SE451133B - Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3Ÿ,4Ÿ,5Ÿ -trimetoxibensyl)-pyrimidin - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 451 133 föreningen överförs till den önskade bensylföreningen Q genom isomerisering endast i ringa utsträckning. Enligt denna metod kan Trimethoprim framställas endast i ett utbyte av högst 28% och det på 3,4,5-trimetoxi-bensalde- hyd beräknade utbytet uppgår högst till 20-24%.

Enligt den ungerska patentskriften 162.316 kan ovan angivna förfarande förbättras ur ekonomisk synpunkt genom att den genom omsättning av 3,4,5-trimetoxi-bens- aldehyd och B-alkoxi-propionitril erhållna kondensations- produkten med en amin (exempelvis morfolin) överförs till d- -(3,4,5-trimetoxi-bensal)-B-morfolino-propionitril och den erhållna produkten genom isomerisering omvandlas till mot- svarande bensylisomer. Sistnämnda produkt kan genom omsätt- ning med guanidin överföras till Trimethoprim. Även i det- ta fall är det på 3,4,5-trimetoxi-bensaldehyd beräknade totalutbytet måttligt.

Enligt den ungerska patentskriften 174.318 omsätts 3,4,5-trimetoxi-bensaldehyd med en ß-(2-alkoxietoxi)-pro- pionitril. Den i ett utbyte av mer än 80% erhållna ß-(3,4,- 5-trimetoxi-bensal)-ß-(2-alkoxietoxi)-propionitrilen med den allmänna formeln IIa cngo ' cN I (ïxš) cH3o CH = c l h cnz-o-CH,-cnz-oR CH3O vari R har ovan angivna betydelse, överförs efter iso- lering och omsorgsfull och grundlig rening genom isome- risering vid 90-95oC i närvaro av en bas till motsvaran- de bensylisomer med den allmänna formeln II, vari R har ovän angivna betydelse, och sistnämnda förening omvand- las genom omsättning med guanidin till Trimethoprim i ett utbyte av ca 80%. Enligt detta förfarande kan Tri- methoprim i laboratorieskala framställas i ett utbyte av 64-728.

Ehuru sistnämnda metod är väsentligt mer ekono- misk än de föregående förfarandena är användningen där- AJ 10 15 20 25 30 35 40 451 133 ~ av i stor skala förenad med svära problem. Vid omsätt- ning av 3,4,5-trimetoxi-bensaldehyd med ß-(2-alkoxiet- -oxi)-propionitril bildas vatten, som avdestilleras vid en högre temperatur av ca 120oC. Vid denna temperatur hydrolyseras a-(3,4,5-trimetoxi-bensal)-B-(2-alkoxiet- oxi)-propionitril genom det närvarande vattnet. Det har visat sig att under sådana betingelser en hydrolys av nitrilgruppen äger rum och motsvarande karboxylsyra bil- das i en mängd av några procent. Vid denna bireaktion bildas tjärartade biprodukter, vilka är speciellt fram- trädande vid en ökning av satsens storlek. Vid en sats- storlek av ca 10 mol minskas det i laboratorium uppnåd- da utbytet om 64-72% till ca 50-55%. Mot bakgrund av det ovan anförda kan man konstatera att detta förfarande i storskala icke är ekonomiskt tillfredsställande. Ändamålet med uppfinningen är att tillhandahål- la ett även i storskala gynnsamt och ekonomiskt genom- förbart förfarande för framställning av Trimethoprim.

Uppfinningen avser ett förfarande för framställ- ning av 2,4-diamino-4-(3',4',5'-trimetoxi-bensyl)-PYrimi- din med formeln I genom omsättning av en förening med den allmänna formeln II, vari R är en alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, och guanidin, varvid förfarandet utmärks av att man framställer föreningen med den allmänna formeln II ge- nom omsättning av a-(3,4,5-trimetoxi-bensal)-B-metoxi-pro- pionitril med formeln III CH3O cn CH3O CH = fi (III) CHZ-ocnß cnao med en etylenglykolmonoalkyleter med den allmänna formeln ao-ca,-cnz-on (IV) vari R har ovan angivna betydelse, i närvaro av ett alka- limetallalkoholat och omsätter den erhållna föreningen med guanidin, eventuellt utan isolering, i närvaro av en 10 15 20 25 30 35 40 451 133 alkanol med 4-8 kolatomer.

Uppfinningen baserar sig på den upptäckten att G vid omsättning av d-(3,4,5-trimetoxi-bensal)-B-metoxi- -propionitril med formeln III med en etylenglykolmono- alkyleter med den allmänna formeln IV den genom omför- etring i praktiskt taget teoretiskt utbyte bildade bens- alisomeren med den allmänna formeln IIa lätt och i nära nog kvantitativt utbyte överförs till motsvarande bensyl- isomer med den allmänna formeln II. Den på så sätt er- hållna bensylisomeren har en sådan renhet att den utan isolering och rening omedelbart kan underkastas omsätt- ning med guanidin för framställning av Trimethoprim.

Med uttrycket "alkylgrupp med 1-4 kolatomer" av- ses rakkedjiga eller förgrenade, mättade alifatiska kol- vätegrupper med 1-4 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-prøpyl och isopropyl.

Som förening med den allmänna formeln IV används företrädesvis etylenglykolmonometyleter (med formeln IV, där R står för metyl). Föreningen med den allmänna for- meln IV används i allmänhet i ett överskott och tjänar även som lösningsmedel.

Som alkalimetallalkoholat kan man med fördel an- vända natriummetylat.

Det är icke nödvändigt att isolera den vid omsätt- ning av a-(3,4,5-trimetoxi-bensal)-B-metoxi-propionitril med den allmänna formeln III med etylenglykolmonoalkyl- etern med den allmänna formeln IV bildade bensalisomeren med den allmänna formeln IIa. Under de använda reaktions- betingelserna överförs bensalisomeren med den allmänna formeln IIa vid 60-90oC, i synnerhet vid 80-90OC, inom loppet av nägra timmar kvantitativt till bensylisomeren med den allmänna formeln II, vilken kan omsättas med gua- nidin utan eller efter isolering. 4 Bensylisomeren med den allmänna formeln II omsätts med guanidin i närvaro av en alkanol med 4-8 kolatomer.

Som alkanol med 4-8 kolatomer kan företrädesvis tert.-bu- tanol eller isobutanol användas. Vid omsättning av bensyl- äf- isomeren med guanidin kan förutom alkanolen med 4-8 kol- atomer även ett ytterligare organiskt lösningsmedel vara närvarande, exempelvis en annan alkanol såsom metanol. 10 15 20 25 30 35 40 451 133 Enligt en föredragen utföringsform av förfaran- det enligt uppfinningen omsätts föreningen med den all- männa formeln II utan isolering med guanidin. I detta fall är den vid framställningen av bensylföreningen i överskott använda etylenglykolmonoalkyletern även när- varande vid ringslutningen.

Guanidinet kan med fördel sättas till bensylför- eningen i form av ett syraadditionssalt, exempelvis som hydrokloriden. I detta fall frigörs guanidinet ur sitt salt i reaktionsblandningen med hjälp av en bas, före- trädesvis med ett alkalimetallalkoholat.

Omsättningen mellan bensylisomeren och guanidi- net kan med fördel utföras vid 70-1O0OC, speciellt vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Den som utgångsmaterial använda a-(3,4,5-trimet- oxi-bensal)-B-metoxi-propionitrilen med formeln III kan på känt sätt framställas genom omsättning av 3,4,5-tri- metoxi-bensaldehyd och 6-metoxi-propionitril. Framställ- ningen av B-metoxi-propionitril sker genom omsättning av akrylnitril och metanol i basiskt medium.

Förfarandet enligt uppfinningen möjliggör ekono- misk framställning av Trimethoprim även i storskala och eliminerar nackdelarna med det i den ungerska patentskrif- ten 174.318 beskrivna förfarandet. Det på 3,4,5-trimetoxi- -bensaldehyd beräknade totalutbytet uppgår till ca 80%? Medelst förfarandet enligt uppfinningen kan Trimethoprim framställas utgående från föreningen med formeln III i ett enda reaktionssteg. Renheten av den erhållna Trimetho- primen motsvarar de krav man ställer inom farmacin.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följan- de utföringsexempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. K Exempel 1 Framställning av utgångsmaterialet 1,75 g kaliumhydroxid upplöses i 115 ml metanol.

Lösningen försätts inom loppet av 20 minuter vid en tem- peratur av under 4OOC med 55 g akrylnitril. Reaktions- blandningen omrörs 1 timme vid 40°C, varefter 100 g 3,4,5-trimetoxi-bensaldehyd tillsätts. Reaktionsbland- ningen omrörs 8 timmar vid 60OC och kyls därefter till 10 15 20 25 30 35 40 451 153 3000. Blandningen försätts med 55 ml metanol och portions- vis med 30 g kaliumhydroxid. Den erhållna suspensionen om- rörs 5 timmar och kyls till 20OC. Inom loppet av 15 minu- ter tillsätts 500 ml vatten. Blandningen kristalliseras vid 5-1000, den utfällda produkten filtreras, tvättas tre gånger med vardera 15 ml metanol och tre gånger med varde- ra 100 ml vatten och torkas. Man erhåller 116 g a-(3,4,5- -trimetoxi-bensal)-B-metoxi-propionitril i ett utbyte av 86% och med smältpunkten 81-83oC.

Exemgel 2 Framställning av 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimet- oxi-bensyl)-pyrimidin En blandning av 100 g a-(3,4,5-trimetoxi-bensal)- -B-metoxi-propionitril, 100 ml vattenfri etylenglkolmono- metyleter och 5 g natriummetylat omrörs 3 timmar vid s2-s4°c. .efter kylning till 3o°c tillförs 160 ml lectu- tanol, 40 ml metanol, 85 g guanidinhydroklorid och 50 g pulveriserat natriummetylat. Reaktionsblandningen omrörs 1 timme vid 3s-4o°c och 7 timmar vid 9o-92°c. Den erhåll- na kristallsuspensionen kyls till 20°C, filtreras och tvättas tre gånger på filter med vardera 20 ml metanol.

Den erhållna fuktiga substansen tvättas med 500 ml vat- ten (30-35OC) och torkas. Man erhåller 102,5 g 2,4-diami- no-5-(3',4',5'-trimetoxi-bensyl)~pyrimidin i ett utbyte v av 93,6% och med en smältpunkt av 198-201oC. ~ 0A

Claims (3)

451 155 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av 2,4-diamino- -5-(3',4',5'-trimetoxi-bensyl)-pyrimidin med formeln I 5 CH3O NH; N (I) cflao cH2 / \\\>_NH2 10 "_ CH3O genom omsättning av en förening med den allmänna formeln II 15 CH3O CN I (II) CH3O H2 - ï 20 CH-O-CH2-CH2~OR CH3O vari R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och guanidin, k ä n n e t e c k n a t a v att man framställer för- 25 eningen med den allmänna formeln (II) genom omsättning: av a-(3,4,5-trimetoxi-bensal)-B-metoxi-propionitril med formeln III CH3O 30 CN _ | (III) CH3O CH = C CH;-OCH3 CH3O 35 med en etylenglykolmonoalkyleter med den allmänna formeln IV Ho-CHZ-CH;-OR (IV) 40 10 15 20 25 30 35 46 451 135 vari R har ovan angivna betydelse, i närvaro av ett alka- iimetelleikehelet via so-9o°c och omsätter den erhållna föreningen med guanidin, eventuellt utan isolering, i när- varo av en alkanol med 4-8 kolatomer.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t a v att man utför omsättningen av föreningen med formeln (III) med etylglykolmonoalkyletern med den allmän- na formeln (IV) vid 80-90OC.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t a v att man som alkalimetallalkoholat använder natriummetylat. 'v