KR20230040988A

KR20230040988A - 4-푸란아미드 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20230040988A
Application number: KR1020237001395A
Authority: KR
Inventors: 귄터 횜베르거; 귄터 ??베르거; 안드레아스 렘비아크
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2020-07-16
Filing date: 2021-07-02
Publication date: 2023-03-23
Also published as: MX2023000727A; JP2023533838A; CN115836060A; US20230265062A1; BR112022026986A2; WO2022012963A1; EP4182306A1; IL299857A; TW202216673A

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 4-푸란아미드 및 상기 화합물의 제조 방법 및 농약 및 제약 활성 성분의 합성을 위한 중요한 전구체로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

4-푸란아미드 및 그의 제조 방법

화학식 (I) (특히 R¹= COOMe)의 4-푸란아미드는 농약 (WO2018/228985 참조) 및 제약 활성 성분의 중요한 전구체이다 (예를 들어 문헌 [Craig et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650; 2002]).

화학식 (I)의 4-푸란아미드는 테트라히드로- 및 디히드로푸란카르복실산 및 에스테르의 제조를 위한 출발 물질로서 역할을 한다. 문헌 [F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012]은 Boc-보호된 4-아미노푸란의 합성을 기재한다.

화학식 (I)의 화합물은 현재 공지되어 있지 않지만, 농약 및 제약 활성 성분의 합성을 위한 중요한 빌딩 블록으로서의 역할을 할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 합성은 지금까지 기재된 바 없다. 문헌 [F. Brucoli et al.]의 유사 합성은 긴 반응 시간 및 비교적 낮은 수율을 갖는다는 단점을 갖는다.

문헌 [Sperotto et al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338-10351]은 부반응을 억제하고 목적하는 반응의 수율을 최적화하기 위해 울만(Ullmann) 반응에서의 구리 분말의 첨가를 보고한다. 이는 상기 방법이 적어도 산업적 규모 적용의 경우 환경 친화적이지 않다는 사실을 초래한다.

문헌 [Ji et al. J. Org. Chem. 2012, 77 7471]은 Cu(I) 촉매된 아미노화에서의 아스코르브산의 기능을, 즉 리간드 및 환원제로서 보고한다.

문헌 [Wang et al.] (Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1918)은 아스코르브산나트륨을 첨가하지만, 페닐-치환된, 즉 단순 방향족계의 커플링에 대해서만 Cu(I) 촉매된 아미드화를 기재하고 있다.

문헌 [Brucoli et al.] 및 [Sperotto et al.]에 기재된 단점은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 고가이고, 비경제적이며, 환경 친화적이지 않게 한다.

상기 기재된 선행 기술에 비추어, 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물이 보다 높은 수율, 보다 높은 순도 및 환경 친화적 방식으로 수득될 수 있어, 활성 성분의 제조를 위한 중요한 중간체가 산업적 규모로 수득될 수 있도록 하는, 명시된 화합물을 제조하는 방법을 발견하는 것이다.

상기 기재된 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,

(여기서

R¹은 COO(C₁-C₄)-알킬이고,

R²는 CF₃, CF₂H, C₂F₅, CF₂Cl, CCl₃임),

하기 화학식 (II)의 화합물을

(여기서

R³은 할로겐이고,

R¹은 상기 언급된 정의를 가짐),

화학식 (III) R²CONH₂의 화합물,Cu(I) 염, 아민, 염기 및 아스코르브산의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 달성된다.

화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 라디칼의 바람직한 정의는 하기와 같다:

R¹은 COOCH₃, COOC₂H₅이고,

R²는 CF₃, CF₂H이고,

R³은 Br, Cl이다.

화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 라디칼의 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:

R¹은 COOCH₃이고,

R²는 CF₃이고,

R³은 Br이다.

본 발명은 추가로 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

여기서

R¹은 COO(C₁-C₄)-알킬이고,

R²는 CF₃, CF₂H, C₂F₅, CF₂Cl, CCl₃이다.

화학식 (I)의 화합물의 라디칼의 바람직한 정의:

R¹은 COOCH₃, COOC₂H₅이고,

R²는 CF₃, CF₂H이다.

화학식 (I)의 화합물의 라디칼의 특히 바람직한 정의:

R¹은 COOCH₃이고,

R²는 CF₃이다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 반응식 1에 제시된다.

반응식 1

화학식 (II)의 화합물을 -임의로 적합한 용매의 존재 하에- 화학식 (III)의 화합물, Cu(I) 염, 아민 및 염기와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 트리알칼리 금속 인산염이다. 염기로서 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.

구리(I) 염이 사용되고, 구리(I) 할라이드, 예컨대 CuI 또는 CuBr이 바람직하다. CuBr이 특히 바람직하다.

화학식 (II)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 약 1:10 내지 1:1, 바람직하게는 1:2 내지 1:1, 특히 바람직하게는 1:1.5 내지 1:1.1의 범위이다.

반응은 통상적으로 70-100℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 80-90℃, 특히 바람직하게는 83-85℃에서 수행된다.

반응은 통상적으로 용매 중에서 수행되며, 디옥산이 바람직하다.

이러한 부흐발트 유형 울만 커플링의 정확한 메카니즘은 아직 명확히 설명되지 않는다. 그러나, 유사한 반응, 예를 들어 구리(I) 촉매에 구리 분말을 첨가하는 경우에, 반응은 아마도 SET(단일 전자 전달) 메카니즘에 따라 필요한 Cu(I)의 유해한 불균등화를 억제함으로써 가속화될 수 있는 것으로 공지되어 있다 (Sperotto et al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338-10351).

본 발명에 이르러, 놀랍게도, 아스코르브산 (비타민 C)이 본 발명에 따른 반응을 가속화할 수 있다는 것, 즉 심지어 헤테로방향족계 (방향족계 문헌 [S. Wang et al])가 왕(Wang) 등의 경우에서와 약간 상이한 반응 조건을 사용하여 Cu(I) 촉매된 아미드화에 적용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

비타민 C의 이점은, 스페로토(Sperotto) 등에 비해, 추가의 구리가 요구되지 않아, 방법이 더 환경 친화적이라는 것이다.

방법 및 중간체의 설명

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명되지만, 본 발명을 이들 실시예로 제한하지는 않는다.

측정 방법

생성물을 ¹H-NMR에 의해 특징화하였다.

실시예 1

메틸 4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]푸란-2-카르복실레이트

건조 1,4-디옥산 200 ml, 건조 1,4-디옥산 100 ml 중 메틸 4-브로모푸란-2-카르복실레이트 (99%) 100g (0.48 mol)의 용액 및 건조 1,4-디옥산 100 ml 중 트리플루오로아세트아미드 (95%) 63.2g (0.53 mol)의 용액을 먼저 질소 하에 22℃에서 기계적 교반기가 구비된 건조 1000 ml 이중 재킷 용기에 충전하였다. 여기에 브로민화구리(I) (98%) 7.1g (0.048 mol), 아스코르브산 (99%) 6.4g (0.036 mol) 및 미세 분말 탄산칼륨 (99%) 134.8g (0.96 mol)을 첨가하였다. 유입구 개구를 건조 1,4-디옥산 90 ml로 헹구었다. 용기를 밀봉하고, 질소를 교반 현탁액에 15분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 83-85℃로 가열하였다. 약 70℃의 온도에 도달하면, 건조 1,4-디옥산 8.5g 중 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (97%) 8.5g (0.058 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 83-85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 250 ml 및 10℃로 냉각된 염산 (10%) 560g의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 용기를 에틸 아세테이트 100 ml 및 염산 (10%) 40 ml로 헹구었다. 2상 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 150 mL로 재추출하였다. 합한 유기 상을 매회 염산 (1%) 300 ml로 2회 세척하였다. 50℃의 재킷 온도 및 200 mbar에서, 약 500 ml의 용매를 유기 상으로부터 증류시켰다. 이어서, 톨루엔 250 ml를 첨가하였고, 그 결과 생성물이 침전될 수 있었다. 용매 약 150 ml를 50℃ 재킷 온도 및 115 mbar 압력까지 증류시켰다. 메탄올 50 ml를 잔류물에 첨가하였고, 이때 50℃에서 투명한 용액이 형성되었다. 용매 약 100 ml를 그로부터 50℃ 및 115 mbar에서 증류 제거하였고, 그 결과 생성물이 결정화되었다. 최종적으로, 잔류물의 질량은 약 200g이었다. 잔류물을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 톨루엔 100 ml의 3 부분으로 세척하였다. 습윤 생성물을 40℃ 및 10 mbar에서 건조시켰다.

이와 같이 하여 메틸 4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]푸란-2-카르복실레이트 (99%) 72g를 62% 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (600MHz, DMSO): δ 3.85 (s, 3H), δ 7.30 (s, 1H), δ 8.32 (s, 1H), δ 11.80 (br s, 1H)

¹³C-NMR (600MHz, DMSO): δ 52.05(s), δ 111.89 (s), δ 112.79, 114.69, 116.59, 118.5(qa), δ 124.60 (s), δ 137.21 (s), δ 142.40 (s), δ153.54, 153.79, 154.04, 154.29 (qa), δ 158.04 (s).

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(여기서
R¹은 COO(C₁-C₄)-알킬이고,
R²는 CF₃, CF₂H, C₂F₅, CF₂Cl, CCl₃임),
하기 화학식 (II)의 화합물을

(여기서
R³은 할로겐이고,
R¹은 상기 언급된 정의를 가짐),
화학식 (III) R²CONH₂의 화합물, Cu(I) 염, 아민, 염기 및 아스코르브산의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 라디칼의 정의가
R¹은 COOCH₃, COOC₂H₅이고,
R²는 CF₃, CF₂H이고,
R³은 Br, Cl인
것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 라디칼의 정의가
R¹은 COOCH₃이고,
R²는 CF₃이고,
R³은 Br인
것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 80 내지 90℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 디옥산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 염이 CuBr인 것을 특징으로 하는 방법.