EP4182306A1 - 4-furanamide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

4-furanamide und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
EP4182306A1
EP4182306A1 EP21740006.8A EP21740006A EP4182306A1 EP 4182306 A1 EP4182306 A1 EP 4182306A1 EP 21740006 A EP21740006 A EP 21740006A EP 4182306 A1 EP4182306 A1 EP 4182306A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
general formula
iii
reaction
furanamides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21740006.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günter Hömberger
Andreas REMBIAK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP4182306A1 publication Critical patent/EP4182306A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention has for its object to find a method for preparing the compounds mentioned, so that the Compounds of the general formula (I) can be obtained in higher yields, in high purity and in an environmentally friendly manner, so that important intermediates for the production of active substances can be produced on an industrial scale.
  • R 1 is COO(Ci-C 4 )-alkyl
  • radical definitions for the compounds of the general formulas (I), (II) and (III) are the following:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) sowie ein Verfahren zur Herstellung von diesen Verbindungen und deren Verwendung als wichtige Vorstufen zur Synthese von agrochemischen und pharmazeutischen Wirkstoffen.

Description

4-Furanamide und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) sowie ein Verfahren zur Herstellung von diesen Verbindungen und deren Verwendung als wichtige Vorstufen zur Synthese von agrochemischen und pharmazeutischen Wirkstoffen.
4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) (vor allem R1=COOMe) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen (vgl. WO2018/228985) und pharmazeuti sehen Wirkstoffen (z.B. Craig et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Fetters, 12(18), 2647-2650; 2002).
4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) dienen als Ausgangsstoff für die Herstellung von Tetrahydro- und Dihydrofurancarbonsäuren - und estem. In F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012 ist eine Synthese von Boc-geschütztem 4-Aminofuran beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bisher nicht bekannt, können aber als wichtige Bausteine für die Synthese von agrochemischen und pharmazeutischen Wirkstoffen dienen. Entsprechend wurde die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bisher nicht beschrieben. Die analoge Synthese von F. Brucoli et al. hat den Nachteil, dass sie eine lange Reaktionszeit und eine relativ niedrige Ausbeute aufweist.
Sperotto et.al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338-10351 berichtet über die Zugabe von Kupferpulver bei der Ullmann-Reaktion, um Nebenreaktionen zu unterdrücken und die Ausbeute bei der gewünschten Reaktion zu optimieren. Das führt dazu, dass das Verafahren - zumindest für die großtechnische Anwendung - nicht umweltfreundlich ist.
Ji et al. J. Org. Chem. 2012, 77 7471 berichtet über die Funktion von Ascorbinsäure bei der Cu(I) katalysierten Aminierung, nämlich als Figand und Reduktionsmittel.
In Wang et al. (Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1918) wird eine Cu(I) katalysierte Amidierung unter Zugabe von Natriumascorbat beschrieben, allerdings nur für die Kupplung Phenyl-substituierter, d.h. einfacher aromatischer, Systeme.
Die in Brucoli et al. und Sperotto et al. beschriebenen Nachteile machen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) teuer, unwirtschaftlich und wenig umweltfreundlich.
Im Fichte des zuvor beschriebenen Standes der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zu finden, sodass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit höherer Ausbeute, in hoher Reinheit und umweltfreundlich erhalten werden können , sodass wichtige Intermediate für die Herstellung von Wirkstoffen großtechnisch erzeugt werden können.
Die zuvor beschriebene Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R1 für COO(Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für CF3, CF2H, C2F5, CF2CI, CCh steht, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin
R3 für Halogen steht und
R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat in Gegenwart von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) R2CONH2, einem Cu(I)-Salz, einem Amin, einer Base und Ascorbinsäure umgesetzt werden.
Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:
R1 steht für COOCH3, COOC2H5, R2 steht für CF3, CF2H, R3 steht für Br, CI.
Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:
R1 steht für COOCH3, R2 steht für CF3,
R3 steht für Br.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I): worin R1 für COO(Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für CF3, CF2H, C2F5, CF2CI, CCE steht.
Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I):
R1 steht für COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für CF3, CF2H. Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I): R1 steht für COOCH3,
R2 steht für CF3.
Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind in Schema 1 dargestellt. Schema 1 (II) (I)
Die Verbindungen der Formel (II) reagieren mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), einem Cu(I)-Salz, einem Amin und einer Base - gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels - zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Als Base geeignet sind Alkalicarbonate oder Trialkaliphosphate. Bevorzugt wird als Base Kaliumcarbonat verwendet.
Es wird ein Kuper(I)-Salz verwendet, bevorzugt ein Kupfer(I)halogenid wie Cul oder CuBr. Besonders bevorzugt ist CuBr.
Das molare Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III) liegt im Bereich von etwa 1:10 bis 1:1, bevorzugt 1:2 bis 1:1, ganz besonders bevorzugt 1:1,5 bis 1:1,1.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 70-100°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 80-90°C, ganz besonders bevorzugt bei 83-85°C durchgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösemittel vorgenommen, bevorzugt ist Dioxan.
Der genaue Mechanismus dieser Buchwald-Typ-Ullmann-Kopplung ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass bei ähnlichen Reaktionen z.B. die Zugabe von Kupferpulver zum Kupfer(I)- Katalysator die Reaktion beschleunigen werden kann (Sperotto et.al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338- 10351), und zwar vermutlich durch Unterdrückung der störenden Disproportionierung von Cu(I), das entsprechend dem SET(Single electron transfer)-Mechanismus benötigt wird.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Ascorbinsäure (Vitamin C) in der Lage ist, die erfindungsgemäße Reaktion zu beschleunigen, dass also auch heteroaromatische System (aromatische Systeme s. Wang et al) einer Cu(I) katalysierten Amidierung unterzogen werden können mit etwas anderen Reaktionsbedingungen als bei Wang et al.
Der Vorteil von Vitamin C ist, dass im Vergleich zu Sperotto et al. kein zusätzliches Kupfer mehr benötigt wird, wodurch das Verfahren umweltfreundlicher wird. Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Messverfahren
Die Produkte wurden mittels 'H-NIVIR charakterisiert.
Beispiel 1
Methyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]furan-2-carboxylat
In einem trockenen 1000ml Doppelmantelgefäß, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, werden bei 22°C unter Stickstoff 200ml trockenes 1,4-Dioxan, eine Lösung von 100g (0.48mol) Methyl-4-bromofuran-2-carboxylat (99%) in 100ml trockenem 1,4-Dioxan und eine Lösung von 63.2g (0.53mol) Trifluoracetamid (95%) in 100ml trockenem 1,4-Dioxan vorgelegt. Dazu werden 7.1g (0.048mol) Kupfer(I)bromid (98%), 6.4g (0.036mol) Ascorbinsäure (99%) und 134.8g (0.96mol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat (99%) gegeben. Die Einfüllöffnung wird mit 90ml trockenem 1,4-Dioxan gespült. Das Gefäß wird verschlossen und 15min Stickstoff durch die gerührte Suspension geleitet. Die Reaktionsmischung wird auf 83-85°C erhitzt. Bei Erreichen einer Temperatur von ca. 70°C wird eine Lösung von 8.5g (0.058mol) trans-N,N’-Dimethylcyclohexan- 1,2-diamin (97%) in 8.5g trockenem 1,4-Dioxan zugegeben. Anschließend wird bei 83-85°C 3h gerührt. Danach wird die Mischung auf 15°C gekühlt und portionsweise zu einer auf 10°C gekühlten Mischung aus 250ml Ethylacetat und 560g Salzsäure (10%) gegeben. Der Reaktionskessel wird mit 100ml Ethylacetat und 40ml Salzsäure (10%) gespült. Die zweiphasige Mischung wird 30min bei 20°C gerührt, anschließend werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 150ml Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2x mit je 300ml Salzsäure (1%) gewaschen. Von der organischen Phase werden bei 50°C Manteltemperatur und 200mbar ca. 500ml Lösungsmittel abdestilliert. Daraufhin werden 250ml Toluol zugegeben, wobei Produkt ausfallen kann. Es werden ca. 150ml Lösungsmittel bei 50°C Mantel und bis 115mbar Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 50ml Methanol gegeben, wodurch bei 50°C eine klare Lösung entsteht. Daraus werden bei 50°C und 115mbar ca. 100ml Lösungsmittel abdestilliert, wobei Produkt auskristallisiert. Die Masse des Rückstandes beträgt zuletzt ca. 200g. Er wird in 2h auf 0°C gekühlt und lh gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 100ml kaltem Toluol in 3 Portionen gewaschen. Das feuchte Produkt wird bei 40°C und lOmbar getrocknet. Man erhält 72g Methyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]furan-2-carboxylat (99%) in 62% Ausbeute.
^-NMR (600MHz, DMSO): d 3.85 (s, 3H), d 7.30 (s, 1H), d 8.32 (s, 1H), d 11.80 (br s, 1H)
13C-NMR (600MHZ, DMSO): d 52.05(s), d 111.89 (s), d 112.79, 114.69, 116.59, 118.5(qa), d 124.60 (s), d 137.21 (s), d 142.40 (s), Ö153.54, 153.79, 154.04, 154.29 (qa), d 158.04 (s).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I), worin
R1 für COO(Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für CF3, CF2H, C2F5, CF2CI, CCh steht, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin
R3 für Halogen steht und
R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat in Gegenwart von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) R2CONH2, einem Cu(I)-Salz, einem Amin, einer Base und Ascorbinsäure umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die
Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind:
R1 steht für COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für CF3, CF2H,
R3 steht für Br, CI.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind:
R1 steht für COOCFb, R2 steht für CF3,
R3 steht für Br.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 80 - 90 °C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Dioxan ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Kupfersalz CuBr ist.
EP21740006.8A 2020-07-16 2021-07-02 4-furanamide und verfahren zu deren herstellung Pending EP4182306A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20186138 2020-07-16
PCT/EP2021/068287 WO2022012963A1 (de) 2020-07-16 2021-07-02 4-furanamide und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP4182306A1 true EP4182306A1 (de) 2023-05-24

Family

ID=71661673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP21740006.8A Pending EP4182306A1 (de) 2020-07-16 2021-07-02 4-furanamide und verfahren zu deren herstellung

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230265062A1 (de)
EP (1) EP4182306A1 (de)
JP (1) JP2023533838A (de)
KR (1) KR20230040988A (de)
CN (1) CN115836060A (de)
BR (1) BR112022026986A2 (de)
IL (1) IL299857A (de)
MX (1) MX2023000727A (de)
TW (1) TW202216673A (de)
WO (1) WO2022012963A1 (de)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122023020136A2 (pt) 2017-06-13 2023-12-12 Bayer Aktiengesellschaft 3-fenilisoxazolina-5-carboxamidas

Also Published As

Publication number Publication date
TW202216673A (zh) 2022-05-01
MX2023000727A (es) 2023-02-13
BR112022026986A2 (pt) 2023-01-24
WO2022012963A1 (de) 2022-01-20
KR20230040988A (ko) 2023-03-23
CN115836060A (zh) 2023-03-21
IL299857A (en) 2023-03-01
JP2023533838A (ja) 2023-08-04
US20230265062A1 (en) 2023-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60124587T2 (de) 2-butyl-3-(4-3(dibutylamino)propoxyü benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid und dessen herstellung
DE2614669C2 (de) Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT411996B (de) Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes
EP0538505A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid
WO2022012963A1 (de) 4-furanamide und verfahren zu deren herstellung
EP3452446B1 (de) Verfahren zur herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen 1-h-pyrrolidin-2,4-dion- derivaten
EP2931703B1 (de) Verfahren zur herstellung von bis(3-aminophenyl)-disulfiden und 3-aminothiolen
DE2117442B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines a -e-Desoxytetracyclins
WO2001058903A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-chlor-benzimidazol-derivaten
DE102005031348B4 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dichlorisothiazolcarbonsäure
DE60109212T2 (de) Herstellung von warfarin-natrium aus warfarin-säure
EP2880022B1 (de) Mehrstufiges verfahren zur herstellung von alkalimetallsalzen spezieller 4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-carbonsäureester
DE60204826T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Natriumsalz der D-6-[(alpha-4-(Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)phenylacetamido]-penicillansäure
EP0688763B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden
DE60310734T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Nateglinid in der B-Form
DE112019000777T5 (de) Verfahren zur herstellung für ein cyclopentenonderivat
DE60202583T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon
EP1476436B1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-anilino-4,6-dimethylpyrimidin
DE60209289T2 (de) Laktonisierungsverfahren bei der Herstellung von Statinen
KR20180057017A (ko) 엘더칼시톨 결정의 제조방법
WO2022069554A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-bromfuran-2-carboxylaten
EP3145907B1 (de) Verfahren zur herstellung von alkoxybenzonitrilen
EP1232151A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzofuranonoximen
EP0751122B1 (de) Verfahren zur Herstellung von kristallinem O-Isopropylisoharnstoff-hydrochlorid
KR20010070672A (ko) 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20230216

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)