DE60202583T2

DE60202583T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon

Info

Publication number: DE60202583T2
Application number: DE60202583T
Authority: DE
Inventors: Hee-jun Yusung-gu Hwang; Jong-ho Yusung-gu Lim
Original assignee: SK Corp
Current assignee: SK Inc
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2022-11-26
Also published as: EP1318148A1; KR20030047714A; EP1318148B1; JP2003183267A; KR100710555B1; ES2236467T3; US20030114693A1; DE60202583D1; US6841688B2

Description

STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketonen. Insbesondere ist sie gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung eines industriell verwendbaren (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketons mit hoher optischer Reinheit durch Dehydratation von (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofuranamid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und einer Aminbase, um (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril zu erhalten, wonach der Reihe nach eine nukleophile Additionsreaktion mit einem Nukleophil und eine Hydrolyse durchgeführt werden.
Beschreibung des Standes der Technik
Im Allgemeinen werden (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketonverbindungen in breitem Umfang zur Herstellung von Antibiotika, die als antivirale Arzneimittel eingesetzt werden, und von optisch aktiven Chemikalien und auch als bedeutende medizinische Zwischenprodukte für optisch aktive Arzneimittel und veterinärmedizinische Arzneimittel verwendet.
Jedoch sind die meisten herkömmlichen Verfahren auf die Herstellung von racemischen Tetrahydrofuranylketonen anstelle von optisch reinen (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketonen gerichtet.
Inzwischen ist in WO 92/01 696 ein Verfahren zur Herstellung von (R)-2-Acetyltetrahydrofuranbromid offenbart, in welchem eine Carbonsäuregrundeinheit in (R)-2-Tetrahydrofuransäure, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, durch Oxalsäurechlorid aktiviert und mit überschüssigem Diazomethan und anschließend weiter mit einer 48%igen wässrigen Bromsäurelösung umgesetzt wird, um (R)-2-Acetyltetrahydrofuranbromid herzustellen. Auch ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetyltetrahydrofuranchloriden, das die Umsetzung von racemischer 2-Tetrahydrofuransäure, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, mit Diazomethan auf dieselbe Weise wie in dem zuvor genannten Patent und weiter mit Salzsäure umfasst, in J. Antibiot., 47(2), 253 (1994) beschrieben. Aufgrund der Verwendung von Diazomethan, das hochexplosiv ist, können jedoch diese Verfahren nicht im Industriemaßstab durchgeführt werden.
In J. Heterocycl. Chem., 32 (1), 109 (1995) ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrofuranylketon durch Umsetzung von racemischer 2-Tetrahydrofuransäure mit Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium offenbart. Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, da, obwohl (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofuransäure als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, die optische Reinheit des resultierenden Tetrahydrofuranylketons aufgrund der Racemisierung bei der Durchführung im Industriemaßstab verschlechtert wird. Außerdem werden tertiäre Alkohole in großen Mengen als Nebenprodukte erzeugt, was es schwierig macht, dieses Verfahren auf die Produktion im Industriemaßstab anzuwenden.
Weiterhin ist aus dem Stand der Technik bekannt, dass, da Ketone, die aus einer nukleophilen Addition von Carbonsäuren resultieren, eine höhere Aktivität für die nukleophile Addition als Carbonsäuren haben, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, tertiäre Alkohole in großen Mengen durch eine zusätzliche nukleophile Addition dieser Ketone erzeugt werden, wodurch die Reaktionsausbeute sinkt. Es sind deshalb verschiedene Versuche unternommen worden, um diese Probleme zu lösen.
So ist es beispielsweise bekannt, dass Carbonsäure und Lithiumhydrid mit einem Molverhältnis von 1:1 umgesetzt werden, um Lithiumcarboxylat zu erzeugen, das anschließend mit einer organischen Lithiumverbindung oder einem Grignard-Reagens umgesetzt wird, um ein Keton herzustellen. Wird jedoch dieses Verfahren auf die Herstellung eines optisch reinen Tetrahydrofuranylketons im Industriemaßstab angewendet, tritt Racemisierung auf. Somit hat das resultierende Keton eine geringe optische Reinheit.
Unter diesen Umständen wurde ein Herstellungsverfahren vorgeschlagen, in welchem eine Carbonsäure unter Verwendung von N,O-Dimethylhydroxyamin-Hydrochlorid in N,O-Dimethylhydroxyamid umgewandelt und anschließend mit einer organischen Lithiumkomponente oder einem Grignard-Reagens umgesetzt wird, um ein Keton zu ergeben. Dieses Verfahren ist vorteilhaft, was die Unterdrückung tertiärer Alkohole, die als Nebenprodukt anfallen, betrifft, wobei es aber aufgrund des teuren N,O-Dimethylhydroxyamin-Hydrochlorids nachteilig ist. Deshalb ist es aus wirtschaftlichen Gründen schwierig, ein solches Verfahren industriell durchzuführen. Insbesondere tritt, wenn dieses Verfahren zur Herstellung eines optisch reinen Tetrahydrofuranylketons im Industriemaßstab angewendet wird, eine Racemisierung auf, wodurch das hergestellte Keton eine geringe optische Reinheit hat.
Gemäß Tetrahedron Lett., 25(42), 4805 (1984) wurde ein Verfahren zur Ketonherstellung vorgeschlagen, in welchem eine Carbonsäure mit Thionylchlorid aktiviert und mit einem Grignard-Reagens in Gegenwart eines Eisen(III)-Katalysators umgesetzt wird, um ein Keton herzustellen. Wird jedoch ein solches Verfahren auf die Herstellung eines optisch reinen Tetrahydrofuranylketons im Industriemaßstab angewendet, ist eine Racemisierung so unvermeidlich, dass das resultierende Keton eine geringe optische Reinheit besitzt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zur vorliegenden Erfindung führten intensive und gründliche Forschungen zu Verfahren zur Herstellung von (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon, die von den Erfindern mit dem Ziel durchgeführt worden waren, die Probleme zu lösen, die im Stand der Technik auftreten und zu der Feststellung führten, dass, wenn (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofuranamid als Ausgangsmaterial verwendet wird und (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril, das aus der Dehydratation dieses Ausgangsmaterials erhalten wird, einer nukleophilen Addition mit einem Nukleophil unterworfen wird, woran sich eine Hydrolyse anschließt, (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon mit hoher optischer Reinheit erhalten wird.
Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines industriell verwendbaren (R)-Tetrahydrofuranylketons mit hoher optischer Reinheit bereitzustellen.
Weiterhin liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines industriell verwendbaren (S)-Tetrahydrofuranylketons mit hoher optischer Reinheit bereitzustellen.
Entsprechend einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zum Herstellen eines optisch reinen (R)-Tetrahydrofuranylketons bereitgestellt, das umfasst:

– Dehydratisieren von (R)-2-Tetrahydrofuranamid, das durch die folgende chemische Formel 1a dargestellt ist, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und einer Aminbase bei 50 bis 100°C über 2 bis 6 Stunden, um (R)-2-Tetrahydrofurannitril zu erhalten, das durch die folgende chemische Formel 2a dargestellt ist;
– nukleophile Additionsreaktion des (R)-2-Tetrahydrofurannitrils mit einem Nukleophil in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –80 bis 100°C über 10 Minuten bis 4 Stunden, gefolgt von Hydrolysieren unter Verwendung einer wässrigen sauren Lösung, um (R)-Tetrahydrofuranylketon herzustellen, das durch die folgende chemische Formel 3a dargestellt ist; und
– Gewinnen des resultierenden Produkts, das aus dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde: Chemische Formel 1a
Chemische Formel 2a
Chemische Formel 3a
wobei R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist; eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder nichtsubstituierte zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen; oder eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen.

Entsprechend einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zum Herstellen eines optisch reinen (S)-Tetrahydrofuranylketons bereitgestellt, das umfasst:

– Dehydratisieren von (S)-2-Tetrahydrofuranamid, das durch die folgende chemische Formel 1b dargestellt ist, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und einer Aminbase bei 50 bis 100°C über 2 bis 6 Stunden, um (S)-2-Tetrahydrofurannitril zu erhalten, das durch die folgende chemische Formel 2b dargestellt ist; und
– nukleophile Additionsreaktion des (S)-2-Tetrahydrofurannitrils mit einem Nukleophil in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –80 bis 100°C über 10 Minuten bis 4 Stunden, gefolgt von Hydrolysieren unter Verwendung einer wässrigen sauren Lösung, um (S)-Tetrahydrofuranylketon herzustellen, das durch die folgende chemische Formel 3b dargestellt ist; und
– Gewinnen des resultierenden Produkts, das aus dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde: Chemische Formel 1b
Chemische Formel 2b
Chemische Formel 3b
wobei R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist; eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder nicht-substituierte zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen; oder eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung eines optisch reinen (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketons gerichtet. Dazu wird zunächst (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofuranamid in Gegenwart eines De hydratisierungsmittels und einer Aminbase dehydratisiert, um (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril zu erzeugen. Danach wird das (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril einer nukleophilen Additionsreaktion mit einem Nukleophil und anschließend einer Hydrolyse unterworfen. Als Ergebnis wird (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon mit hoher optischer Reinheit hergestellt.
Erfindungsgemäß wird (R)-2-Tetrahydrofuranamid mit der chemischen Formel 1a oder (S)-2-Tetrahydrofuranamid mit der folgenden chemischen Formel 1b als Ausgangsmaterial verwendet:
Chemische Formel 1a
Chemische Formel 1b
Erfindungsgemäß wird das (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofuranamid vorzugsweise in Gegenwart von 1,0 bis 1,5 Äquivalentem Dehydratisierungsmittel und 1,0 bis 7,0 Äquivalenten Aminbase unter den Bedingungen einer Reaktionstemperatur von 50 bis 100°C und einer Zeitdauer, die für die Umsetzung erforderlich ist, von 2 bis 6 Stunden dehydratisiert, um (R)-2-Tetrahydrofurannitril, das von der folgenden chemischen Formel 2a angegeben wird, oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril herzustellen, das von der folgenden chemischen Formel 2b angegeben wird:
Chemische Formel 2a
Chemische Formel 2b
Dabei ist festzustellen, dass jede eingesetzte Menge an Dehydratisierungsmittel und Aminbase innerhalb eines geeigneten Bereichs eingestellt werden sollte. So kann beispielsweise, wenn der zuvor genannte Bereich verlassen wird, die Dehydratation nicht ausreichend durchgeführt werden oder es kann sich übermäßig viel Abprodukt bilden. Weiterhin wird, wenn der für die Umsetzung erforderliche Zeitraum kürzer als 2 Stunden ist, die Ausbeute zu niedrig. Andererseits werden, wenn die Reaktionszeit mehr als 6 Stunden beträgt, aufgrund dieser unnötig langen Reaktionszeit keine Vorteile erhalten. Auch wird, wenn die Reaktionstemperatur niedriger als 50°C ist, der Zeitraum, der erforderlich ist, um eine Ausbeute von 100% zu erhalten, verlängert. Andererseits führt dies, wenn die Temperatur mehr als 100°C beträgt, zur Entstehung großer Mengen an Nebenprodukten.
Die erfindungsgemäße Aminbase wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus primären Aminen wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin und Butylamin, sekundären Aminen wie Dimethylamin, Diethylamin und Diisopropylamin, tertiären Aminen wie Trimethylamin, Triethy lamin und Diethylisopropylamin und Pyridin besteht. Davon wird Pyridin bevorzugt verwendet.
Das erfindungsgemäße Dehydratisierungsmittel wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Phosphorpentoxid, Phosphoroxytrichlorid, einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Oxalsäurechlorid, Trifluoressigsäureanhydrid und einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure besteht. Davon wird p-Toluolsulfonsäurechlorid bevorzugt verwendet.
Danach wird das jeweilige von (R)- und (S)-2-Tetrahydrofurannitril, das aus dieser Dehydratation resultiert, einer nukleophilen Addition mit einem Nukleophil unterworfen. Danach wird die Hydrolyse durchgeführt, um (R)-Tetrahydrofuranylketon, das von der folgenden chemischen Formel 3a angegeben wird, oder (S)-Tetrahydrofuranylketon, das von der folgenden chemischen Formel 3b angegeben wird, zu erhalten: Chemische Formel 3a
Chemische Formel 3b
worin R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte zykli sche Alkylgruppe mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Was die nukleophile Additionsreaktion betrifft, so wird (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril und das Nukleophil langsam in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zugegeben. Zu diesem Zeitpunkt werden das (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofurannitril und das Nukleophil mit einem Äquivalentverhältnis von 1:1 bis 1:3, vorzugsweise 1:1,1 bis 1:2, und am meisten bevorzugt 1:1,1 bis 1:1,3 zugegeben. Wenn das Verhältnis weniger als 1:1 beträgt, so wird ein Teil des Nukleophils mit Wasser und anderen Verunreinigungen im organischen Lösungsmittel umgesetzt und dadurch die Reaktionsausbeute verringert. Andererseits bleiben, wenn dieses Verhältnis 1:3 übersteigt, große Mengen des Nukleophils nicht umgesetzt, wodurch keine wirtschaftlichen Vorteile entstehen.
Beispiele für ein Nukleophil, das erfindungsgemäß nützlich ist, umfassen Grignard-Reagenzien wie Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumiodid, n-Propylmagnesiumchlorid, n-Propylmagnesiumbromid, n-Propylmagnesiumiodid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumiodid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumiodid, Cyclohexylmagnesiumiodid, Propargylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumchlorid, Vinylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid und Phenylmagnesiumiodid, organische Lithiumverbindungen wie Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Isopropyllithium, n-Butyllithium, Isobutyllithium, Neobutyllithium und Phenyllithium, organische Zinkverbindungen wie Dimethylzink und Diethylzink und organische Aluminiumverbindungen wie Trimethylaluminium und Triethylaluminium.
Als organisches Lösungsmittel ist Diethylether, Di-n-Butylether, Methylneobutylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, n-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol, Xylol oder ein Gemisch davon geeignet. Vorzugsweise ist das organische Lösungsmittel Diethylether, Dibutylether, Methylneobutylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder ein Gemisch davon. Am meisten bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Die nukleophile Additionsreaktion wird in einem Temperaturbereich von –80 bis 100°C, vorzugsweise von –20 bis 50°C, und am meisten bevorzugt von 0 bis 30°C durchgeführt. Eine Reaktionstemperatur von unter –80°C verursacht aufgrund der verlängerten Reaktionszeit eine Verringerung der ökonomischen Vorteile. Andererseits resultiert eine Temperatur von über 100°C aufgrund der Racemisierung des Produkts in einer schlechteren optischen Reinheit.
Weiterhin wird die nukleophile Addition 10 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 2 Stunden, und am meisten bevorzugt 30 Minuten bis 1 Stunde lang durchgeführt. Beträgt diese Zeit weniger als 10 Minuten, wird die Ausbeute verringert. Andererseits werden, wenn die Reaktionszeit mehr als 4 Stunden beträgt, aufgrund der übermäßig langen Reaktionszeit keine wirtschaftlichen Vorteile erzielt.
Nach Beendigung der nukleophilen Addition wird eine Hydrolyse unter Verwendung einer wässrigen Säurelösung durchgeführt, um effizient (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon herzustellen, ohne dabei die optische Reinheit zu verändern.
Wie weiter oben beschrieben, ist es erfindungsgemäß vorteilhaft, dass (R)- oder (S)-Tetrahydrofurannitril anstelle der üblicherweise eingesetzten (R)- oder (S)-2-Tetrahydrofuransäure verwendet wird, wodurch der Anteil des zu verwendenden Nukleophils um 1 Äquivalent oder mehr gesenkt werden kann, wodurch sich wirtschaftliche Vorteile ergeben. Ebenso kann ohne eine Verschlechterung der optischen Reinheit (R)- oder (S)-Tetrahydrofuranylketon erhalten werden, wobei der Anfall tertiärer Alkohole als Nebenprodukte minimiert wird.
Bisher ist die Erfindung allgemein beschrieben worden, anschließend wird sie unter Bezugnahme auf einige spezielle Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
195 g Pyridin wurden in einen 1-l-Reaktor gefüllt und gerührt, wozu 40,5 g (S)-2-Tetrahydrofuranamid mit einer optischen Reinheit von 99,1% ee zusammen mit 73,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zugegeben wurden, wonach die Umsetzung 2 Stunden lang bei 50°C unter Rühren durchgeführt wurde. Danach wurde das meiste Pyridin durch Aufkonzentrieren unter Unterdruck entfernt. Der Reaktor wurde in ein mit Eiswasser gefülltes Wasserbad gestellt, und es wurde verdünnte Salzsäure zugegeben und gerührt. Danach wurde Dichlormethan zum Extrahieren zugegeben und die wässrige Schicht entfernt. Das Dichlormethan in der extrahierten organischen Schicht wurde unter Unterdruck entfernt und die vom Dichlormethan befreite organische Schicht unter Vakuum abdestilliert, was 25 g (S)-2-Tetrahydrofurannitril ergab.
In einen 0,5-l-Reaktor mit einer Temperatur von 0°C wurden 0,1 l 3 M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gefüllt, wozu 25 g (S)-2-Tetrahydrofurannitril, das zuvor erhalten worden war, in 0,07 l Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zugegeben wurden. Die Umsetzung wurde 0,5 Stunden lang unter Rühren durchgeführt, wobei die Temperatur im Reaktor auf unter 15°C geregelt wurde. Danach wurde die erhaltene Lösung tropfenweise zu 32 g konzentrierter Salzsäure in 0,2 l Wasser gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 25°C geregelt wurde. Danach wurde die Extraktion unter Verwendung von Ethylacetat durchgeführt, anschließend das darin enthaltene Lösungsmittel unter Unterdruck entfernt und der Rückstand im Vakuum abdestilliert, um 17,7 g (S)-2-Acetyltetrahydrofuran mit einer optischen Reinheit von 99,1% ee herzustellen.
Beispiel 2
70 g Pyridin wurden in einen 0,5-l-Reaktor gefüllt und gerührt, wozu 20 g (R)-2-Tetrahydrofuranamid mit einer optischen Reinheit von 98,5% ee zusammen mit 37 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zugegeben wurden, wonach die Umsetzung 2 Stunden lang bei 50°C unter Rühren durchgeführt wurde. Danach wurde das meiste Pyridin durch Aufkonzentrieren unter Unterdruck entfernt.
Danach wurde der Reaktor in ein mit Eiswasser gefülltes Wasserbad gestellt, und es wurde verdünnte Salzsäure zugegeben und gerührt. Danach wurde Dichlormethan zum Extrahieren zugegeben und die wässrige Schicht entfernt. Das Dichlormethan in der extrahierten organischen Schicht wurde unter Unterdruck entfernt und die vom Dichlormethan befreite organische Schicht unter abVakuum destilliert, was 13,5 g (R)-2-Tetrahydrofurannitril ergab.
In einen 1-l-Reaktor mit einer Temperatur von 0°C wurden 0,4 l 1,6 M n-Butyllithium in n-Hexan gefüllt, wozu 13,5 g (R)-2-Tetrahydrofurannitril, das zuvor erhalten worden war, in 0,07 l Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zugegeben wurden. Die Umsetzung wurde 1 Stunde lang unter Rühren durchgeführt, wobei die Temperatur im Reaktor auf unter 15°C geregelt wurde. Danach wurde die erhaltene Lösung tropfenweise zu 65 g konzentrierter Salzsäure in 0,4 l Wasser gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 25°C geregelt wurde. Danach wurde die Extraktion unter Verwendung von Ethylacetat durchgeführt, anschließend das darin enthaltene Lösungsmittel unter Unterdruck entfernt und der Rückstand im Vakuum abdestilliert, um 19,6 g (R)-1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1-pentanon mit einer optischen Reinheit von 98,5% ee herzustellen.
Die vorliegende Erfindung ist beispielhaft beschrieben worden, und es ist selbstverständlich, dass die benutzte Terminologie beschreibend anstatt beschränkend sein soll. Es sind viele Modifizierungen und Veränderungen der Erfindung im Lichte der zuvor beschriebenen Lehre möglich. Deshalb ist es selbstverständlich, dass innerhalb des Umfangs der Patentansprüche die Erfindung auf andere Weise als die zuvor speziell beschriebene durchgeführt werden kann.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines optisch reinen (R)-Tetrahydrofuranylketons, das die folgenden Schritte enthält: Dehydrieren von (R)-2-Tetrahydrofuranamid, das durch die folgende chemische Formel 1a dargestellt ist, in Gegenwart eines Dehydrierungsmittel und einer Aminbase bei 50 bis 100°C über 2 bis 6 Stunden, um (R)-2-Tetrahydrofurannitril zu erhalten, das durch die folgende chemische Formel 2a dargestellt ist; nukleophile Additionsreaktion des (R)-2-Tetrahydrofurannitrils mit einem Nukleophil in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –80 bis 100°C über 10 Minuten bis 4 Stunden, gefolgt von Hydrolysieren unter Verwendung einer wässrigen sauren Lösung, um (R)-Tetrahydrofuranylketon herzustellen, das durch die folgende chemische Formel 3a dargestellt ist; und Gewinnen des resultierenden Produkts, das aus dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde: Chemische Formel 1a
Chemische Formel 2a
Chemische Formel 3a
wobei R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkylgruppe mit 1–30 Kohlenstoffatomen ist; eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder nicht-substituierte zyklische Alkylgruppe mit 3–30 Kohlenstoffatomen; oder eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe mit 6–30 Kohlenstoffatomen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Dehydrierungsmittel – ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thionylchlorid, para-Toluolsulfonchlorid, Phosphorpentvxid, Phosphoroxytrichlorid, einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Oxalsäurechlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, und einer Mischung aus Formaldehyd und Ameisensäure.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aminbase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylisopropylamin und Pyridin.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Nukleophil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Grignard-Reagens, organischer Lithiumverbindung, organischer Zinkverbindung und organischer Aluminiumverbindung.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Grignard-Reagens Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumiodid, n-Propylmagnesiumchlorid, n-Propylmagnesiumbromid, n-Propylmagnesiumiodid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagensiumbromid, Isopropylmagnesiumiodid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumiodid, Cyclohexylmagnesiumiodid, Propargylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumchlorid, Vinylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumiodid ist; wobei die organische Lithiumverbindung Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Isopropyllithium, n-Butyllithium, Isobutyllithium, Neobutyllithium oder Phenyllithium ist; wobei die organische Zinkverbindung Dimethylzink oder Diethylzink ist; und wobei die organische Aluminiumverbindung Trimethylaluminium oder Triethylaluminium ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Di-n-butylether, Methylneobutylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, n-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol, Xylol und Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Molverhältnis von dem (R)-2-Tetrahydrofurannitril und dem Nukleophil von 1:1 bis 1:3 reicht.
Verfahren zum Herstellen eines optisch reinen (S)-Tetrahydrofuranylketons, das die folgenden Schritte enthält: Dehydrieren von (S)-2-Tetrahydrofuranamid, das durch die folgende chemische Formel 1b dargestellt ist, in Gegenwart eines Dehydrierungsmittel und einer Aminbase bei 50 bis 100°C über 2 bis 6 Stunden, um (S)-2-Tetrahydrofurannitril zu erhalten, das durch die folgende chemische Formel 2b dargestellt ist; und nukleophile Additionsreaktion des (S)-2-Tetrahydrofurannitrils mit einem Nukleophil in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –80 bis 100°C über 10 Minuten bis 9 Stunden, gefolgt von Hydrolysieren unter Verwendung einer wässrigen sauren Lösung, um (S)-Tetrahydrofuranylketon herzustellen, das durch die folgende chemische Formel 3b dargestellt ist; und Gewinnen des resultierenden Produkts, das aus dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde: Chemische Formel 1b
Chemische Formel 2b
Chemische Formel 3b
wobei R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkylgruppe mit 1–30 Kohlenstoffatomen ist; eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder nicht-substituierte zyklische Alkylgruppe mit 3–30 Kohlenstoffatomen; oder eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe mit 6–30 Kohlenstoffatomen.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Dehydrierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thionylchlorid, para-Toluolsulfonchlorid, Phosphorpentoxid, Phosphoroxytrichlorid, einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Oxalsäurechlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, und einer Mischung aus Formaldehyd und Ameisensäure.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Aminbase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylisopropylamin und Pyridin.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Nukleophil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Grignard-Reagens, organischer Lithiumverbindung, organischer Zinkverbindung und organischer Aluminiumverbindung.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Grignard-Reagens Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbro mid, Ethylmagnesiumiodid, n-Propylmagnesiumchlorid, n-Propylmagnesiumbromid, n-Propylmagnesiumiodid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagensiumbromid, Isopropylmagnesiumiodid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumiodid, Cyclohexylmagnesiumiodid, Propargylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumchlorid, Vinylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumiodid ist; wobei die organische Lithiumverbindung Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Isopropyllithium, n-Butyllithium, Isobutyllithium, Neobutyllithium oder Phenyllithium ist; wobei die organische Zinkverbindung Dimethylzink oder Diethylzink ist; und wobei die organische Aluminiumverbindung Trimethylaluminium oder Triethylaluminium ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Di-n-butylether, Methylneobutylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, n-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol, Xylol und Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei ein Molverhältnis von dem (S)-2-Tetrahydrofurannitril und dem Nukleophil von 1:1 bis 1:3 reicht.