JPS62283970A

JPS62283970A - ２，３，５−三置換テトラヒドロフランの製造法

Info

Publication number: JPS62283970A
Application number: JP12530786A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Mukoyama; 向山　光昭; Masaharu Hayashi; 正治林; Junji Ichikawa; 市川　淳二
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-05-29
Filing date: 1986-05-29
Publication date: 1987-12-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、２，３．５−三置換テトラヒドロフランの新
規製造法に関するものである。

〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕本発明
により得られる２、３．５−三置換テトラヒドロフラン
は、有機化合物の合成単位として宵月であり、またポリ
エーテル系抗生物質の合成等に際し、重要な合成中間体
として利用されている（　Ｔｈｅ　Ｔｏｔａｌ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ＋Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ　（１９７６）、　ｖｏｌ、　４゜ｐ、２６
３　）　。

これらの合成では、テトラヒドロフラン環の立体選択的
合成が、その興味の対象を占め、特に、２．５位の置換
テトラヒドロフランがその対象となっている〔＾ｓｙｍ
ｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ａｃａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１
９８４）、　ｖｏｌ、３＋　Ｉ）、４１１；Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、　１４．１８２５　（１９８０）　）
　。

従来、２．５−シスの立体配置をもつテトラヒドロフラ
ンは、２．５−トランスに比べ、熱力学的により不安定
なため、その合成は困難とされていた（　Ｊ、　Ａｍ、
　ＣｈｅＩ！１．　Ｓｏｃ、、　１０３．３９６３　（
１９８１））　。

例えば、置換テトラヒドロフランの合成に広く用イラレ
るγ５　δ−不飽和アルコールのハロエーテルによる閉
環反応では、より安定な２．５−トランス体を優先して
与えることが知られている（Ｈｅ−Ｌｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ、　１４．１８２５　（１９８０）　）。

一方、２，３．５−三置換テトラヒドロフランを立体選
択的に合成することに関しては、従来の糖質化合物から
の誘導による方法を除くと、殆ど知られておらず（Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０６．２６６８
２６４＋　（１９８４）　）　、その上生成する２、３
．５−三置換テトラヒドロフランの相対立体配置の予想
が困難な合成法が多い。また、これらの方法で得られる
２、３．５−三置換テトラヒドロフランの置換基は、炭
素鎖伸長等の不可能なアルキル基、了り−ル基である場
合が殆どである。

従って、本発明者の目的は、熱力学的に不安定な２．５
−シス置換で、しかも炭素鎖伸長等の可能な置換基を有
する２、３．５−三置換テトラヒドロフランの製造法を
提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記目的を達成すべく種々研究を重ねた結
果、後記の式（１）で示される化合物〔以下、化合物（
１）ともいう〕をルイス酸触媒の存在下、有機溶媒中で
、式（ｎ）で示されるヒドロシラン化合物〔以下、ヒド
ロシラン化合物（［１）ともいう〕とを反応させると、
弐（［［Ｉ）で示される２、５−シスの立体配置を有す
る２、３．５−三置換テトラヒドロフラン〔以下、テト
ラヒドロフラン化合物（Ｉ［Ｉ）ともいう〕を立体選択
的に生成できることを知見した。しかも、その反応液か
ら目的のテトラヒドロフラン化合物（Ｉ［Ｉ）は適当な
有機溶媒で抽出することにより筒便に採取することがで
きることを知見した。

従って、本発明は、次式（［）（式中、Ｒ１，ＲＥ、Ｒ３は互いに同一または異なって
、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘは
水素原子またはトリアルキルシリル基を表わす）で示される化合物（１）と、次式（Ｉ［）Ｓ　ｉ　Ｒ’
Ｒ’Ｒ’Ｈ（ＩＩ）（式中、Ｒ′、Ｒ８，Ｒ４は互いに同一または異なって
、水素原子、アルキル基またはアリール基を表わす）で示されるヒドロシラン化合物（ｒｌ）とをルイス酸触
媒の存在下、有機溶媒中で反応させることを特徴とする
次式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を有し、＊
で示される炭素の相対立体配置はＲ３により異なってα
またはβである）で示されるテトラヒドロフラン化合物（［１）の製造法
を要旨とするものである。

前記の一般式（１）および（ＩＩＩ）に関して、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３で表されるアルキル基は直鎖状または分枝状
であり、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル基などが挙げられ
、その好ましい炭素数は１〜１０である。Ｒ１，Ｒ１、
Ｒ３で表わされるアリール基としてはフェニル、ナフチ
ル蟇などが挙げられ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で表わされるア
ラルキル式としてはベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル基などのフェニル低級アルキル基などが挙げ
られ、ここに低級アルキル基部分としてはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル基な
どの炭素数１〜４のものが好ましい。

一般式（１）に関して、Ｘで表されるトリアルキルシリ
ル基におけるアルキルは直鎖状または分枝状であり、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ＳＯ−プロピ
ル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４の低級アルキルが好ま
しい、当該３個のアルキルはそれぞれ同一であっても異
なるものであってもよい。特に好ましいトリアルキルシ
リル基はトリメチルシリル基である。

前記一般式（ｎ）に関して、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６で表され
るアルキル基は直鎖状または分枝状であり、その例とし
てはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル基が挙げられ、その好ま
しい炭素数は１〜４である。Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’で表され
る了り−ル基としてはフェニル基が挙げられる。Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ＆のうち１つ、２つ、または３つとも水素原子
であってもよい。

本発明の方法において触媒として用いるルイス酸として
は、本発明の目的が達成される限り特に限定はなく、た
とえばｐｈ＊ｃｃ　ｌ　Ｏ４、ＰｈｊＣｌｌＦ、、叶コ
・ＯＥｈ、ＡｌＣ１ｘ、ＳｎＣＩｔ　ａ、ＺｎＣｆ　、
、門ｅｚｓｉＯｓＯｔｃＦ。

等が好ましいものとして挙げられる。なお、上記におい
てｐｈはフェニル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｍｅはメチ
ル基を示す。

本発明で使用される有機溶媒としては、本発明の目的を
達成しうるちのであれば特に制限はなく、たとえば、ア
セトニトリル、トルエン、ヘキサン、石油エーテル、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロルエタンなどの非プロトン性
溶媒が挙げられるが、当該溶媒としては、収率および立
体選択性などの面から、非配位性の溶媒を使用すること
が好ましい。

溶媒の使用量は、通常使用した各原料化合物の全部およ
び反応生成物たるテトラヒドロフラン化合物（１）の全
部を溶解するに足る量である。

反応温度は一２０〜２５℃の範囲であり、反応時間は０
．１〜２時間である。化合物（Ｎはヒドロシラン化合物
（ＩＩ）に対して一般に過剰量使用すればよく、通常ヒ
ドロシラン化合＠ｆｆ　（ＩＩ）に対して１−１．２モ
ル程度使用すれば十分である。

本発明の製造法によれば、化合物（１）の主成分の相対
立体配置は、Ｒ３がアルキル基、アラルキル基である場
合にはアンチ、またＲ３が７リール基の場合にはシンで
あることから、反応生成物であるテトラヒドロフラン化
合物（ＩＩＩ）の２．３位の相対立体配置は原料として
用いるγ−ケトアルドールにより決まる。即ち、Ｒ３が
アルキル基またはアラルキル基である場合には２，３−
シスの、またＲ３がアリール基の場合には２．３−）ラ
ンスの相対立体配置のテトラヒドロフラン化合物（ＩＩ
Ｉ）が主生成物となる。

本反応によって得られるテトラヒドロフラン化合物＜ｍ
＞の２．５位の相対立体配置ｔよ、原料化合物（１）が
２．３−ソスの場合に；よ２，５−シスが優先して得ら
れ、また原料化合物（１）が２゜３−トランスの場合に
は２，５−シスのみであり、これらの相対立体配置はＸ
線構造解析により確認された。

本発明の方法において、通常一般式（１）中、Ｘがトリ
アルキルシリル基である化合物（１）、を使用すること
が好ましい、当該化合物、即ちＴ−ケトアルドールシリ
ルエーテル化合物を使用した場合、Ｔ−ケトアルドール
シリルエーテル化合物が系内で次式に示すシリルアセク
ール化合物（■）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｊは前記と同し意味を有し、Ｍ
ｅ；よメチル基を意味する）を経て、次式に示すようなカルボカチオン化合物（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１は前記と同し意味を有すを生
じ、最も安定なコンフォメーションに対し、立体選択的
に還元が進行しているものと推定される。

また、本発明の方法において化合物（＋）としてシンの
立体配置を有するＴ−ケトアルドール化合物を使用した
場合には、式（１）においてＸが水素原子である化合物
（１）をヒドロシラン化合物（ＩＩ）とルイス酸触媒の
存在下に反応させることによって目的のテトラヒドロフ
ラン化合物（ＴＶ）が、やはり立体選択的に得られる。

さらに、本発明の方法によって得られる２、３−シスの
テトラヒドロフラン化合物（ＩＩＩ）は、３位のエピマ
ー化により定量的に２．３−トランスのテトラヒドロフ
ラン化合物（ＩＩ［）へ変換することができる。エピマ
ー化の条件としては、塩基性条件が好ましく、アルコー
ル中またはアルコールおよび他の有機溶媒（たとえば、
トルエン、ヘキサン、石油エーテル、エーテル、テトラ
ヒドロフランなど）との混合溶媒中、触媒量のナトリウ
ムメチラート、カリウム第３級ブチラード等を用いるこ
とにより行われる。

反応終了後、反応液からの抽出によって目的のテトラヒ
ドロフラン化合物（１）を採取し、通常の後処理の後、
再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーを用いて精製
することにより、任意の純度で目的とするテトラヒドロ
フラン化合物（［１１）を単離することができる。

一般式（１）中、Ｘが水素原子である化合物（１）は、
たとえばＣｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、、　１９８５．１５３
９頁に開示されている方法またはこれに準する方法によ
り製造することができる。また、一般式（１）中、Ｘが
トリアルキルシリル基である化合、物（口は、たとえば
前記Ｘが水素原子である化合物（１）を、自体既知の手
段にてトリアルキルシリル化することによって製造する
ことができる。

〔作用・効果〕

本発明の方法は、ルイス酸触媒の存在下、有機溶媒中で
ヒドロシラン化合物（ＩＩ）を反応させることにより筒
便な操作で、−挙に２．５−シスの相対立体配置を有す
るテトラヒドロフラン化合物（ｎｕ）を立体選択的に合
成するものであり、従来のテトラヒドロフラン化合物（
Ｉｌｌ）の製造法に比べると、 ■相対立体配置が予想可能であり、 ■熱力学的に不安定な２，５−シスの相対立体配置を存
し、しかも０３位に炭素鎖伸長等の可能なカルボニル基を有する２
、３．５−三置換テトラヒドロフランが立体選択的に合
成できる等という利点がある。

従って、本発明の方法は短い工程数で高収率、高立体選
択的に、大量に目的のテトラヒドロフラン化合物（［［
［）を製造する方法として極めて優れている。

〔実施例〕

以下、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１２−ヒドロキシフェニルメチル−１，４−ジフェニルブ
タン−１，４−ジオン（アンチニシン＝１５１５）の８
３ｍｇを４＋ｎ７の塩化メチレンに溶かした溶液にヘキ
サメチルジシラザン７８ＩＩ１ｇ、塩化トリメチルシラ
ン５２＋ｎｇ、ピリジン３８＋＋ｇを順次室温で加え、
同じ温度で２時間撹拌した。その反応液に飽和型ソウ水
２０＋ａ７を加え、塩化メチレンで抽出（ｌ　Ｑｍ／ｘ
３）した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過、
留去することにより、粗製２−ヒドロキシフェニルメチ
ル−１，４−ジフェニルブタン−１，４−ジオンのシリ
ルエーテル体を得る０次に、アルゴン気流下で過塩素酸
トリフェニルメチリラム４ｍｇを１ｍ７のアセトニトリ
ルに溶かした溶液に、先に得られた粗製シリルエーテル
体のアセトニトリル溶液１　ｍｌを０℃にて加え、さら
にトリエチルシラン３４ＩＩＩｇのアセトニトリル溶液
ｌｌ１１７を同温度にて滴下し、１時間攪拌した後、そ
の反応液にリン酸緩衝液（ｐＨ７）ｌＱｍＪを加え、室
温まで昇温した後、エーテル（１０＋ａｌ×３）で抽出
し７之。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ＴＬＣ
（展開溶媒、ｎ−ヘキサンーエーチル（２：　１）　）
により単離、精製すると目的のテトラヒドロフラン化合
物（ＩＩＩ）を、下式の化合物（Ｃ１および化合物ｔａ
＋の混合物として得た（後記表１参照）。

化合物（Ｃ１化合物（ａｌ（式中、Ｐｈはフェニル基を意味する）化合物（ｃｌ　
：　６４．５１１Ｉｇ　（８１，５％）、’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）δ ２．２７〜２．４８　（ＩＨ，ｍ）２．５３〜２．８４　（ＬＨ，ｍ）４．０２　（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　７Ｈｚ
、　５Ｈｚ）５．１６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、
　７Ｈｚ）５．４０　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）
７．１９〜７．８７　（１５Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ１６８０ｃｍ−’ 実測値：　Ｃ８４，３１，Ｈ６，０３％計算値（Ｃｚｓ
Ｈｚ。０□として）：Ｃ８４，１２、Ｈ６，１４％化合物（ａｔ　：　６ｍｇ　（７，５％）’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ！３）δ ２．３２〜３．００　　（２Ｌ　　ｍ）４．５８　　（
ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）５．０８　　（ＬＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＝１１Ｈ２，６Ｈ２）５．４５　　（ＬＨ，ｄ
、　　Ｊ−９Ｈｚ）６．９１〜７．７０　　（１５Ｈ，
ｍ）Ｉ　　Ｒ１６８０ｍ−’ 実施例２〜５実施例１と同様にして、後記の表１に示した化合物（１
）を用い、全く同じ条件、後処理、精製を行い、それぞ
れ対応するテトラヒドロフラン化合物（ＩＩＩ）を得た
。

（以下余白）表中、収率はテトラヒドロフラン化合物（Ｉｆｆ）の収
率であり、化合物（［［［）の割合における［ａｌ、、
　（ｂｌ、Ｉｃ）、＋ｄｌはそれぞれ化合物（Ｍｌ、化
合物伽）、化合物ｆｃｌおよび化合物（ｄ＋を示す。

Claims

【特許請求の範囲】次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は互いに同一または異
なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を
、Ｘは水素原子またはトリアルキルシリル基を表わす）で示される化合物と、次式（II）ＳｉＲ＾４Ｒ＾５Ｒ＾６Ｈ（II）（式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は互いに同一または異
なって、水素原子、アルキル基またはアリール基を表わ
す）で示される化合物とをルイス酸触媒の存在下、有機溶媒
中で反応させることを特徴とする次式（III）▲数式、
化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記と同じ意味を有
し、＊で示される炭素の相対立体配置はＲ＾３により異
なってαまたはβである）で示される２，３，５−三置換テトラヒドロフランの製
造法。