CS244908B2 - Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine - Google Patents

Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine Download PDF

Info

Publication number
CS244908B2
CS244908B2 CS824717A CS471782A CS244908B2 CS 244908 B2 CS244908 B2 CS 244908B2 CS 824717 A CS824717 A CS 824717A CS 471782 A CS471782 A CS 471782A CS 244908 B2 CS244908 B2 CS 244908B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
guanidine
compound
reaction
reacting
Prior art date
Application number
CS824717A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS471782A2 (en
Inventor
Ivan Beck
Imre Biro
Andras Dietz
Elemer Jakfalvi
Laszlo Ladanyi
Istvan Simonyi
Zoltan Takacs
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS471782A2 publication Critical patent/CS471782A2/en
Publication of CS244908B2 publication Critical patent/CS244908B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

The invention relates to an improved process for the preparation of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidine of the general formula I <IMAGE> by reacting a compound of the general formula II <IMAGE> (wherein R is an alkyl group having 1-4 carbon atoms) with guanidine, which comprises preparing the said compound of the general formula II by reacting alpha -(3,4,5-trimethoxy-benzal)- beta -methoxy-propionitrile of the formula III <IMAGE> with ethylene glycol monoalkylether of the general formula IV HO-CH2-CH2-OR (IV> (wherein R as as stated above) in the presence of an alkali metal alkoxide at a temperature between 60 DEG and 90 DEG and reacting the compound of the general formula II thus obtained - if desired without isolation - with guanidine in the presence of an alkanol having 4-8 carbon atoms. The advantage of the process is that it is economical and can be carried out with high yields even on industrial scale and provides a product of high purity. The compound of the formula I obtained is a known chemotherapeutical drug.

Description

Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy 2,4 diamino-5-(3‘,4‘,5‘-trimethoxyben- . zyljpyrimidinu reakcí sloučeniny obecného vzorce IIThe invention relates to an improved process for the preparation of 2,4 diamino-5- (3 ‘, 4‘, 5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidine by reacting a compound of formula II

CNCN

CH,OCH, O

IAND

CH.~C z IICH. ~ C of II

CH-O-CH-CHO í ž· (I) kdeCH-O-CH-CHO 2 (I) wherein

R představuje alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s guanidinem.R is C 1 -C 4 alkyl, with guanidine.

2,4-dinmino-5- (3',4‘,5‘-trimethoxybenzyl)pyrimidin vzorce I2,4-Dinmino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula I

СЩ0 je dobře známou chemoterapeutickou látkou, označovanou dále jako Trimethoprim.S10 is a well known chemotherapeutic agent, hereinafter referred to as Trimethoprim.

Je známo několik způsobů přípravy sloučeniny vzorce I, přičemž některé z těchto postupů probíhají přes ^-(3,4,5^^^11(^benzyl )-/3-( substituované) akrylonitrily.Several methods for the preparation of a compound of formula I are known, some of which are carried out via 4- (3,4,5-dimethyl-11 (4-benzyl) - [3- (substituted) acrylonitriles).

Podle maďarského patentu č. 149 799 seAccording to Hungarian patent no

3,4,5-trimethoxyb2nzyldehyd kondenzuje s /З-alkoxypropionitrilem. Výtěžek kondenzační reakce je vyšší než 80 % a kondenzační produkt, který se takto získá, se skládá asi z 80 % a-(3,4,5-trime1^t^c^x^y^fc^e^r^2^al)-3-alk^c^- xypropionitrilu a 20 % a-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-/--alkoxyakrylonitrilu. Kondenzační produkt se pak nechá reagovat s guanidinem. Reakce s guanidinem se vsak zúčastňuje pouze benzylderivát, zatímco benzalsloučenina se isomeruje na benzylderivát prakticky jen ve velmi malém rozsahu. Výtěžek Trimethoprimu proto nepřekračuje 28 proč, a celkový výtěžek vztažený na 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd není vyšší než 20 až 24 %.3,4,5-trimethoxybenzyl aldehyde is condensed with N-alkoxypropionitrile. The yield of the condensation reaction is greater than 80%, and the condensation product thus obtained consists of about 80% of α- (3,4,5-trimethyl-3,4-trimethyl) -cyclohexylamine. a1) -3-alk-4-xypropionitrile and 20% of α- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - N -alkoxyacrylonitrile. The condensation product is then reacted with guanidine. However, only the benzyl derivative is involved in the reaction with guanidine, whereas the benzalic compound is practically only isomerised to the benzyl derivative to a very small extent. Therefore, the yield of Trimethoprim does not exceed 28 why, and the total yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is not more than 20 to 24%.

Podle maďarského patentu č. 162 316 se shora uvedený známý postup ekonomizuje tím, že se kondenzuje 3,4,5--rimethoxybenzaldehyd s /-alkoxχpropi(cnitгilem, takto získaný kondenzační produkt se nechá reagovat s aminem, získaný derivát a-(3,4,n-trimethoxybenzal)-/--aminopгopionitrilu se iso merizuje na odpovídající benzylderivát, který se nechává reagovat s guanidinem. Celkový výtěžek Trimethoprimu vztažený naAccording to Hungarian Patent No. 162,316, the above known process is economized by condensing 3,4,5-rimethoxybenzaldehyde with .alpha.-alkoxy-propi (cnitgil), the thus obtained condensation product is reacted with an amine, the obtained derivative of α- (3, The 4, n-trimethoxybenzal-1-aminopogopionitrile is isolated to the corresponding benzyl derivative which is reacted with guanidine.

3,4,5-trimethoxybenzaldehydovou výchozí látku je však jen prostřední.However, the 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde starting material is only intermediate.

Podle maďarského patentu č. 174 318 seAccording to Hungarian patent no

3,4,5-trimethoxybenzaldehyd nechává reagovat s ^-(2-alkoxyethoxy)propionitrilem. Tak se získá a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-/3-(2-alkoxyethoxy Jpropionitril obecného vzorce Ila3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is reacted with 4- (2-alkoxyethoxy) propionitrile. There was thus obtained .alpha .- (3,4,5-trimethoxybenzal) -3- (2-alkoxyethoxy) propionitrile of the formula IIIa.

kdewhere

R má shora uvedený význam, ve výtěžku nad 80 %, který se pak izoluje, důkladně vyčistí, podrobí isomerizaci při 90 až 95 °C v přítomnosti zásady na odpovídající benzylisomer obecného vzorce II, který se pak nechává reagovat s guanidinem. Výtěžek Trimethoprimu je v tomto případě asi 80 %. Celkový výtěžek výroby Trimethoprimu v laboratorním měřítku je asi 64 až 72 proč.R is as defined above, in a yield of over 80% which is then isolated, thoroughly purified, subjected to isomerization at 90 to 95 ° C in the presence of a base to the corresponding benzylisomer of formula II, which is then reacted with guanidine. The yield of Trimethoprim in this case is about 80%. The overall production yield of Trimethoprim on a laboratory scale is about 64-72 why.

Ačkoliv je shora uvedený postup podstatně ekonomičtější než dříve popsané metody, jeho provádění v průmyslovém měřítku se setkalo s vážnými potížemi. Při reakciAlthough the above process is considerably more economical than the previously described methods, its implementation on an industrial scale has encountered serious difficulties. In reaction

3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a β- (2-alkoxyethoxy)propionitrilu vzniká voda, která se oddestilovává při vysoké teplotě asi 120 stupňů Celsia. Při této vysoké teplotě dochází к hydrolýze ar-( 3,4,5-trimethoxybenzal ) -β- (2-alkoxyethoxy) propionitrilu působením přítomné vody.3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and β- (2-alkoxyethoxy) propionitrile produce water which is distilled off at a high temperature of about 120 degrees Celsius. At this high temperature, ar- (3,4,5-trimethoxybenzal) -β- (2-alkoxyethoxy) propionitrile is hydrolyzed by the presence of water.

Podle provedených pokusů se hydrolyzuje nitrilová skupina a vzniká v množství několika procent odpovídající karboxylová kyselina. Tato vedlejší reakce způsobu vznik dehtovitých vedlejších produktů, jejichž množství se značně zvyšuje se zvyšující se velikostí dávky. Celkový výtěžek v laboratorním měřítku 64 až 72 °/o, klesá na asi 50 až 55 % již při velikosti dávky asi 10 molů. Lze konstatovat, že shora uvedený známý postup je neuspokojivý z ekonomického hlediska.According to the experiments carried out, the nitrile group is hydrolyzed and the corresponding carboxylic acid is formed in several percent. This side reaction of the process results in tarry by-products, the amount of which is greatly increased with increasing batch size. The overall yield on a laboratory scale of 64-72% decreases to about 50-55% already at a batch size of about 10 moles. It can be stated that the above known process is unsatisfactory from an economic point of view.

Úkolem vynálezu je vyvinutí ekonomického způsobu přípravy 2,4-diamino-5-(3‘,4‘,5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidinu v průmyslovém měřítku.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide an economical process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ‘, 4‘, 5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidine on an industrial scale.

Zjistilo se, že a-(3,4,5-triinethoxybenzal)-/ϊ-methoxypropionitril vzorce IIIIt has been found that α- (3,4,5-triinethoxybenzal) - ϊ-methoxypropionitrile of formula III

se může transetherifikovat na odpovídající benzalisomer obecného vzorce Ila takřka v kvantitativním výtěžku reakcí s ethylenglykoimonoalkyletherem obecného vzorce IVcan be transetherified to the corresponding benzalisomer of formula IIIa in almost quantitative yield by reaction with an ethylene glycoimonoalkyl ether of formula IV

HO—CH2—CH2—OR (IV) kdeHO — CH 2 —CH 2 —OR (IV) wherein

R má shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce Ila se může snadno převést na odpovídající benzylisomer obecného vzorce II téměř s teoretickým výtěžkem. Získaný benzylisomer obecného vzorce II je tak čistý, že se může nechat reagovat bez izolace a čištění s guanidinem za vzniku Trimethoprimu.R is as defined above, and the compound of formula IIa can be easily converted to the corresponding benzylisomer of formula II in almost theoretical yield. The benzylisomer of formula (II) obtained is so pure that it can be reacted without isolation and purification with guanidine to form Trimethoprim.

Claims (1)

2,4-diamino-5- (3\4‘,5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidinu vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s guanidinem, vyznačující se tím, že se podrobí reakci a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β-methoxypropionitril vzorce III s ethylenglykolmonoalkyletherem obecného vzorce IV, kde R má shora uvedený význam, v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu při teplotě v rozmezí od 60 do 90 °C, načež se takto získá kolmonoalkyletherem obecného vzorce IV ná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat, je-li to žádoucí, bez izolace, s guanostně používá methoxidu sodného, thoxypropionitrilu vzorce III s ethylengly· ný reakcí a- (3,4,5-trimethoxybenzal)-/J-menidinem v přítomnosti alkanolu obsahujícíBenzalisomer obecného vzorce Ila získaJako alkoxidu alkalického kovu se předněvadž má rovněž úlohu rozpouštědla, се IV se přednostně používá v přebytku, ponomethyletheru. Sloučeniny obecného vzorho 4 až 8 atomů uhlíku.2,4-diamino-5- (3,4 ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula (I) by reacting a compound of formula (II) wherein R is (C 1 -C 4) alkyl with guanidine, characterized in that it is reacted and - (3,4,5-trimethoxybenzal) -β-methoxypropionitrile of formula III with ethylene glycol monoalkyl ether of formula IV, wherein R is as defined above, in the presence of an alkali metal alkoxide at a temperature in the range of from 60 to 90 ° C; of formula (IV), if desired, without isolation, reacting with sodium methoxide, thoxypropionitrile of formula (III) with ethylene glycol reaction and - (3,4,5-trimethoxybenzal) - .beta.-menidine without isolation In the presence of an alkanol containing a benzalisomer of formula (IIa), as the alkali metal alkoxide, it is also primarily a solvent which is preferably used in excess of the ponomethyl ether. Compounds of general formula 4 to 8 carbon atoms. může přednostně použít ethylenglykolmoJako sloučeniny obecného vzorce IV se není nutno izolovat. Za použitých reakčních podmínek (60 až 90 °C, přednostně 80 až 90 stupňů Celsia) se během několika hodin kvantitativně vytvoří benzylisomer. Benzylisomer obecného vzorce II se může izolovat nebo se může popřípadě nechat přímo reagovat s guanidinem bez izolace.It is preferable to use ethylene glycol as the compounds of formula IV need not be isolated. Under the reaction conditions used (60-90 ° C, preferably 80-90 degrees Celsius), the benzylisomer is quantitatively formed within a few hours. The benzylisomer of formula (II) may be isolated or optionally reacted directly with guanidine without isolation. Benzylisomer obecného vzorce II se nechává reagovat s guanidinem v přítomnosti alkoholu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku. К tomuto účelu se přednostně používá terciárního butanolu nebo isobutanolu. Reakce mezi benzylisomerem a guanidinem se může provádět v přítomnosti dalšího organického rozpouštědla (například jiného alkoholu, jako methanolu) kromě alkoholu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku.The benzylisomer of formula (II) is reacted with guanidine in the presence of a C 4 -C 8 alcohol. Tertiary butanol or isobutanol is preferably used for this purpose. The reaction between the benzyl isomer and the guanidine can be carried out in the presence of another organic solvent (for example another alcohol such as methanol) in addition to the alcohol containing 4 to 8 carbon atoms. Jestliže se podle přednostního provedení vynálezu nechává sloučenina obecného vzorce II reagovat s guanidinem bez izolace, je ethylenglykolmonomethylether obecného vzorce IV vždy přítomen v cyklizačním stupni, za předpokladu, že ho bylo použito při přípravě benzylderivátu v přebytku.If, according to a preferred embodiment of the invention, the compound of formula II is reacted with guanidine without isolation, the ethylene glycol monomethyl ether of formula IV is always present in the cyclization step, provided that it has been used in the preparation of the benzyl derivative in excess. Guanidin se přednostně к benzylderivátu přidává ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu a uvolňuje se ze své adiční soli s kyselinou přímo v reakční směsi pomocí zásady, například hydroxidu alkalického kovu.Guanidine is preferably added to the benzyl derivative in the form of an acid addition salt, for example the hydrochloride, and is released from its acid addition salt directly in the reaction mixture using a base such as an alkali metal hydroxide. Reakce benzylisomeru s guanidinem se přednostně provádí při teplotě 70 až 100 stupňů Celsia, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.The reaction of the benzyl isomer with guanidine is preferably carried out at a temperature of 70 to 100 degrees Celsius, preferably at the boiling point of the reaction mixture. a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -/3-methoxypropionitril vzorce III se připravuje známým způsobem reakcí 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu s /?-methoxypropionitrilem. β-methoxypropionitril se připravuje reakcí akrylonitrilu s methanolem v alkalickém prostředí.The α- (3,4,5-trimethoxybenzal) -3-methoxypropionitrile of formula III is prepared in a known manner by reacting 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with p-methoxypropionitrile. β-methoxypropionitrile is prepared by reaction of acrylonitrile with methanol in an alkaline medium. Způsob podle vynálezu umožňuje ekonomickou výrobu Trimethoprimu v průmyslovém měřítku a eliminuje nevýhody postu pu podle maďarského patentu č. 174 318.The process according to the invention enables economical production of Trimethoprim on an industrial scale and eliminates the disadvantages of the process of Hungarian patent No. 174 318. Celkový výtěžek vztažený na 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd je asi 80 %. Způsobem podle vynálezu lze Trimethoprim ’ vyrábět ze sloučeniny vzorce III jednostupňovým postupem. Čistota získaného produktu vyhovuje terapeutických požadavkům.The overall yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is about 80%. According to the process of the invention, Trimethoprim can be produced from a compound of formula III in a one-step process. The purity of the product obtained meets therapeutic requirements. Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou obsaženy v příkladech provedení.Further details relating to the invention are contained in the examples. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.The examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way. Příklad 1Example 1 Příprava výchozí látkyPreparation of the starting material 1,75 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 115 ml methanolu. К roztoku se během 20 minut při teplotě udržované chlazením pod 40 °C přidá 55 g akrylonitrilu. Směs se míchá 1 hodinu při 40 °C a pak se přidá 100 gramů 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu. Reakční směs se míchá 8 hodin při 60 °C, ochladí se na 30 °C a pak se přidá 55 ml methanolu a po dávkách 30 g hydroxidu draselného. Vzniklá suspenze se 5 hodin míchá, ochladí se na 20 °C a během 15 minut se к ní přidá 500 ml vody.Dissolve 1.75 g of potassium hydroxide in 115 ml of methanol. 55 g of acrylonitrile are added to the solution over 20 minutes at a temperature kept below 40 ° C by cooling. The mixture was stirred at 40 ° C for 1 hour and then 100 grams of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was added. The reaction mixture is stirred at 60 ° C for 8 hours, cooled to 30 ° C and then 55 ml of methanol are added in portions of 30 g of potassium hydroxide. The suspension was stirred for 5 hours, cooled to 20 ° C, and 500 mL of water was added over 15 minutes.
CS824717A 1981-06-26 1982-06-24 Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine CS244908B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811869A HU187370B (en) 1981-06-26 1981-06-26 Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS471782A2 CS471782A2 (en) 1985-09-17
CS244908B2 true CS244908B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=10956594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824717A CS244908B2 (en) 1981-06-26 1982-06-24 Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5838266A (en)
AT (1) AT387961B (en)
AU (1) AU547823B2 (en)
BE (1) BE893611A (en)
CA (1) CA1174679A (en)
CH (1) CH648834A5 (en)
CS (1) CS244908B2 (en)
DD (1) DD202703A5 (en)
DK (1) DK155434C (en)
ES (1) ES8304949A1 (en)
FI (1) FI76790C (en)
FR (1) FR2508450B1 (en)
GB (1) GB2104508B (en)
GR (1) GR76159B (en)
HU (1) HU187370B (en)
IE (1) IE53466B1 (en)
IL (1) IL66132A (en)
IT (1) IT1190889B (en)
SE (1) SE451133B (en)
SU (1) SU1145929A3 (en)
YU (1) YU42774B (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2602507B1 (en) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,4-DIAMINO-BENZYL-5 PYRIMIDINES

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB743221A (en) * 1953-05-26 1956-01-11 Wellcome Found Improvements in or relating to the manufacture of acrylonitriles
DE1303727B (en) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-arylidene-substituted propioni-iriles
NL122146C (en) * 1960-09-02
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
DE2635765C3 (en) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Process for the preparation of 2,4-EMamino-5- (3 ', 4'r5'-trimethoxybenzyl) -pyrimidine
US4115650A (en) * 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
DE2730467A1 (en) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag BENZYLPYRIMIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME

Also Published As

Publication number Publication date
ATA244982A (en) 1988-09-15
FI76790B (en) 1988-08-31
IE821520L (en) 1982-12-26
FI76790C (en) 1988-12-12
GB2104508B (en) 1985-01-16
YU42774B (en) 1988-12-31
SE8203914L (en) 1982-12-27
BE893611A (en) 1982-12-23
CS471782A2 (en) 1985-09-17
DK288082A (en) 1982-12-27
DK155434B (en) 1989-04-10
JPS5838266A (en) 1983-03-05
AU8534682A (en) 1983-01-06
GB2104508A (en) 1983-03-09
CH648834A5 (en) 1985-04-15
IL66132A0 (en) 1982-09-30
IT8222035A0 (en) 1982-06-24
SU1145929A3 (en) 1985-03-15
AT387961B (en) 1989-04-10
HU187370B (en) 1985-12-28
AU547823B2 (en) 1985-11-07
DK155434C (en) 1989-09-18
ES513482A0 (en) 1983-04-01
SE451133B (en) 1987-09-07
IE53466B1 (en) 1988-11-23
IT1190889B (en) 1988-02-24
FR2508450A1 (en) 1982-12-31
ES8304949A1 (en) 1983-04-01
FR2508450B1 (en) 1986-01-03
CA1174679A (en) 1984-09-18
YU138582A (en) 1984-10-31
FI822268L (en) 1982-12-27
FI822268A0 (en) 1982-06-24
GR76159B (en) 1984-08-03
DD202703A5 (en) 1983-09-28
IL66132A (en) 1985-04-30
SE8203914D0 (en) 1982-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4965362A (en) Joint preparation of 3-dialkylaminopropionitriles, bis-(2-cyanoethyl) ether and, if desired, ethylene-cyanohydrin
CS244908B2 (en) Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine
US3855265A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US2820050A (en) Substituted propionitriles and preparation of the same
US4620006A (en) Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
US4492792A (en) Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives
US5095133A (en) Process for the preparation of aminomethylene compounds
JP3031279B2 (en) Method for producing 2-alkoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-ol
US4789743A (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines
CS244907B2 (en) Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine
EP0103126A1 (en) Process for preparing 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidine derivatives
US2839533A (en) Method for the preparation of piperazines
US1998102A (en) Secondaky-amyl allyl barbituric
JPS626706B2 (en)
US5268498A (en) Synthesis-of α-aminonitriles with recycle of aqueous phase
JPS58128356A (en) 2-alkoxymethylene-3,3-dialkoxypropanenitriles
US3153672A (en) Alkanone thioethers
JPH0344360A (en) Substituted 1,3-diaminopropane
CS274423B2 (en) Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation
JPH04338353A (en) Production of alpha-alkylacrolein
JPH05339267A (en) New pyridine derivative, its production and intermediate
CZ9400242A3 (en) N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and process for preparing thereof
JPH0710852B2 (en) Isoxazolidine derivative
JPH0432824B2 (en)
JPS6330306B2 (en)