SU1145929A3

SU1145929A3 - Способ получени 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина

Info

Publication number: SU1145929A3
Application number: SU823456294A
Authority: SU
Inventors: Бек Иван; Биро Имре; Диетц Андраш; Якфалви Элемер; Ладаньи Ласло; Шимоньи Иштван; Такач Золтан
Original assignee: Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (Инопредприятие)
Priority date: 1981-06-26
Filing date: 1982-06-24
Publication date: 1985-03-15
Also published as: ATA244982A; FI76790B; IE821520L; FI76790C; GB2104508B; YU42774B; SE8203914L; BE893611A; CS471782A2; DK288082A; DK155434B; JPS5838266A; AU8534682A; GB2104508A; CH648834A5; IL66132A0; IT8222035A0; AT387961B; HU187370B; AU547823B2

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5- 3 , 4 , 5 -ТРШЕТОКСИБЕН ЗИЛ) -ПИРИМИДИНА , включающий взаимодействие 3,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильньм производным в растворителе в присутствии основани при и взаимодействие с гуанидином в виде хлоргидрата в растворителе при 90-92 0, отличающийс тем, что, с целью увеличени выхода продукта в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил , получаемый при этом oC-

Description

Изобретение относитс к усовершекствовэнному способу получени 254-диш шно- 5(354,5--триметоксибензил )-пиримидина--(тршчетопрщ 1а) с химиотерапевт}гческим действием Известен способ получени 2,4- дишм1шо-5- (3 3 4,, 5-тЬиметоксибензил -пиримидина-(триметоприма) путем взакмодействи 3 4,5 триметокси-бензальдегвда с /э-(2-алкоксиэтокс -гфописмитрклом в присутствии осно вани при температуре 90-95С с вы ходом более 80 3-(354,5-триметокс бензаль)-/3-.(2-алкоксиэтокси)Пропи нитрил i .. ГН- 5 г и - г v iA-jv. / Vjli™ j CH -OCHsCH после вьуделени и изомеризации при нал ревалии в присутствии основани перазод т в соответствую.щий бенз1-ш изомер т т CH-OCH CHgO и последний затем путем конденсации с гуапидином перевод т с вькодом «30% в триметопргФ, Выход получен но го по этому способу трИ1 1етопрйма 64-82% (при получении в лабораторSi ом масуггггбе) 1„1 Недостаток способа состоит в том что образующа с при конденсации 3 J 4,;5-трРметоксибензальдегида с и -(метоксиэтокси)пропионитрилом вод при нагревании в рисутствии щелоч ( по окончании конденсации растворитель отгон ют при , давлении 300 м рт,. СТ:) вызывает частич но гидролиз нитрильной группы в продукте конденсации - j (3,, -тpимeтoкcибeнзaль)-(2 -aлкoкcи это1сси)пропионитриле до карбоксиль ной., что приводит к смолообразовакию побочных продуктов и загр знению целевого продукта С укрупнени загрузки увеличиваетс количество образующейс в результате конденса ции цодЕ.т. При этом снижаетс выход целевого продукта. Так, при увеличении загрузки до 10 моль выход целевого продукта снижаетс с 6472% до 50-55%, Цель изобретени - увеличение выхода 2 ,4-диамино-5- (З, 4, 5-триметоксибензил )пиримидина. Поставленна цель достигаетс способом получени 2,4-диaминo-5-- (3 4V5-тpимeтoкcибeнзил)пиpимидинa, заключающимс во взаимодействии 3,4,5-тринетоксибензальдегида с акрилонитрилом, конденсации образующегос при этом ot-(3,4,5-тpимeтoкcибeизaль )-/J-мвтoкcипpoпи6ниtpилa с моноалкиловым эфиром (С ) этиленгликол в присутствии метилата натри при 82-88 С с получением производного (3, 4,5-тримеТоксибензаль )-у} -алкокси пропионитрила, которое подвергают взаимодействию с гуанидином в виде хлоргидрата в смеси изобутанола и метанола. Предлагаемый способ позвол ет повысить выход целевго продукта до 79%, который не снижаетс и при увеличении загрузки 3,4,5-триметоксибензальдегида до 10 моль. , Пример 1. Получение исходного вещества, 1,75 г гидроокиси кали раствор ют в 115 мл метанола. Раствор в течение 20 мин при температуре ниже 40°С смешивают с 55 г акрилонитрила . Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 40С, после чего добавл ют 100 г 3,4,5-триметоксибензальдепзда . Реакционную смесь перемешивают 8 ч при , затем охлаждают до 30 С. К смеси добавл ют 55 мм метанола и порци ми 30.г гидроокиси кали . Полученную суспензию перемешивают 5 ч и охлаждают до 20 С. .В течение 15 мин добавл ют 500 мл воды. Смесь кристаллизуют при 5-10 С, высадившийс продукт фильтруют, трижды промывают по 15 мл м-етанола и трижды по 100 мл воды и сушат. Получают 116 г i-(3,4,5-тpимeтoкcибeнзoль )- -мeтoкcипpoпиoнитpилa , Выход 86%, т.пл. . Пример 2, Получение 2,4-диамино-5- (З, 4, 5-триметоксибензил) -пиримидина . 100 г о(3,4,5-триметоксибензаль) |3-метоксипропионитрила , 100 мл безводного этиленгликольмонометилового эфира и 5 г метилата натри перемешивают при 82-84 С в течение 3 ч.

3

После охлаждени до добавл ют 160 мл изобутанола, 40 мл метанола, 85 г гуанидингидрохлорида и 50 г порошкообразного метилата натри .Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 С и 7 ч при 90-92С. Образующуюс суспензию охлаждают до . Продукт фильтруют и на фильтре промывают метанолом (3 20 мл). Полученное влажное вещество промывают с 500 мл воды (30-35С) и сушат. Получают 102,5 г 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил )-пиримидина. Выход 93,6%, т.пл. 198-201С.

Т.пл, смеси полученного продукта и промышленного триметоприма 198201 С .

Степень чистоты при титровании как основани 99,2%, при спектрометрическом определении в УФ-области 99%.

Взаимодействие метоксипропионитрила с гликолевым зфиром, сопровождающеес образованием бензального изомера, и последующа изомеризаци последнего в бензиловый изомер исследованы с помощью хроматографии в TOHKCW слое. Дл этой цели приме|н ли хроматографические пластины с силикагелем , толщина сло 0,1 мм. Дл элюировани используют смесь растворителей: ксилол и метклгликоль , в соотношении 9:1 (v/v) фронтальное рассто ние 12 см. Про вление производ т при облучении ульрафиолетовыми лучами с длиной волны 254 и 366 нм.

От реакционной смеси непосредственно после смешени монометилового эфира этнленглккол , метоксипропионитрила и метилата натри , а затем через 1,2 и 3 ч отбирают пробы. В каждом случае 1 мл пробы разбавл ют метиловьм спиртом до 10 мл и по 5 мл полученного раствора нано459294

с т в виде капли на пластину. В результате наблюдают, что непосредст- , венно после смешени реакционных компонентов обнаруживалось 2 п тна, 5 которые соответствовали метоксипропионитрилу (Rf 0,58) и бензальному изомеру (Rf 0,55). После проведени реакции в течение 1 ч на хроматограмме имелось три п тна,

О причем третье п тно давал бензило- . вый изомер формулы (II) (Rf 0,53). После протекани реакции в течение . 2 ч п тно метоксипропионитршта исчезало, п тно бензилового изомера

5 увеличивалось. Спуст 3 ч на пластине оставалось только одно п тно, соответствующее бензиловому изомеру.

Пример 3. Смесь 250 кг d(3, 4,5-триметоксибензаль) - -меток20 сипропионитрила, 250 л безводного монометилового зфира этиленгликол и 12,5 кг метилата натри перемешивают 3 ч при 85-88 С, после чего охлаждают до . Затем к ней добавл ют 400 л изобутанола, 100 л

метанола, 212,5 кг гуанид|«гидрохлорида и 125 кг порошкообразного метилата натри . Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 0, а затем

0 при 90°С 7 ч. Кашеобразную кристаллическую массу охлаждают, центрифугируют и промывают метанолом. Продукт промывают водой.при ЗОС, центрифугируют и высушивают. Получают

5 254 кг (92%) 2,4-диамино-5-(3,4ЗС -Триметоксибен3ил)-пиримвдина, т.пл. 198-20ГС. Общий выход в расчете на 3,4,5-триметоксибен8апьдегид 79%.

0 Предлагаемый способ позвол ет получать 2,4-диамино-5-(3, 4,5-грнметоксибензил )-пиримидин с высоким выходом (92-93,6%), который не сн жаетс при увеличении загрузки триметоксибензальдегида до 10 моль.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5-( 3' , 4‘ , 5 '-ТРИМЕТОКСИБЕНЗИЛ)-ПИРИМИДИНА, включающий взаимодейст- вие 3,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильным производным в растворителе в присутствии основания при 60®С и взаимодействие с гуанидином · в виде хлоргидрата в растворителе при 90-92^вС, отличающийс я тем, что, с целью увеличения выхода продукта в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил, получаемый при этом ci-(3',4^f,5-тр име токсибен з аль) -β -метоксипропионитрил конденсируют с моноалкиловьы эфиром (С^-С₄) этиленгликоля в присутствии метилата натрия при 82-88°C с получением производного (3', 4', 5-триметоксибензаль) -/3-(алкокси) пропионитрила, которое подвергают взаимодействию с гуанидином в виде хлоргидрата в смеси изобутанола и метанола.

SU .» 1145929