oxi-karbonil-aminomalonsav-dietil-észtert kapunk.
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) δ ppm-ben: 0,92 (t, 3H),
1,31 (t, 6H), 1,3-1,45 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H),
HU 219 231 Β
4.1 (t, 2H), 4,2-4,4 (m, 4H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d,
1H), 5,7 (d, 1H), 5,95 (d, 1H).
b) 5-(N-butil-oxi-karbonil-amino)-2-amino-4,6-dihidroxi-pirimidin (R jelentése butoxicsoport)
4.2 g (180 mmol) nátriumot 130 ml etil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 11 g (115 mmol) guanidinhidrokloridot adunk. 10 perc elteltével a szuszpenziót 18 g (65 mmol) a) pont szerinti termékkel reagáltatjuk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 40 °C-ra hűtjük, a pH-t tömény sósavval pH=2 értékre állítjuk, és az etanolt rotációs bepárlókészülékben nagy részben ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot 100 ml vízben vesszük fel, jégfürdőben hűtjük, és ezt követően a terméket szűrjük. A csapadékot háromszor hideg vízzel mossuk, és vákuum-szárítószekrényben 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. 13,45 g (85%) 5-(N-butil-oxi-karbonil-amino)2 -amino-4,6-dihidroxi-pirimidint kapunk.
H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ ppm-ben: 0,9 (t, 3H),
1,1-1,6 (m, 4H), 3,85-3,95 (m, 2H), 6,22 (2s, 2H),
7,0 (2s, 2H), 7,08 (2s, 1H), 7,3 (2s, 1H),
10,0-11,0 (széles, 2H).
c) 5-(N-butil-oxi-karbonil-amino)-2-amino-4,6-diklörpirimidin (R jelentése butoxicsoport) g (12,39 mmol) b) pont szerinti terméket 25 ml foszfor-oxi-kloridban szuszpendálunk, és 2 órán át 90 °C hőmérsékleten tartunk. Eközben a szilárd anyag lassan oldatba megy. A feleslegben lévő foszfor-oxi-kloridot rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk, és a maradékot jégre öntjük. Eközben a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Ezen a hőmérsékleten a pH-t pH=3 értékre állítjuk, és az elegyet további 1 órán át kevertetjük. Végül a szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hűtjük le, és a terméket szűqük. Vákuum-szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 2 g (57%) 5-(N-butil-oxi-karbonil-amino)2-amino-4,6-diklór-pirimidint kapunk 96% hatóanyagtartalommal. Olvadáspont: 161-164 °C.
H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ ppm-ben: 0,8-1,1 (m,
3H), 1,2-1,9 (m, 4H), 4,1-4,3 (m, 2H), 5,4 (s, 2H),
5,9-6,2 (m, 1H).
A céltermék (C9H]2C12N2O2) (279) analitikai adatai: C=37,99, H=4,3, N=20,0 (számított);
C=37,7, H=4,4, N=19,6 (talált érték).
2. példa
a) 5-(N-metoxi-karbonil-amino)-2-amino-4,6-dihidroxi-pirimidin (R jelentése metoxicsoport) g (0,128 mól) N-metoxi-karbonil-aminomalonsav-dietil-észtert és 22 g (0,23 mól) guanidin-hidrokloridot 300 ml metil-alkoholban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5 percen belül 60 g 30%-os nátrium-metilátoldatot csepegtetünk. Ezt követően a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 160 percig forraljuk. A metil-alkoholt rotációs bepárlókészülékben bepároljuk, a maradékot 150 ml vízben felvesszük, pH-ját pH=3-4 értékre állítjuk, és az elegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és a terméket háromszor 3030 ml vízzel mossuk, és nagy vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. 17,3 g (67%) 5-(N-metoxi-karboniIamino)-2-amino-4,6-dihidroxi-pirimidint nyerünk.
H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ ppm-ben: 3,55 (s,
3H), 6,7 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (s, 1H),
10,0-11,0 (széles, 2H).
b) 5-(N-metoxi-karbonil-amino)-2-amino-4,6-diklórpirimidin (R jelentése metoxicsoport) g (15 mmol) a) példa szerinti terméket 35 ml foszfor-oxi-kloridban szuszpendálunk, majd az elegyet 88 °C hőmérsékletre hevítjük. Ekkor a szilárd anyag lassan oldatba megy. 5,5 óra elteltével a felesleges foszfor-oxi-kloridot rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk, és a nagyon sűrűn folyó maradékot jégre öntjük. Eközben a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 1,5 órán át keveijük, majd 5 °C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot szüljük. 1,66 g (47%) 5-(Nmetoxi-karbonil-amino)-2-amino-4,6-diklór-pirimidint nyerünk 97%-os tisztaságban (gázkromatográfiás vizsgálat szerint). A szűrletet háromszor kivonatoljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és rotációs bepárlókészülékben besűrítjük. További 0,65 g (18%) 87%-os tisztaságú (gázkromatográfiás vizsgálat szerint) 5-(N-metoxi-karbonilamino)-2-amino-4,6-diklór-pirimidint nyerünk. H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ ppm-ben: 3,7 (s, 3H),
7,62 (s, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H).
3. példa
a) 5-(N-trifluor-acetil-amino)-2-amino-4,6-dihidroxipirimidin (R jelentése trifluor-metil-csoport)
5,3 g (0,23 mól) nátriumot 600 ml etanolban oldunk, az 50 °C hőmérsékletű oldathoz 11,4 g (0,12 mól) guanidin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 10 percig keveijük. A fehér szuszpenzióhoz 30 percen belül 29,75 g (0,11 mól) N-trifluor-acetil-amino-malonsav-dietil-észtert adunk. A sűrűn folyó szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük, és 4 órán át reagáltatjuk.
Ezt követően további 4 g (40 mmol) guanidin-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez, és ezt további 1 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szüljük, és a szűrőlepényt kevés etanollal mossuk. A szilárd anyagot 350 ml vízben felvesszük, és tömény sósavval a pH-t körülbelül pH=5 értékre állítjuk. A szuszpenziót jégfürdőben hűtjük, szüljük, és a terméket vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 16,4 g (62%) ibolyakék 5-(Ntrifluor-acetil-amino)-2-amino-4,6-dihidroxi-pirimidint nyerünk.
H-NMR (DMSO): 6,9 (széles, s, 2H), 9,7 (s, 1H),
10,2-11,2 (széles, 2H).
b) 5-(N-trifluor-acetil-amino)-2-amino-4,6-diklór-pirimidin (R jelentése trifluor-metil-csoport) g (63 mmol) a) példa szerinti terméket 100 ml foszfor-oxi-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezalatt a szilárd anyag fokozatosan oldatba megy. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a feleslegben lévő foszfor-oxi-kloridot ledesztilláljuk, és a sűrűn folyó maradékot jégre öntjük. Eközben a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. A pH-t körülbelül pH=4 értékre állítjuk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk további 1 órán át, majd a terméket négyszer etil3
HU 219 231 Β acetáttal kivonatolva izoláljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és rotációs bepárlókészülékben bepároljuk.
Ή-NMR (DMSO) δ ppm: 7,85 (s, 2H), 11,4 (s, 1H).
Claims (5)
1. (I) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin-származékok, amely képletben R 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluorometilcsoportot jelent.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 2,5-diamino4,6-diklór-pirimidin-származékok előállítására, azzal 15 jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, a nitrogénatomon védett aminomalonsav-észtert, mely képletben
R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rjelentése az 1. igénypontban megadott, guanidinnal reagáltatunk gyűrűzárás mellett alkálifém-alkoholát jelenlétében (III) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 4,6-dihidroxi-2,5-diamino-pirimidinné, mely képletben R jelentése a fenti, majd a (III) általá5 nos képletű pirimidint foszf-oroxi-kloriddal klórozzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrogénatomon védett aminomalonsav-észter ciklizálását nátrium-metiláttal metil-alkoholban vagy nátrium-etiláttal etanolban szobahőmérséklet és az al10 kalmazott alkohol forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórozást 80 °C és a foszfor-oxi-klorid forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
5. A 2-4. igénypontok szerinti eljárás köztitermékeként keletkező (III) általános képletű, az 5-helyzetű nitrogénatomon védett 2,5-diamino-4,6-dihidroxi-pirimidin-származékok, mely képletben Rjelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluorometilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH17992 | 1992-01-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300182D0 HU9300182D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT63618A HUT63618A (en) | 1993-09-28 |
| HU219231B true HU219231B (en) | 2001-03-28 |
Family
ID=4181070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300182A HU219231B (en) | 1992-01-22 | 1993-01-22 | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294710A (hu) |
| EP (1) | EP0552758B1 (hu) |
| JP (1) | JP3252502B2 (hu) |
| KR (1) | KR100262283B1 (hu) |
| CN (1) | CN1077193A (hu) |
| AT (1) | ATE154346T1 (hu) |
| AU (1) | AU658965B2 (hu) |
| CA (1) | CA2087880C (hu) |
| CZ (1) | CZ287049B6 (hu) |
| DE (1) | DE59306703D1 (hu) |
| DK (1) | DK0552758T3 (hu) |
| ES (1) | ES2104966T3 (hu) |
| FI (1) | FI930238A (hu) |
| HU (1) | HU219231B (hu) |
| IL (2) | IL104478A (hu) |
| MX (1) | MX9300267A (hu) |
| PL (2) | PL171743B1 (hu) |
| SK (1) | SK279618B6 (hu) |
| ZA (1) | ZA93431B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| EP1188750B1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-10-15 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen |
| US6608199B2 (en) * | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| CN102702110A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法 |
| CN103936681B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-07-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 |
| CN117050024B (zh) * | 2023-10-13 | 2024-01-05 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1992
- 1992-12-28 SK SK3931-92A patent/SK279618B6/sk unknown
- 1992-12-28 CZ CS19923931A patent/CZ287049B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-18 JP JP00608893A patent/JP3252502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 MX MX9300267A patent/MX9300267A/es unknown
- 1993-01-21 US US08/006,525 patent/US5294710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 DE DE59306703T patent/DE59306703D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-21 ES ES93100883T patent/ES2104966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 DK DK93100883.3T patent/DK0552758T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 EP EP93100883A patent/EP0552758B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-21 KR KR1019930000799A patent/KR100262283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 ZA ZA93431A patent/ZA93431B/xx unknown
- 1993-01-21 FI FI930238A patent/FI930238A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 CN CN93101265A patent/CN1077193A/zh active Pending
- 1993-01-21 AT AT93100883T patent/ATE154346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 IL IL104478A patent/IL104478A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 HU HU9300182A patent/HU219231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 CA CA002087880A patent/CA2087880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 PL PL93315692A patent/PL171743B1/pl unknown
- 1993-01-22 PL PL93297517A patent/PL171137B1/pl unknown
- 1993-01-22 AU AU32001/93A patent/AU658965B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-11-26 IL IL11970096A patent/IL119700A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL104478A0 (en) | 1993-05-13 |
| EP0552758A1 (de) | 1993-07-28 |
| ZA93431B (en) | 1993-08-25 |
| AU658965B2 (en) | 1995-05-04 |
| HUT63618A (en) | 1993-09-28 |
| FI930238A (fi) | 1993-07-23 |
| JPH05279344A (ja) | 1993-10-26 |
| CA2087880A1 (en) | 1993-07-23 |
| ATE154346T1 (de) | 1997-06-15 |
| SK393192A3 (en) | 1995-09-13 |
| ES2104966T3 (es) | 1997-10-16 |
| IL119700A0 (en) | 1997-02-18 |
| KR930016404A (ko) | 1993-08-26 |
| JP3252502B2 (ja) | 2002-02-04 |
| MX9300267A (es) | 1993-11-01 |
| PL171743B1 (pl) | 1997-06-30 |
| FI930238A0 (fi) | 1993-01-21 |
| KR100262283B1 (ko) | 2000-08-01 |
| CZ393192A3 (en) | 1993-08-11 |
| SK279618B6 (sk) | 1999-01-11 |
| EP0552758B1 (de) | 1997-06-11 |
| AU3200193A (en) | 1993-07-29 |
| PL171137B1 (pl) | 1997-03-28 |
| US5294710A (en) | 1994-03-15 |
| CA2087880C (en) | 2004-06-15 |
| CZ287049B6 (cs) | 2000-08-16 |
| HU9300182D0 (en) | 1993-04-28 |
| DK0552758T3 (da) | 1997-07-07 |
| CN1077193A (zh) | 1993-10-13 |
| IL104478A (en) | 1997-06-10 |
| DE59306703D1 (de) | 1997-07-17 |
| PL297517A1 (en) | 1993-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| US5693800A (en) | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-yl) formamide and a process for its preparation | |
| WO2010038124A1 (en) | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| JPS6354714B2 (hu) | ||
| HU219231B (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| SK222002A3 (en) | Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate | |
| US6187926B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| KR900006837B1 (ko) | 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR100233068B1 (ko) | 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법 | |
| CA2512305C (en) | A process for the production of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrmidine | |
| EP0515464B1 (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| JP3079221B2 (ja) | ２−アミノ−４−アルコキシ−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| JPH04261160A (ja) | アミノピリミジン類の製造方法 | |
| JPS59227866A (ja) | ２，４−ジアルコキシ−６−ヒドロキシピリミジン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |