CH648834A5 - METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXY-BENZYL) -PYRIMIDINE. - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXY-BENZYL) -PYRIMIDINE. Download PDFInfo
- Publication number
- CH648834A5 CH648834A5 CH3908/82A CH390882A CH648834A5 CH 648834 A5 CH648834 A5 CH 648834A5 CH 3908/82 A CH3908/82 A CH 3908/82A CH 390882 A CH390882 A CH 390882A CH 648834 A5 CH648834 A5 CH 648834A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- trimethoxy
- general formula
- compound
- guanidine
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimeth-oxy-benzyl)-pyrimidins der Formel 1 The invention relates to a new and improved process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimeth-oxy-benzyl) pyrimidine of the formula 1
(worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin. (wherein R represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms) and guanidine.
Das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimi-25 din der Formel I ist ein bekanntes Arzneimittel mit chemotherapeutischer Wirkung (Trimethoprim). The 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -pyrimi-25 din of the formula I is a known drug with a chemotherapeutic effect (trimethoprim).
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I (weiterhin Trimethoprim genannt) sind mehrere Verfahren bekannt. Ein Teil dieser Methoden verläuft über a-(3,4,5-3o Trimethoxy-benzyl)-ß-(substituierte)-acrilnitrilen. Several processes are known for the preparation of the compound of the formula I (also called trimethoprim). Some of these methods use a- (3,4,5-3o trimethoxy-benzyl) -ß- (substituted) acrylonitriles.
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 149 799 wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit einem ß-Alkoxy-propio-nitril umgesetzt. Das mit einer Ausbeute von mehr als 80% gebildete Kondensationsprodukt besteht aus etwa 80% 35 a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-alkoxy-propionitril und etwa 20% a-(3,4,5-Trimethory-benzyl)-ß-alkoxy-acrylnitril. Das erhaltene Kondensationsprodukt wird mit Guanidin umgesetzt. An der Reaktion mit Guanidin nimmt jedoch nur die Benzylverbindung teil, wobei die Benzalverbindung prak-40 tisch nur in geringem Masse in die gewünschte Benzylverbindung durch Isomerisierung überführt wird. Nach dieser Methode kann das Trimethoprim nur mit einer Ausbeute von höchstens 28% hergestellt werden und die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Ausbeute beträgt höch-45 stens 20-24%. According to Hungarian Patent No. 149 799, 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is reacted with a β-alkoxy-propio-nitrile. The condensation product formed with a yield of more than 80% consists of about 80% 35 a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-alkoxy-propionitrile and about 20% a- (3,4,5-trimethory -benzyl) -ß-alkoxy-acrylonitrile. The condensation product obtained is reacted with guanidine. However, only the benzyl compound takes part in the reaction with guanidine, the benzal compound being converted into the desired benzyl compound by isomerization only to a small extent. According to this method, the trimethoprim can only be produced in a yield of at most 28% and the yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is at most 45- 20-24%.
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 162 316 wird das obige Verfahren von wirtschaftlichem Standpunkt so verbessert, dass das durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und ß-Alkoxy-propionitril erhaltene Kon-50 densationsprodukt mit einem Amin (z.B. Morpholin) in a-(3,4,5-Trimeth.oxy-benzal)-ß-morpholino-propionitril überführt und das erhaltene Produkt durch Isomerisierung in das entsprechende Benzyl-Isomer umgewandelt wird. Das letztere Produkt kann durch Umsetzung mit Guanidin in 55 Trimethoprim überführt werden. Auch in diesem Falle ist die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute massig. According to Hungarian Patent No. 162 316, the above process is improved from an economic point of view such that the condensation product obtained by reacting 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and β-alkoxypropionitrile with an amine (eg morpholine) converted into a- (3,4,5-trimeth.oxy-benzal) -ß-morpholino-propionitrile and the product obtained is converted into the corresponding benzyl isomer by isomerization. The latter product can be converted to 55 trimethoprim by reaction with guanidine. In this case too, the overall yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is moderate.
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 174 318 wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit einem ß-(2-Alkoxy-6o äthoxy)-propionitril umgesetzt. Das mit einer Ausbeute von mehr als 80% erhaltene ß-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-(2--alkoxyäthoxy)-propionitril der allgemeinen Formel IIa According to Hungarian Patent No. 174 318, 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is reacted with a β- (2-alkoxy-6o ethoxy) propionitrile. The ß- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß- (2 - alkoxyethoxy) propionitrile of the general formula IIa obtained with a yield of more than 80%
3 3rd
648834 648834
CN CN
i i
C C.
i i
(Ha) (Ha)
ch2-0-ch2-ch2-0r worin R die obige Bedeutung hat, wird nach Isolierung und 10 sorgfältiger und gründlicher Reinigung durch Isomerisierung bei 90-95°C in Gegenwart einer Base in das entsprechende Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt (worin R die obige Bedeutung hat) und die letztere Verbindung wird durch Umsetzung mit Guanidin mit einer Ausbeute von is etwa 80% in Trimethoprim umgewandelt. Nach diesem Verfahren kann Trimethoprim in laboratorischen Massstäben mit einer Ausbeute von 64-72% hergestellt werden. ch2-0-ch2-ch2-0r in which R has the above meaning, after isolation and 10 careful and thorough purification by isomerization at 90-95 ° C. in the presence of a base, is converted into the corresponding benzyl isomer of the general formula II (in which R has the above meaning) and the latter compound is converted into trimethoprim by reaction with guanidine in a yield of is about 80%. According to this process, trimethoprim can be produced on a laboratory scale with a yield of 64-72%.
Obwohl die letztere Methode wesentlich mehr wirtschaftlich als die früher erörterten Verfahren ist, ist deren 20 Anwendung im Betrieb mit schwerwiegenden Problemen verbunden. Bei der Umsetzung des 3,4,5-Trimethoxy-benzal-dehyds mit dem ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitriI wird Wasser gebildet, welches bei einer höheren Temperatur von etwa 120°C abdestilliert wird. Bei dieser Temperatur wird das 25 a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril durch das anwesende Wasser hydrolysiert. Es wurde gefunden, dass unter solchen Bedingungen die Hydrolyse der Ni-trilgruppe statfindet und die entsprechende Carbonsäure in einer Menge von einigen Prozenten gebildet wird. Bei dieser 30 Nebenreaktion werden teerartige Nebenprodukte gebildet, welche insbesondere bei Erhöhung der Chargegrösse in den Vordergrund treten. Bei einer Chargegrösse von etwa 10 Molen vermindert sich die in Laboratorium erreichte Ausbeute von 64-72% auf etwa 50-55%. Es kann auf Grund 35 des oben Angeführten festgestellt werden, dass die Wirtschaftlichkeit dieses Verfahrens im Betrieb nicht befriedigend ist. Although the latter method is much more economical than the previously discussed methods, its use in operation is associated with serious problems. When the 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is reacted with the ß- (2-alkoxyethoxy) propionitrile, water is formed which is distilled off at a higher temperature of about 120 ° C. At this temperature, the 25 a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß- (2-alkoxyethoxy) propionitrile is hydrolyzed by the water present. It has been found that under such conditions the hydrolysis of the Ni-tril group takes place and the corresponding carboxylic acid is formed in an amount of a few percent. In this side reaction, tar-like by-products are formed, which come to the fore especially when the batch size is increased. With a batch size of about 10 moles, the yield achieved in the laboratory is reduced from 64-72% to about 50-55%. On the basis of the above, it can be stated that the economics of this process are unsatisfactory in operation.
Das Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines auch im Betrieb günstig und wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zur Herstellung des Trimethoprims. The aim of the invention is to provide a method for producing the trimethoprim which is also economical and economical to operate.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-4-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-py-rimidins der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-ben-zal)-ß-methoxy-propionitrils der Formel III The invention relates to a process for the preparation of 2,4-diamino-4- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -py-rimidine of the formula I by reacting a compound of the general formula II (in which R is a Alkyl group with 1-4 carbon atoms) and guanidine, characterized in that the compound of the general formula II by reacting the a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -ß-methoxy-propionitrile of the formula III
(III) (III)
cn ch2-och3 cn ch2-och3
mit einem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV with an ethylene glycol monoalkyl ether of the general formula IV
HO-CH,-CH2-OR (IV) HO-CH, -CH2-OR (IV)
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alka-limetallalkoholats bei 60-90°C herstellt und mit dem Guanidin erwünschtenfalls ohne Isolierung, in Gegenwart eines 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umsetzt. where R has the meaning given above, in the presence of an alkali metal alcoholate at 60-90 ° C. and, if desired, is reacted with the guanidine without isolation, in the presence of an alkanol containing 4-8 carbon atoms.
55 55
60 60
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass bei der Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy--propionitrils der Formel III mit einem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV das durch Umäthe-rung mit praktisch theoretischer Ausbeute gebildete Benzallsomer der allgemeinen Formel IIa leicht und mit beinahe quantitativer Ausbeute in das entsprechende Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt wird. Das so erhaltene Benzyl-Isomer ist von einer solchen Reinheit, dass es ohne Isolierung und Reinigung unmittelbar der zum Trimethoprim führenden Umsetzung mit Guanidin unterworfen werden kann. The invention is based on the knowledge that in the reaction of the a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-methoxy-propionitrile of the formula III with an ethylene glycol monoalkyl ether of the general formula IV, this is achieved by practicing with theoretical theory Yield formed benzal isomer of the general formula IIa easily and with almost quantitative yield is converted into the corresponding benzyl isomer of the general formula II. The benzyl isomer thus obtained is of such a purity that it can be subjected directly to the reaction with guanidine leading to trimethoprim without isolation and purification.
Unter dem Ausdruck «1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopro-pyl usw.). The term "alkyl group containing 1-4 carbon atoms" means straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups with 1-4 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc.).
Als Verbindung der allgemeinen Formel IV kann vorzugsweise Äthylenglykolmonomethyläther eingesetzt werden (in der Formel IV), R steht für Methyl). Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird im allgemeinen in einem Überschuss verwendet und dient auch als Lösungsmittel. As a compound of the general formula IV, ethylene glycol monomethyl ether can preferably be used (in the formula IV), R stands for methyl). The compound of general formula IV is generally used in excess and also serves as a solvent.
Als Alkalimetallalkoholat kann vorteilhaft Natriumme-thylat verwendet werden. Sodium methylate can advantageously be used as the alkali metal alcoholate.
Es ist nicht notwendig, das bei der Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propionitrils der Formel III mit dem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV gebildete Benzal-Isomer der allgemeinen Formel IIa zu isolieren. Unter den angewendeten Reaktions-1 bedingungen wird das Benzal-Isomer der allgemeinen Formel IIa bei 60-90°C, insbesondere bei 80-90°C innerhalb von einigen Stunden quantitativ in das Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt, welches ohne oder nach Isolierung mit Guanidin umgesetzt werden kann. It is not necessary to isolate the benzal isomer of the general formula IIa formed in the reaction of the a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-methoxy-propionitrile of the formula III with the ethylene glycol monoalkyl ether of the general formula IV. Under the reaction 1 conditions used, the benzal isomer of the general formula IIa is converted quantitatively at 60-90 ° C., in particular at 80-90 ° C., into the benzyl isomer of the general formula II within a few hours, which is without or after Isolation can be implemented with guanidine.
Das Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II wird mit Guanidin in Gegenwart eines 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umgesetzt. Als 4-8 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkanol kann vorzugsweise tert. Butanol oder Isobutanol verwendet werden. Bei der Umsetzung des Ben-zyl-Isomers mit Guanidin kann neben dem 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol auch ein weiteres organisches Lösungsmittel anwesend sein (z.B. ein anderes Alkanol, wie Methanol). The benzyl isomer of the general formula II is reacted with guanidine in the presence of an alkanol containing 4-8 carbon atoms. Alkanol containing 4-8 carbon atoms can preferably be tert. Butanol or isobutanol can be used. In the reaction of the benzyl isomer with guanidine, in addition to the alkanol containing 4-8 carbon atoms, another organic solvent may also be present (e.g. another alkanol, such as methanol).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Isolierung mit Guanidin umgesetzt. In diesem Falle ist der bei der Herstellung der Benzylverbin-dung im Überschuss verwendete Äthylenglykolmonoalkyl-1 äther auch bei dem Ringschluss anwesend. According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the compound of the general formula II is reacted with guanidine without isolation. In this case, the ethylene glycol monoalkyl 1 ether used in excess in the preparation of the benzyl compound is also present during the ring closure.
Das Guanidin kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes (z. B. als Hydrovhlorid) der Benzylverbindung zugegeben werden. In diesem Falle wird das Guanidin aus seinem Salz im Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Base (vorteilhaft mit einem Alkalimetallalkoholat) in situ freigesetzt. The guanidine can advantageously be added to the benzyl compound in the form of an acid addition salt (for example as a hydrochloride). In this case, the guanidine is released from its salt in the reaction mixture with the aid of a base (advantageously with an alkali metal alcoholate) in situ.
Die Umsetzung zwischen dem Benzyl-Isomer und dem Guanidin kann vorteilhaft bei 70-100°C, insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. The reaction between the benzyl isomer and the guanidine can advantageously be carried out at 70-100 ° C., in particular at the boiling point of the reaction mixture.
Das als Ausgangsstoff verwendete a-(3,4,5-Trimethoxy--benzal)-ß-methoxy-propionitril der Formel III kann durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und ß-Meth-oxy-propionitril in bekannter Weise hergestellt werden. Die Herstellung des ß-Methoxy-propionitrils erfolgt durch Umsetzung von Acrylnitril und Methanol in basischem Medium. The a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-methoxy-propionitrile of the formula III used as the starting material can be prepared by reacting 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde and β-meth-oxy-propionitrile in a known manner Way to be made. The β-methoxy-propionitrile is prepared by reacting acrylonitrile and methanol in a basic medium.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim auch im Betrieb und behebt die Nachteile des in der ungarischen Patent- The method according to the invention enables the economical production of trimethoprim even in operation and eliminates the disadvantages of the Hungarian patent
648834 648834
4 4th
schrift Nr. 174 318 beschriebenen Verfahrens. Die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt etwa 80%. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann Trimethoprim aus der Verbindung der Formel III in einer einzigen Reaktionsstufe hergestellt werden. Die Reinheit des erhaltenen Trimethoprims entspricht den Forderungen der Pharmazie. No. 174 318 described method. The overall yield based on 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is about 80%. According to the process of the invention, trimethoprim can be prepared from the compound of the formula III in a single reaction step. The purity of the trimethoprim obtained meets the requirements of pharmacy.
Weitere Einzelheiten unseres Verfahrens sind dem nachstehenden Beispiel zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Further details of our process can be found in the example below, without restricting the scope of protection to these examples.
Herstellung des Ausgangsstoffes Production of the starting material
1,75 g Kaliiimhydroxyd werden in 115 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur unter 40°C 55 g Acrylnitril zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 40°C gerührt, worauf 100 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60°C gerührt, dann auf 30°C abgekühlt. Dem Gemisch werden 55 ml Methanol und in Portionen 30 g Kaliumhydroxyd zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Stunden lang gerührt und auf 20°C gekühlt. Es werden binnen 15 Minuten 500 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird bei 5-10°C kristallisiert, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, dreimal mit je 15 ml Methanol und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 116 g des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propio-nitrils erhalten. Ausbeute: 86%, F.: 81-83°C. 1.75 g of potassium hydroxide are dissolved in 115 ml of methanol. 55 g of acrylonitrile are added to the solution within 20 minutes at a temperature below 40 ° C. The reaction mixture is stirred at 40 ° C for one hour, after which 100 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde are added. The reaction mixture is stirred at 60 ° C for 8 hours, then cooled to 30 ° C. 55 ml of methanol and portions of 30 g of potassium hydroxide are added to the mixture. The suspension obtained is stirred for 5 hours and cooled to 20 ° C. 500 ml of water are added within 15 minutes. The mixture is crystallized at 5-10 ° C, the precipitated product is filtered, washed three times with 15 ml of methanol and three times with 100 ml of water and dried. 116 g of the a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-methoxy-propio-nitrile are obtained. Yield: 86%, m.p .: 81-83 ° C.
Beispiel example
Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)~ -pyrimidins Preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) ~ pyrimidine
10 10th
Ein Gemisch von 100 g a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß--methoxy-propionitril, 100 ml wasserfreiem Äthylenglykol-monomethyläther und 5 g Natriummethylat wird bei 82-84°C 3 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf 30°C 15 werden 160 ml Isobutanol, 40 ml Methanol, 85 g Guanidin-hydrochlorid und 50 g gepulvertes Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 35-40°C und 7 Stunden lang bei 90-92°C gerührt Die entstandene Kristallsuspension wird auf 20°C gekühlt, filtriert 20 und auf dem Filter dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen. Die erhaltene feuchte Substanz wird mit 500 ml Wasser (30-35°C) gewaschen und getrocknet. Es werden 102,5 g des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-Trimethoxy-benzyl)-pyrimidins erhalten. Ausbeute: 93,6%; F.: 189-201°C. A mixture of 100 g of a- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-methoxy-propionitrile, 100 ml of anhydrous ethylene glycol monomethyl ether and 5 g of sodium methylate is stirred at 82-84 ° C for 3 hours. After cooling to 30 ° C. 15, 160 ml of isobutanol, 40 ml of methanol, 85 g of guanidine hydrochloride and 50 g of powdered sodium methylate are added. The reaction mixture is stirred at 35-40 ° C. for one hour and at 90-92 ° C. for 7 hours. The crystal suspension formed is cooled to 20 ° C., filtered 20 and washed three times on the filter with 20 ml of methanol each time. The moist substance obtained is washed with 500 ml of water (30-35 ° C) and dried. 102.5 g of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine are obtained. Yield: 93.6%; F .: 189-201 ° C.
v v
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811869A HU187370B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH648834A5 true CH648834A5 (en) | 1985-04-15 |
Family
ID=10956594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3908/82A CH648834A5 (en) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXY-BENZYL) -PYRIMIDINE. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838266A (en) |
| AT (1) | AT387961B (en) |
| AU (1) | AU547823B2 (en) |
| BE (1) | BE893611A (en) |
| CA (1) | CA1174679A (en) |
| CH (1) | CH648834A5 (en) |
| CS (1) | CS244908B2 (en) |
| DD (1) | DD202703A5 (en) |
| DK (1) | DK155434C (en) |
| ES (1) | ES8304949A1 (en) |
| FI (1) | FI76790C (en) |
| FR (1) | FR2508450B1 (en) |
| GB (1) | GB2104508B (en) |
| GR (1) | GR76159B (en) |
| HU (1) | HU187370B (en) |
| IE (1) | IE53466B1 (en) |
| IL (1) | IL66132A (en) |
| IT (1) | IT1190889B (en) |
| SE (1) | SE451133B (en) |
| SU (1) | SU1145929A3 (en) |
| YU (1) | YU42774B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2602507B1 (en) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,4-DIAMINO-BENZYL-5 PYRIMIDINES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB743221A (en) * | 1953-05-26 | 1956-01-11 | Wellcome Found | Improvements in or relating to the manufacture of acrylonitriles |
| DE1303727B (en) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-arylidene-substituted propioni-iriles |
| NL122146C (en) * | 1960-09-02 | |||
| US4033962A (en) * | 1975-06-26 | 1977-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes |
| DE2635765C3 (en) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Process for the preparation of 2,4-EMamino-5- (3 ', 4'r5'-trimethoxybenzyl) -pyrimidine |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (en) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | BENZYLPYRIMIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811869A patent/HU187370B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-23 SE SE8203914A patent/SE451133B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10544A patent/BE893611A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 FI FI822268A patent/FI76790C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 AT AT0244982A patent/AT387961B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IT IT22035/82A patent/IT1190889B/en active
- 1982-06-24 CS CS824717A patent/CS244908B2/en unknown
- 1982-06-24 GR GR68560A patent/GR76159B/el unknown
- 1982-06-24 GB GB08218310A patent/GB2104508B/en not_active Expired
- 1982-06-24 SU SU823456294A patent/SU1145929A3/en active
- 1982-06-24 IL IL66132A patent/IL66132A/en unknown
- 1982-06-25 JP JP57109647A patent/JPS5838266A/en active Pending
- 1982-06-25 YU YU1385/82A patent/YU42774B/en unknown
- 1982-06-25 FR FR8211151A patent/FR2508450B1/en not_active Expired
- 1982-06-25 DD DD82241097A patent/DD202703A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513482A patent/ES8304949A1/en not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3908/82A patent/CH648834A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 IE IE1520/82A patent/IE53466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 DK DK288082A patent/DK155434C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85346/82A patent/AU547823B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 CA CA000406060A patent/CA1174679A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1236510B (en) | Process for the preparation of acylaminotetramic acids | |
| EP0380712A1 (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic-acid derivatives | |
| DE2151716C3 (en) | Process for the preparation of esters of 2-aryl-2-dimethylamino-lalkanols | |
| CH648834A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXY-BENZYL) -PYRIMIDINE. | |
| DE2051871C2 (en) | ||
| DE2065698C3 (en) | Process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone | |
| DE2221109C2 (en) | Process for the preparation of α-anilincarboxylic acid nitriles | |
| DE1668550C (en) | ||
| DD233373A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLIDINE DERIVATIVES | |
| DE3437220C2 (en) | ||
| DE925168C (en) | Process for the preparation of derivatives of barbituric acid or thiobarbituric acid | |
| AT250334B (en) | Process for the preparation of α-carbalkoxy-β-arylamino-acrylic acid esters | |
| DE1768787C3 (en) | (o-Carboxy-phenyl) -acetamidine, process for their preparation and (o-CarboxyphenyO-acetamidine-containing preparations | |
| AT244344B (en) | Process for the preparation of new pyrimidine compounds | |
| AT220149B (en) | Process for the preparation of aryloxymethyl-2-oxazolidinones | |
| DE3812208A1 (en) | Process for the preparation of 4-guanidinomethyl-cyclohexanecarboxylic acid | |
| AT226710B (en) | Process for the preparation of new dihydroquinoxalones (2) and their salts | |
| DE2055523C3 (en) | 07/03/70 Japan 58217-70 Process for the preparation of 2 isopropyl- and 2-phenyl-6-methyl-4 (3H) pyrimidone | |
| DD298091A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOMETHYLENE COMPOUNDS | |
| DD202534A5 (en) | METHOD OF PREPARING DIMETHYL (N-CYANIMIDO) CARBONATE | |
| AT226723B (en) | Process for the conversion of thiaxanthenes | |
| AT247352B (en) | Process for the preparation of new 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidines | |
| DE3417944A1 (en) | IMPROVED RIBOFLAVIN PRODUCTION PROCESS AND NEW INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THIS PROCESS | |
| DE1137439B (en) | Process for the preparation of substituted morpholines | |
| DE1049379B (en) | Process for the preparation of 4 - (tert-aminoalkyl mercapto) quinoline compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |