CH648834A5 - Verfahren zur herstellung des 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidins. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimeth-oxy-benzyl)-pyrimidins der Formel 1

(worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin.

Das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimi-25 din der Formel I ist ein bekanntes Arzneimittel mit chemotherapeutischer Wirkung (Trimethoprim).

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I (weiterhin Trimethoprim genannt) sind mehrere Verfahren bekannt. Ein Teil dieser Methoden verläuft über a-(3,4,5-3o Trimethoxy-benzyl)-ß-(substituierte)-acrilnitrilen.

Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 149 799 wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit einem ß-Alkoxy-propio-nitril umgesetzt. Das mit einer Ausbeute von mehr als 80% gebildete Kondensationsprodukt besteht aus etwa 80% 35 a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-alkoxy-propionitril und etwa 20% a-(3,4,5-Trimethory-benzyl)-ß-alkoxy-acrylnitril. Das erhaltene Kondensationsprodukt wird mit Guanidin umgesetzt. An der Reaktion mit Guanidin nimmt jedoch nur die Benzylverbindung teil, wobei die Benzalverbindung prak-40 tisch nur in geringem Masse in die gewünschte Benzylverbindung durch Isomerisierung überführt wird. Nach dieser Methode kann das Trimethoprim nur mit einer Ausbeute von höchstens 28% hergestellt werden und die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Ausbeute beträgt höch-45 stens 20-24%.

Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 162 316 wird das obige Verfahren von wirtschaftlichem Standpunkt so verbessert, dass das durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und ß-Alkoxy-propionitril erhaltene Kon-50 densationsprodukt mit einem Amin (z.B. Morpholin) in a-(3,4,5-Trimeth.oxy-benzal)-ß-morpholino-propionitril überführt und das erhaltene Produkt durch Isomerisierung in das entsprechende Benzyl-Isomer umgewandelt wird. Das letztere Produkt kann durch Umsetzung mit Guanidin in 55 Trimethoprim überführt werden. Auch in diesem Falle ist die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute massig.

Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 174 318 wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit einem ß-(2-Alkoxy-6o äthoxy)-propionitril umgesetzt. Das mit einer Ausbeute von mehr als 80% erhaltene ß-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-(2--alkoxyäthoxy)-propionitril der allgemeinen Formel IIa

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ch2-0-ch2-ch2-0r worin R die obige Bedeutung hat, wird nach Isolierung und 10 sorgfältiger und gründlicher Reinigung durch Isomerisierung bei 90-95°C in Gegenwart einer Base in das entsprechende Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt (worin R die obige Bedeutung hat) und die letztere Verbindung wird durch Umsetzung mit Guanidin mit einer Ausbeute von is etwa 80% in Trimethoprim umgewandelt. Nach diesem Verfahren kann Trimethoprim in laboratorischen Massstäben mit einer Ausbeute von 64-72% hergestellt werden.

Obwohl die letztere Methode wesentlich mehr wirtschaftlich als die früher erörterten Verfahren ist, ist deren 20 Anwendung im Betrieb mit schwerwiegenden Problemen verbunden. Bei der Umsetzung des 3,4,5-Trimethoxy-benzal-dehyds mit dem ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitriI wird Wasser gebildet, welches bei einer höheren Temperatur von etwa 120°C abdestilliert wird. Bei dieser Temperatur wird das 25 a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril durch das anwesende Wasser hydrolysiert. Es wurde gefunden, dass unter solchen Bedingungen die Hydrolyse der Ni-trilgruppe statfindet und die entsprechende Carbonsäure in einer Menge von einigen Prozenten gebildet wird. Bei dieser 30 Nebenreaktion werden teerartige Nebenprodukte gebildet, welche insbesondere bei Erhöhung der Chargegrösse in den Vordergrund treten. Bei einer Chargegrösse von etwa 10 Molen vermindert sich die in Laboratorium erreichte Ausbeute von 64-72% auf etwa 50-55%. Es kann auf Grund 35 des oben Angeführten festgestellt werden, dass die Wirtschaftlichkeit dieses Verfahrens im Betrieb nicht befriedigend ist.

Das Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines auch im Betrieb günstig und wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zur Herstellung des Trimethoprims.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-4-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-py-rimidins der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-ben-zal)-ß-methoxy-propionitrils der Formel III

(III)

cn ch2-och3

mit einem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV

HO-CH,-CH2-OR (IV)

worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alka-limetallalkoholats bei 60-90°C herstellt und mit dem Guanidin erwünschtenfalls ohne Isolierung, in Gegenwart eines 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umsetzt.

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Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass bei der Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy--propionitrils der Formel III mit einem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV das durch Umäthe-rung mit praktisch theoretischer Ausbeute gebildete Benzallsomer der allgemeinen Formel IIa leicht und mit beinahe quantitativer Ausbeute in das entsprechende Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt wird. Das so erhaltene Benzyl-Isomer ist von einer solchen Reinheit, dass es ohne Isolierung und Reinigung unmittelbar der zum Trimethoprim führenden Umsetzung mit Guanidin unterworfen werden kann.

Unter dem Ausdruck «1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopro-pyl usw.).

Als Verbindung der allgemeinen Formel IV kann vorzugsweise Äthylenglykolmonomethyläther eingesetzt werden (in der Formel IV), R steht für Methyl). Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird im allgemeinen in einem Überschuss verwendet und dient auch als Lösungsmittel.

Als Alkalimetallalkoholat kann vorteilhaft Natriumme-thylat verwendet werden.

Es ist nicht notwendig, das bei der Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propionitrils der Formel III mit dem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV gebildete Benzal-Isomer der allgemeinen Formel IIa zu isolieren. Unter den angewendeten Reaktions-1 bedingungen wird das Benzal-Isomer der allgemeinen Formel IIa bei 60-90°C, insbesondere bei 80-90°C innerhalb von einigen Stunden quantitativ in das Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt, welches ohne oder nach Isolierung mit Guanidin umgesetzt werden kann.

Das Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II wird mit Guanidin in Gegenwart eines 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umgesetzt. Als 4-8 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkanol kann vorzugsweise tert. Butanol oder Isobutanol verwendet werden. Bei der Umsetzung des Ben-zyl-Isomers mit Guanidin kann neben dem 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol auch ein weiteres organisches Lösungsmittel anwesend sein (z.B. ein anderes Alkanol, wie Methanol).

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Isolierung mit Guanidin umgesetzt. In diesem Falle ist der bei der Herstellung der Benzylverbin-dung im Überschuss verwendete Äthylenglykolmonoalkyl-1 äther auch bei dem Ringschluss anwesend.

Das Guanidin kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes (z. B. als Hydrovhlorid) der Benzylverbindung zugegeben werden. In diesem Falle wird das Guanidin aus seinem Salz im Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Base (vorteilhaft mit einem Alkalimetallalkoholat) in situ freigesetzt.

Die Umsetzung zwischen dem Benzyl-Isomer und dem Guanidin kann vorteilhaft bei 70-100°C, insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Das als Ausgangsstoff verwendete a-(3,4,5-Trimethoxy--benzal)-ß-methoxy-propionitril der Formel III kann durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und ß-Meth-oxy-propionitril in bekannter Weise hergestellt werden. Die Herstellung des ß-Methoxy-propionitrils erfolgt durch Umsetzung von Acrylnitril und Methanol in basischem Medium.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim auch im Betrieb und behebt die Nachteile des in der ungarischen Patent-

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schrift Nr. 174 318 beschriebenen Verfahrens. Die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt etwa 80%. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann Trimethoprim aus der Verbindung der Formel III in einer einzigen Reaktionsstufe hergestellt werden. Die Reinheit des erhaltenen Trimethoprims entspricht den Forderungen der Pharmazie.

Weitere Einzelheiten unseres Verfahrens sind dem nachstehenden Beispiel zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Herstellung des Ausgangsstoffes

1,75 g Kaliiimhydroxyd werden in 115 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur unter 40°C 55 g Acrylnitril zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 40°C gerührt, worauf 100 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60°C gerührt, dann auf 30°C abgekühlt. Dem Gemisch werden 55 ml Methanol und in Portionen 30 g Kaliumhydroxyd zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Stunden lang gerührt und auf 20°C gekühlt. Es werden binnen 15 Minuten 500 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird bei 5-10°C kristallisiert, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, dreimal mit je 15 ml Methanol und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 116 g des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propio-nitrils erhalten. Ausbeute: 86%, F.: 81-83°C.

Beispiel

Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)~ -pyrimidins

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Ein Gemisch von 100 g a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß--methoxy-propionitril, 100 ml wasserfreiem Äthylenglykol-monomethyläther und 5 g Natriummethylat wird bei 82-84°C 3 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf 30°C 15 werden 160 ml Isobutanol, 40 ml Methanol, 85 g Guanidin-hydrochlorid und 50 g gepulvertes Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 35-40°C und 7 Stunden lang bei 90-92°C gerührt Die entstandene Kristallsuspension wird auf 20°C gekühlt, filtriert 20 und auf dem Filter dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen. Die erhaltene feuchte Substanz wird mit 500 ml Wasser (30-35°C) gewaschen und getrocknet. Es werden 102,5 g des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-Trimethoxy-benzyl)-pyrimidins erhalten. Ausbeute: 93,6%; F.: 189-201°C.

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Claims (4)

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1 durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

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ii ch-0-ch2-ch2-0r worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung des a-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propioni-trils der Formel III

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(III)

mit einem Äthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV

HO-CH,-CH,-OR

(IV)

worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Al-kalimetallalkoholats bei 60 bis 90°C herstellt, und mit dem Guanidin in Gegenwart eines 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohols umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung mit Guanidin umsetzt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',-4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidins der Formel I

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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit dem Äthylglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV bei 80 bis 90°C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoholat Natriumme-thylat verwendet.