CS244908B2 - Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine - Google Patents
Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS244908B2 CS244908B2 CS824717A CS471782A CS244908B2 CS 244908 B2 CS244908 B2 CS 244908B2 CS 824717 A CS824717 A CS 824717A CS 471782 A CS471782 A CS 471782A CS 244908 B2 CS244908 B2 CS 244908B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- guanidine
- compound
- reaction
- reacting
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 title description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 ethylene glycol monoalkylether Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- RMKSZKNEPFLURM-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COCC(C#N)=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 RMKSZKNEPFLURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanenitrile Chemical compound COCCC#N OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy 2,4 diamino-5-(3‘,4‘,5‘-trimethoxyben- . zyljpyrimidinu reakcí sloučeniny obecného vzorce II
CN
CH,O
I
CH.~C z II
CH-O-CH-CHO í ž· (I) kde
R představuje alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s guanidinem.
2,4-dinmino-5- (3',4‘,5‘-trimethoxybenzyl)pyrimidin vzorce I
СЩ0 je dobře známou chemoterapeutickou látkou, označovanou dále jako Trimethoprim.
Je známo několik způsobů přípravy sloučeniny vzorce I, přičemž některé z těchto postupů probíhají přes ^-(3,4,5^^^11(^benzyl )-/3-( substituované) akrylonitrily.
Podle maďarského patentu č. 149 799 se
3,4,5-trimethoxyb2nzyldehyd kondenzuje s /З-alkoxypropionitrilem. Výtěžek kondenzační reakce je vyšší než 80 % a kondenzační produkt, který se takto získá, se skládá asi z 80 % a-(3,4,5-trime1^t^c^x^y^fc^e^r^2^al)-3-alk^c^- xypropionitrilu a 20 % a-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-/--alkoxyakrylonitrilu. Kondenzační produkt se pak nechá reagovat s guanidinem. Reakce s guanidinem se vsak zúčastňuje pouze benzylderivát, zatímco benzalsloučenina se isomeruje na benzylderivát prakticky jen ve velmi malém rozsahu. Výtěžek Trimethoprimu proto nepřekračuje 28 proč, a celkový výtěžek vztažený na 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd není vyšší než 20 až 24 %.
Podle maďarského patentu č. 162 316 se shora uvedený známý postup ekonomizuje tím, že se kondenzuje 3,4,5--rimethoxybenzaldehyd s /-alkoxχpropi(cnitгilem, takto získaný kondenzační produkt se nechá reagovat s aminem, získaný derivát a-(3,4,n-trimethoxybenzal)-/--aminopгopionitrilu se iso merizuje na odpovídající benzylderivát, který se nechává reagovat s guanidinem. Celkový výtěžek Trimethoprimu vztažený na
3,4,5-trimethoxybenzaldehydovou výchozí látku je však jen prostřední.
Podle maďarského patentu č. 174 318 se
3,4,5-trimethoxybenzaldehyd nechává reagovat s ^-(2-alkoxyethoxy)propionitrilem. Tak se získá a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-/3-(2-alkoxyethoxy Jpropionitril obecného vzorce Ila
kde
R má shora uvedený význam, ve výtěžku nad 80 %, který se pak izoluje, důkladně vyčistí, podrobí isomerizaci při 90 až 95 °C v přítomnosti zásady na odpovídající benzylisomer obecného vzorce II, který se pak nechává reagovat s guanidinem. Výtěžek Trimethoprimu je v tomto případě asi 80 %. Celkový výtěžek výroby Trimethoprimu v laboratorním měřítku je asi 64 až 72 proč.
Ačkoliv je shora uvedený postup podstatně ekonomičtější než dříve popsané metody, jeho provádění v průmyslovém měřítku se setkalo s vážnými potížemi. Při reakci
3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a β- (2-alkoxyethoxy)propionitrilu vzniká voda, která se oddestilovává při vysoké teplotě asi 120 stupňů Celsia. Při této vysoké teplotě dochází к hydrolýze ar-( 3,4,5-trimethoxybenzal ) -β- (2-alkoxyethoxy) propionitrilu působením přítomné vody.
Podle provedených pokusů se hydrolyzuje nitrilová skupina a vzniká v množství několika procent odpovídající karboxylová kyselina. Tato vedlejší reakce způsobu vznik dehtovitých vedlejších produktů, jejichž množství se značně zvyšuje se zvyšující se velikostí dávky. Celkový výtěžek v laboratorním měřítku 64 až 72 °/o, klesá na asi 50 až 55 % již při velikosti dávky asi 10 molů. Lze konstatovat, že shora uvedený známý postup je neuspokojivý z ekonomického hlediska.
Úkolem vynálezu je vyvinutí ekonomického způsobu přípravy 2,4-diamino-5-(3‘,4‘,5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidinu v průmyslovém měřítku.
Zjistilo se, že a-(3,4,5-triinethoxybenzal)-/ϊ-methoxypropionitril vzorce III
se může transetherifikovat na odpovídající benzalisomer obecného vzorce Ila takřka v kvantitativním výtěžku reakcí s ethylenglykoimonoalkyletherem obecného vzorce IV
HO—CH2—CH2—OR (IV) kde
R má shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce Ila se může snadno převést na odpovídající benzylisomer obecného vzorce II téměř s teoretickým výtěžkem. Získaný benzylisomer obecného vzorce II je tak čistý, že se může nechat reagovat bez izolace a čištění s guanidinem za vzniku Trimethoprimu.
Claims (1)
- 2,4-diamino-5- (3\4‘,5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidinu vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s guanidinem, vyznačující se tím, že se podrobí reakci a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-β-methoxypropionitril vzorce III s ethylenglykolmonoalkyletherem obecného vzorce IV, kde R má shora uvedený význam, v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu při teplotě v rozmezí od 60 do 90 °C, načež se takto získá kolmonoalkyletherem obecného vzorce IV ná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat, je-li to žádoucí, bez izolace, s guanostně používá methoxidu sodného, thoxypropionitrilu vzorce III s ethylengly· ný reakcí a- (3,4,5-trimethoxybenzal)-/J-menidinem v přítomnosti alkanolu obsahujícíBenzalisomer obecného vzorce Ila získaJako alkoxidu alkalického kovu se předněvadž má rovněž úlohu rozpouštědla, се IV se přednostně používá v přebytku, ponomethyletheru. Sloučeniny obecného vzorho 4 až 8 atomů uhlíku.může přednostně použít ethylenglykolmoJako sloučeniny obecného vzorce IV se není nutno izolovat. Za použitých reakčních podmínek (60 až 90 °C, přednostně 80 až 90 stupňů Celsia) se během několika hodin kvantitativně vytvoří benzylisomer. Benzylisomer obecného vzorce II se může izolovat nebo se může popřípadě nechat přímo reagovat s guanidinem bez izolace.Benzylisomer obecného vzorce II se nechává reagovat s guanidinem v přítomnosti alkoholu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku. К tomuto účelu se přednostně používá terciárního butanolu nebo isobutanolu. Reakce mezi benzylisomerem a guanidinem se může provádět v přítomnosti dalšího organického rozpouštědla (například jiného alkoholu, jako methanolu) kromě alkoholu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku.Jestliže se podle přednostního provedení vynálezu nechává sloučenina obecného vzorce II reagovat s guanidinem bez izolace, je ethylenglykolmonomethylether obecného vzorce IV vždy přítomen v cyklizačním stupni, za předpokladu, že ho bylo použito při přípravě benzylderivátu v přebytku.Guanidin se přednostně к benzylderivátu přidává ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu a uvolňuje se ze své adiční soli s kyselinou přímo v reakční směsi pomocí zásady, například hydroxidu alkalického kovu.Reakce benzylisomeru s guanidinem se přednostně provádí při teplotě 70 až 100 stupňů Celsia, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -/3-methoxypropionitril vzorce III se připravuje známým způsobem reakcí 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu s /?-methoxypropionitrilem. β-methoxypropionitril se připravuje reakcí akrylonitrilu s methanolem v alkalickém prostředí.Způsob podle vynálezu umožňuje ekonomickou výrobu Trimethoprimu v průmyslovém měřítku a eliminuje nevýhody postu pu podle maďarského patentu č. 174 318.Celkový výtěžek vztažený na 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd je asi 80 %. Způsobem podle vynálezu lze Trimethoprim ’ vyrábět ze sloučeniny vzorce III jednostupňovým postupem. Čistota získaného produktu vyhovuje terapeutických požadavkům.Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou obsaženy v příkladech provedení.Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.Příklad 1Příprava výchozí látky1,75 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 115 ml methanolu. К roztoku se během 20 minut při teplotě udržované chlazením pod 40 °C přidá 55 g akrylonitrilu. Směs se míchá 1 hodinu při 40 °C a pak se přidá 100 gramů 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu. Reakční směs se míchá 8 hodin při 60 °C, ochladí se na 30 °C a pak se přidá 55 ml methanolu a po dávkách 30 g hydroxidu draselného. Vzniklá suspenze se 5 hodin míchá, ochladí se na 20 °C a během 15 minut se к ní přidá 500 ml vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811869A HU187370B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS471782A2 CS471782A2 (en) | 1985-09-17 |
| CS244908B2 true CS244908B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=10956594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824717A CS244908B2 (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838266A (cs) |
| AT (1) | AT387961B (cs) |
| AU (1) | AU547823B2 (cs) |
| BE (1) | BE893611A (cs) |
| CA (1) | CA1174679A (cs) |
| CH (1) | CH648834A5 (cs) |
| CS (1) | CS244908B2 (cs) |
| DD (1) | DD202703A5 (cs) |
| DK (1) | DK155434C (cs) |
| ES (1) | ES513482A0 (cs) |
| FI (1) | FI76790C (cs) |
| FR (1) | FR2508450B1 (cs) |
| GB (1) | GB2104508B (cs) |
| GR (1) | GR76159B (cs) |
| HU (1) | HU187370B (cs) |
| IE (1) | IE53466B1 (cs) |
| IL (1) | IL66132A (cs) |
| IT (1) | IT1190889B (cs) |
| SE (1) | SE451133B (cs) |
| SU (1) | SU1145929A3 (cs) |
| YU (1) | YU42774B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2602507B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB743221A (en) * | 1953-05-26 | 1956-01-11 | Wellcome Found | Improvements in or relating to the manufacture of acrylonitriles |
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (cs) * | 1960-09-02 | |||
| US4033962A (en) * | 1975-06-26 | 1977-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes |
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811869A patent/HU187370B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-23 BE BE1/10544A patent/BE893611A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203914A patent/SE451133B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GB GB08218310A patent/GB2104508B/en not_active Expired
- 1982-06-24 SU SU823456294A patent/SU1145929A3/ru active
- 1982-06-24 IT IT22035/82A patent/IT1190889B/it active
- 1982-06-24 CS CS824717A patent/CS244908B2/cs unknown
- 1982-06-24 FI FI822268A patent/FI76790C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66132A patent/IL66132A/xx unknown
- 1982-06-24 AT AT0244982A patent/AT387961B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GR GR68560A patent/GR76159B/el unknown
- 1982-06-25 FR FR8211151A patent/FR2508450B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 AU AU85346/82A patent/AU547823B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 DD DD82241097A patent/DD202703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 IE IE1520/82A patent/IE53466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 CH CH3908/82A patent/CH648834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513482A patent/ES513482A0/es active Granted
- 1982-06-25 JP JP57109647A patent/JPS5838266A/ja active Pending
- 1982-06-25 CA CA000406060A patent/CA1174679A/en not_active Expired
- 1982-06-25 DK DK288082A patent/DK155434C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1385/82A patent/YU42774B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4965362A (en) | Joint preparation of 3-dialkylaminopropionitriles, bis-(2-cyanoethyl) ether and, if desired, ethylene-cyanohydrin | |
| CS244908B2 (en) | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine | |
| US3855265A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method | |
| US4125721A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine | |
| US2820050A (en) | Substituted propionitriles and preparation of the same | |
| US4620006A (en) | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines | |
| US4492792A (en) | Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives | |
| US5095133A (en) | Process for the preparation of aminomethylene compounds | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| CS244907B2 (en) | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine | |
| EP0103126A1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidine derivatives | |
| US2839533A (en) | Method for the preparation of piperazines | |
| US1998102A (en) | Secondaky-amyl allyl barbituric | |
| KR930001338B1 (ko) | 아미노알킬로 치환된 모노올레핀화합물의 제조방법 | |
| JPS626706B2 (cs) | ||
| US5268498A (en) | Synthesis-of α-aminonitriles with recycle of aqueous phase | |
| CS274423B2 (en) | Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation | |
| US3153672A (en) | Alkanone thioethers | |
| JPS58128356A (ja) | ２−アルコキシメチレン−３，３−ジアルコキシブロパンニトリル類 | |
| JPH0344360A (ja) | 置換１，３―ジアミノプロパン | |
| JPH04338353A (ja) | α−アルキルアクロレインの製造方法 | |
| JPH05339267A (ja) | 新規なピリジン誘導体、その製造方法及びその中間体 | |
| CZ9400242A3 (cs) | N-substituované deriváty N-methyl-3-(p-trifluoromethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu a způsob jejich přípravy | |
| JPH0432824B2 (cs) |