JPH06145119A - 光学活性なβ−アミノ酸エステルの製造法 - Google Patents

光学活性なβ−アミノ酸エステルの製造法

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JPH06145119A
JPH06145119A JP4295184A JP29518492A JPH06145119A JP H06145119 A JPH06145119 A JP H06145119A JP 4295184 A JP4295184 A JP 4295184A JP 29518492 A JP29518492 A JP 29518492A JP H06145119 A JPH06145119 A JP H06145119A
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JP
Japan
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compound
optically active
group
amino acid
acid ester
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Application number
JP4295184A
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English (en)
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Takashi Yamamoto
尚 山本
Koji Hattori
浩二 服部
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 反応時の立体選択性を高めて光学活性なβ−
アミノ酸エステルとする方法を提供する。 【構成】 一般式１の光学活性なイミン化合物に、一般
式２のケテンシリルアセタール化合物を反応させて不斉
アルドール反応により一般式３のβ−アミノ酸エステル
を製造するに当たり、反応系中にトリフェノキシボラ
ン、並びに（Ｓ）−ビナフトールもしくは（Ｒ）−ビナ
フトールの一種以上を共存させる。 （Ｒ１はアリール基、Ｒ２は低級アルキル基、アリール
基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基、トリ
（低級）アルキルシリルエチニル基または保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル基を意味する） （Ｒ３とＲ４は水素原子、低級アルキル基、トリ（低
級）アルキルシリルオキシ基または保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基、Ｒ６は
低級アルキル基を意味する） （Ｒ１．Ｒ２．Ｒ３．Ｒ４およびＲ５は前と同じ）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は特異な立体選択性を利
用することによって、希望する立体配置のものが主体と
なった光学活性を有するβ−アミノ酸エステルを製造す
る方法に関し、詳細には不斉炭素原子を有する光学活性
なイミン化合物を原料物質とし、該イミン化合物の立体
配置を利用することによって目的物質の立体配置を特異
的に選択することを骨子とする光学活性なβ−アミノ酸
エステルを製造する方法であって、ここに得られた光学
活性なβ−アミノ酸エステルは、医薬として有用な光学
活性物質を製造するための有用な中間体となるものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】例えば式：
【０００３】
【化４】 で示される化合物（Ａ）に、ＴｉＣｌ4 の存在下塩化メ
チレン中で、式：
【０００４】
【化５】 で示される化合物（Ｂ）を反応させて、式：
【０００５】
【化６】
【０００６】で示されるアミノ酸エステル類（Ｃ）を得
ることは、Tetrahedron Letters Vol.21, pp2077-2080
に記載されている様に、それ自身公知である。上記化合
物（Ｃ）は２つの不斉炭素原子を有しているが、上記公
知反応によるときは立体選択性が必ずしも高いものでは
なく、得られた化合物（Ｃ）についての立体特異性も十
分に高いものではない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】この発明は上記従来技
術を改善して一層立体選択性の優れた反応方法を検討し
た結果なされたものであって、上記化合物（Ｃ）または
その類縁化合物を優れた立体特異性を有する物質として
製造できる方法の確立を目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成すること
のできた本発明の方法とは、式：
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、Ｒ1 はアリール基、Ｒ2 は低級ア
ルキル基、アリール基、シクロ（低級）アルキル（低
級）アルキル基、トリ（低級）アルキルシリルエチニル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を意
味する）で示される光学活性なイミン化合物に対し、ト
リフェノキシボランと、（Ｒ）−ビナフトールまたは
（Ｓ）−ビナフトールのいずれか一方の共存下、式：
【００１１】
【化８】
【００１２】（式中、Ｒ3 およびＲ4 は夫々同一または
異なって水素原子、低級アルキル基、トリ（低級）アル
キルシリルオキシ基または保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基、Ｒ5 は低級アルキル基、Ｒ6 は低級ア
ルキル基を意味する）で示されるケテンシリルアセター
ル化合物を反応させることにより、式：
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ
5 は夫々前と同じ意味）で示される光学活性なβ−アミ
ノ酸エステルを製造することを要点とするものである。
【００１５】
【発明の構成の説明】この発明で用いられる置換基の各
種定義について説明すれば下記の通りである。尚この明
細書における「低級」の語は、特にことわらない限り炭
素数１〜６であるものを示す。
【００１６】好適なアリール基としてはフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好適な低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。好適なシクロ（低級）ア
ルキル（低級）アルキル基としては、シクロプロピルメ
チル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、
シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシ
ルプロピル等が挙げられる。
【００１７】好適なトリ（低級）アルキルシリルエチニ
ル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリブチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等が挙
げられる。好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基」としては、常用のヒドロキシ保護基、好ましく
は低級アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニ
ル基；およびさらに例えばベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低
級）アルキル基のようなＣ6 −Ｃ10アル（低級）アルキ
ル基等；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
イソプロピルジメチルシリル、第３級ブチルジメチルシ
リル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）ア
ルキルシリル基；例えばトリフェニルシリル等のトリ
（Ｃ6 −Ｃ10）アリールシリル基；トリス［（Ｃ6 −Ｃ
10）アル（低級）アルキル］シリル基｛その例としては
例えばトリベンジルシリル等のトリス［フェニル（低
級）アルキル］シリル等｝のようなトリ置換シリル基に
よってヒドロキシ基が保護された前記ヒドロキシ（低
級）アルキル基が挙げられる。
【００１８】このような意味における「保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基」の更に好ましい例として
は、｛フェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルコキシ｝カルボニルオキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
キル基、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニルオキシカルボニルオキシ
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基および｛トリ（Ｃ1 −Ｃ4 ）
アルキルシリル｝オキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基が挙
げられ、最も好ましいものとしては、１−トリメチルシ
リルオキシエチル基および１−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル基が挙げられる。
【００１９】本発明の反応は光学活性なイミン化合物と
ケテンシリルアセタール化合物を反応させることによっ
て行なわれるが、該イミン化合物の不斉炭素における立
体配置（Ｒ配位かＳ配位か）の如何によって目的物質β
−アミノ酸エステルの特に３位の不斉炭素における立体
配置が大きく左右される。本発明における立体選択性の
高さは、反応系に共存せしめられる（Ｒ）−または
（Ｓ）−ビナフトールのいずれか一方並びにトリフェノ
キシボランの共同作用に基づくものであり、特に（Ｒ）
−または（Ｓ）ビナフトールによる影響は大きい。後記
実施例にも見られるように、トリフェノキシボラン単独
によっても立体選択性を受けることができる。この際立
体選択性の方向については必ずしも特定されておらず、
原料物質における置換基の種類等によっても相違するの
で、一概に断定することはできない。従ってその都度学
習・検討することが必要な場合もある。
【００２０】尚β−アミノ酸エステルが２位にも不斉炭
素原子を有する場合は、２位と前記３位の各々の立体配
置のみならず、２位と３位の間の立体配座にも立体選択
性を示すことを確認している。
【００２１】反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン
等、この反応の進行に悪影響を与えない有機溶媒中、冷
却乃至室温下に行なうことができる。
【００２２】この発明によって製造されるβ−アミノ酸
エステルは立体選択性に基づいて光学活性を有する特定
配置の構造を有するものとして与えられるので、医薬と
して有用な種々の化合物を製造する為の中間体として利
用価値が高い。その様な中間体としての利用態様の一例
は追って参考例を挙げて示すが、代表的なものとしては
チエナマイシンを始めとするβ−ラクタム構造を有する
医薬品への合成が例示される。
【００２３】
【実施例】以下実施例に基づいて本発明を説明するが、
該説明中で用いる各記号の意味は夫々下記の通りであ
る。 Ｂ（ＯＰｈ）3 ：トリフェノキシボラン Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基t Ｂｕ：第３級ブチル基i Ｂｕ：イソブチル基 ＴＢＤＭ：（第３級ブチル）（ジメチル） ＴＢＤＭＳ：（第３級ブチル）（ジメチル）シリル Ｐｈ：フェニル基 ２−ｎａｐｈ：２−ナフチル基 Ｐｙ：ピリジン−２−イル基 ４ＡＭＳ：モレキュラーシーブス４Ａ 実施例１
【００２４】
【化１０】
【００２５】（Ａ）反応系中にＢ（ＯＰｈ）3 の他に
（Ｒ）−ビナフトールまたは（Ｓ）−ビナフトールを共
存させる場合：４ＡＭＳの粉末（１．０ｇ）を塩化メチ
レン（１０ｍｌ）中に分散させた懸濁液に、（Ｒ）−ビ
ナフトール（１００ｍｇ：０．３５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）
−ビナフトール（同量）のいずれか一方とＢ（ＯＰｈ）
3 （１０１ｍｇ：０．３５ｍｍｏｌ）の２種の組合せか
らなる試薬を、アルゴン雰囲気中、室温下に夫々加え
た。１時間混合した後、それらを別々に０℃まで冷却
し、各液にイミン化合物（１）（８０ｍｇ：０．３５ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加えた。更に
同温度で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却し、ケトン
シリルアセタール化合物（２）（１８０ｍｇ：０．７０
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下した。
各反応液を数時間撹拌した後、各反応混合物を、水，炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で夫々洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラム
クロマトグラフに展開してヘキサン／エーテル混液（１
０／１−８／１）で溶出すると、いずれの反応系からも
β−アミノ酸エステル化合物（３）が得られた。収率は
（Ｒ）−ビナフトールを共存させた系（Ａ−１）：９
７．８ｍｇ，７５％、（Ｓ）−ビナフトールを共存させ
た系（Ａ−２）：１０１ｍｇ，７８％であった。
【００２６】（Ｂ）反応系中にＢ（ＯＰｈ）3 を共存さ
せるが、（Ｒ）−ビナフトールや（Ｓ）−ビナフトール
は共存させない場合：（Ｒ）−ビナフトールや（Ｓ）−
ビナフトールを併用しない他は、（Ａ）と同様に実施
し、β−アミノ酸エステル化合物（３）を得た（９３．
９ｍｇ，７２％）。
【００２７】上記（Ａ），（Ｂ）で得られた立体異性体
の混合物である夫々の化合物（３）を、立体特異性によ
って分離精製し、夫々の物理特性を測定したところ下記
の通りであった。 （２Ｒ，３Ｓ）−２−エチル−３−［（Ｓ）−１−メチ
ルベンジルアミノ］−５−トリメチルシリル−４−ペン
チン酸第３級ブチル ［α］D 24 −１８０．６°（ｃ１，ＣＨＣｌ3 ） ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝３７４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.17(9H,s),0.86(3H,t,
J=7.4Hz),1.31(3H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),1.4-1.8(2H,
m),2.22(1H,m),3.14(1H,d,J=9.0Hz),4.12(1H,q,J=6.6H
z),7.2-7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） ２１６２，１７１７ｃｍ-1 （２Ｓ，３Ｒ）異性体 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
3.59(1H,d,J=9.0Hz) （２Ｓ，３Ｓ）異性体 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
3.14(1H,d,J=6.6Hz) （２Ｒ，３Ｒ）異性体 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
3.58(1H,d,J=6.8Hz) 上記反応（Ａ−１），（Ａ−２），（Ｂ）の各ケースの
反応で得られた化合物（３）（立体異性体の混合物）の
立体特性は下表の通りであった。
【００２８】
【表１】
【００２９】表中のアンチ比率はβ−アミノ酸エステル
化合物（３）における２位の不斉炭素［前記反応式では
（Ｒ）で示した］と３位の不斉炭素［前記反応式では
（Ｓ）で示した］における（２Ｒ，３Ｓ）体（化学式で
示したもの）と（２Ｓ，３Ｒ）体（化学式で示していな
もの）との比率で表わした。このことから明らかである
様にイミン化合物（１）における不斉炭素の立体配置が
（Ｓ）であるときは、本発明の方法によって得られるβ
−アミノ酸エステル化合物（３）は（２Ｒ，３Ｓ）が圧
倒的に多く生成し、この実施例ではイミン化合物（１）
が（Ｒ）体であるときはβ−アミノ酸エステル化合物
（３）が（２Ｒ，３Ｓ）体を多く生成しており、原料化
合物の立体配置によって目的物質の立体配置に特異性が
与えられるという点において立体選択性の高い反応特性
を示すことが明らかになっている。
【００３０】もっとも（Ｂ）の反応ではアンチ／シン比
率が５０／５０となっており、β−アミノ酸エステル化
合物の２位と３位間の立体配座についての特異性は（Ａ
−１）の９８／２，（Ａ−２）の６３／３７に比べて低
い。従って本実施例において立体配座を含めて考察すれ
ば、（Ｒ）−ビナフトールや（Ｓ）−ビナフトールのい
ずれか一方を共存［特に（Ｒ）−ビナフトールを共存］
させることが立体選択性において最良の結果を与え、Ｂ
（ＯＰｈ）3 単独の場合は立体選択性がやや低下すると
の評価が与えられる。 実施例２
【００３１】
【化１１】
【００３２】化合物（１）と化合物（２’）を実施例１
の方法に準じて製造した。なお反応試薬の共存形態につ
いても実施例１に倣って下記の通りとした。 （Ａ−１） Ｂ（ＯＰｈ）3 と（Ｒ）−ビナフトールを
共存させたとき （Ａ−２） Ｂ（ＯＰｈ）3 と（Ｓ）−ビナフトールを
共存させたとき （Ｂ） Ｂ（ＯＰｈ）3 のみを存在させたとき 得られた化合物（４），（５）の物理特性を測定したと
ころ下記の通りであった。
【００３３】化合物（４） （２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルア
ミノ］−２−［（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエ
チル］−５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸メチル ［α］D 24 −２５．４６°（ｃ１，ＣＨＣｌ3 ） ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝４６２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.14(9H,s),0.55(6H,q,
J=7.8Hz),0.91(9H,t,J=7.8Hz),1.23(3H,d,J=5.8Hz),1.3
0(3H,d,J=6.6Hz),2.74(1H,dd,J=5.6,8.2Hz),3.69(3H,
s),3.93(1H,d,J=5.6Hz),4.05(1H,q,J=6.6Hz),4.22(1H,d
q,J=8.2,5.8Hz),7.2-7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） ２１６６，１７４２ｃｍ-1
【００３４】化合物（５） （２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルア
ミノ］−２−［（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエ
チル］−５−トリメチルシリル−４−ペンチル酸メチル ［α］D 24 −１２６．８４°（ｃ１，ＣＨＣｌ
3 ） ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝４６２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.17(9H,s),0.53(6H,q,
J=8.2Hz),0.91(9H,t,J=8.2Hz),1.15(3H,d,J=6.2Hz),1.3
4(3H,d,J=6.6Hz),2.68(1H,t,J=6.0Hz),3.36(1H,d,J=6.0
Hz),3.68(3H,s),4.10(1H,q,J=6.6Hz),4.26(1H,dq,J=6.
0,6.2Hz),7.2-7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） ２１６４，１７４２ｃｍ-1 上記反応（Ａ−１），（Ａ−２），（Ｂ）の各ケースの
反応で得られた化合物（４）および（５）の量的比率は
下記の通りであった。
【００３５】
【表２】
【００３６】表中のシン比率はβ−アミノ酸エステル化
合物のうち化合物（５）と化合物（４）の比率を示すも
のであって、本実施例の場合はＢ（ＯＰｈ)3と（Ｓ）−
ビナフトールを併用した（Ａ−２）のケースに相当し、
化合物（４）の生成が圧倒的に多い。一方Ｂ（ＯＰｈ）
3 のみを存在せしめたケース（Ｂ）では、逆に化合物
（５）の生成が圧倒的に多くなっている。但し（Ｂ）の
ケースは（Ａ−１），（Ａ−２）の両ケースがアンチ／
シン比率＝０／１００であるのに対しアンチ／シン比率
が２／９８であり、立体配座の面では（Ｂ）のケースよ
り（Ａ−１），（Ａ−２）の両ケース［（Ｒ）−または
（Ｓ）−ビナフトール共存のケース］の方が優れた立体
特異性を示している。尚（Ａ−１）と（Ａ−２）の対比
では、シン比率の面で（Ａ−２）のケースが圧倒的に優
れた立体特異性を示している。従って総合的に考えれば
本実施例２では（Ａ−２）のケースが立体特異性の選択
という点で最優秀の結果を与えていることが分かる。 実施例３〜１２ 上記実施例１，２と実質的に同様の反応を行なうことに
より下記の化合物を得ることができた。
【００３７】
【表３】
【００３８】上記した表３に示す実施例３〜１２の幾つ
かについて、反応系にＢ（ＯＰｈ)3と（Ｒ）−または
（Ｓ）−ビナフトールを共存させた場合、あるいはＢ
（ＯＰｈ)3のみを存在させた場合における各反応の立体
選択性を調査したところ、表４に示す通りであった。表
中のｄｅは（ ）に示した立体配置のものが他のものに
比べてどの程度多いか（両者の％値の差）を示すもので
ある。従ってその数値が高い程立体選択性が高いことを
示す。
【００３９】
【表４】
【００４０】表３に示した化合物の物理特性は下記の通
りであった。 （実施例３） （Ｒ）−３−フェニル−３−［（Ｓ）−１−メチルベン
ジルアミノ］プロピオン酸第３級ブチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.31(3H,d,J=6.6Hz),1.
35(9H,s),1.74(1H,br.s),2.57(2H,m),3.63(1H,q,J=6.6H
z),4.14(1H,dd,J=6.4,7.6Hz),7.1-7.4(10H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３０３０，１７１７ｃｍ-1
【００４１】（実施例４） （２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−３−
［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］プロピオン酸第
３級ブチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.87(3H,d,J=7.0Hz),1.
27(3H,d,J=6.4Hz),1.51(9H,s),2.49(1H,dq,J=7.0,10.0H
z),3.50(1H,q,J=6.4Hz),3.84(1H,d,J=10.0Hz),7.1-7.3
(10H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７１９ｃｍ-1 （実施例５）実施例４と同一の化合物が得られた。
【００４２】（実施例６） （３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニル−３−
［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］プロピオン酸メ
チルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.08(6H,s),1.22(3H,d,
J=6.4Hz),3.48(1H,q,J=6.4Hz),3.74(3H,s),4.15(1H,s),
7.1-7.3(10H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７２３ｃｍ-1
【００４３】（実施例７） （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］ヘ
キサン酸第３級ブチル1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
1.1-1.6(4H,m),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.43(9H,s),1.77(3
H,br.s),2.33(2H,m),2.74(1H,m),3.96(1H,q,J=6.6Hz),
7.1-7.5(5H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７１７ｃｍ-1
【００４４】（実施例８） （Ｒ）−３−（２−ナフチル）−３−［（Ｓ）−１−メ
チルベンジルアミノ］プロピオン酸第３級ブチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.33(9H,s),1.42(3H,d,
J=6.6Hz),2.57(2H,m),3.71(1H,q,J=6.6Hz),4.39(1H,t,J
=7.0Hz),7.1-7.9(12H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ２９２８，１７１７ｃｍ-1
【００４５】（実施例９） （２Ｒ，３Ｓ）−２−トリエチルシリルオキシ−３−フ
ェニル−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］プ
ロピオン酸メチル ＴＢＡＦでトリエチルシリルオキシ基をヒドロキシ基に
変換させたものについてのＮＭＲ等は下記の通り。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.27(3H,d,J=6.4Hz),3.
65(1H,q,J=6.4Hz),3.78(3H,s),4.15(1H,d,J=3.4Hz),4.2
8(1H,d,J=3.4Hz),7.1-7.4(10H,m) ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ３６５０，１７２６ｃｍ-1
【００４６】（実施例１０） （２Ｒ，３Ｓ）−２−トリエチルシリルオキシ−５−メ
チル−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］ヘキ
サン酸メチル ＴＢＡＦでトリエチルシリルオキシ基をヒドロキシ基に
変換させたものについてのＮＭＲ等は下記の通り。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.65(3H,d,J=6.6Hz),0.
78(3H,d,J=6.6Hz),1.1-1.7(3H,m),1.25(3H,d,J=6.6Hz),
2.91(1H,dt,J=1.6,7.0Hz),3.60(1H,q,J=6.6Hz),3.78(3
H,s),3.96(1H,d,J=1.6Hz),7.1-7.4(5H,m)
【００４７】（実施例１１） （２Ｒ，３Ｓ）−２−トリエチルシリルオキシ−４−シ
クロヘキシル−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミ
ノ］酪酸メチル ＴＢＡＦでトリエチルシリルオキシ基をヒドロキシ基に
変換させたものについてのＮＭＲ等は下記の通り。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.6-1.8(13H,m),1.28(3
H,d,J=6.6Hz),2.97(1H,dt,J=1.6,8.8Hz),3.59(1H,q,J=
6.6Hz),3.81(3H,s),3.97(1H,d,J=1.6Hz),7.1-7.4(5H,m)
【００４８】（実施例１２） （２Ｓ，３Ｓ）−２−トリエチルシリルオキシ−３−フ
ェニル−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］プ
ロピオン酸メチル ＴＢＡＦでトリエチルシリルオキシ基をヒドロキシ基に
変換させたものについてのＮＭＲ等は下記の通り。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.33(3H,d,J=6.6Hz),3.
67(3H,s),3.76(1H,q,J=6.6Hz),4.09(1H,d,J=4.0Hz),4.5
8(1H,d,J=4.0Hz),7.1-7.4(10H,m) 上記の様にして製造した化合物は、医薬として有用な化
合物を製造する為の中間体となるものであるが、これを
基にして更に先のステップへ進んだ中間体を製造する方
法の代表例を参考例として示す。
【００４９】参考例１ 実施例１で製造した（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチル−３−
［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］−５−トリメチ
ルシリル−４−ペンチン酸第３級ブチル（２００ｍｇ）
の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温下トリフルオ
ロ酢酸（８ｍｌ）を加えた。３時間の撹拌を行なった
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル（５
ｍｌ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン
（０．１５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３０
ｇ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（０．２
５ｇ）を加え、この混合物を６０℃で１２時間撹拌した
後、溶媒を留去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに展開し、ヘキサン／エーテル混液で溶出す
ると、（３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−Ｎ−［（Ｓ）−１
−メチルベンジル］−４−トリメチルシリルエチニル−
２−アゼチジノン（１２０ｍｇ，７０％）が得られた。
【００５０】［α］D 24 −６０．１４°（ｃ０．
５，ＣＨＣｌ3 ） ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝３００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.13(9H,s),1.00(3H,t,
J=7.4Hz),1.73(3H,d,J=7.2Hz),1.6-1.9(2H,m),3.11(1H,
ddd,J=2.2,6.2,8.0Hz),3.71(1H,d,J=2.2Hz),4.66(1H,q,
J=7.2Hz),7.2-7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） ２１７７，１７５０ｃｍ-1 （３Ｓ，４Ｒ）異性体 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
3.55(1H,d,J=2.4Hz),5.04(1H,J=7.4Hz) （３Ｓ，４Ｓ）異性体 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
3.99(1H,d,J=5.4Hz),4.65(1H,J=7.4Hz) （３Ｒ，４Ｒ）異性体 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
4.01(1H,d,J=5.4Hz),5.00(1H,J=7.4Hz)
【００５１】参考例２ 実施例２で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３［（Ｓ）−１−
メチルベンジルアミノ］−２−［（Ｒ）−１−トリエチ
ルシリルオキシエチル］−５−トリメチルシリル−４−
ペンチン酸メチル（１００ｍｇ）のエーテル（５０ｍ
ｌ）溶液に臭化フェニルマグネシウム（２Ｍエーテル溶
液：０．１６ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え
た。２時間の撹拌を行なった後、反応液に飽和アンモニ
ア水を加えた。水および食塩水で順次洗浄した後、溶媒
を乾燥し留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（展開液：ヘキサン／エーテル＝４／
１）で精製して（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−メ
チルベンジル］−３−［（１Ｒ）−１−トリエチルシリ
ルオキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル−２
−アゼチジノン（５５ｍｇ，５９％）を得た。
【００５２】［α］D 24 ＋８．１１°（ｃ１，Ｃ
ＨＣｌ3 ） ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝４３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.19(9H,s),0.6-0.7(6
H,m),0.80-1.00(9H,m),1.40(3H,d,J=6.2Hz),1.70(3H,d,
J=7.2Hz),3.14(1H,dd,J=5.4,8.0Hz),4.07(1H,d,J=5.4H
z),4.34(1H,dq,J=8.0,6.2Hz),5.05(1H,q,J=7.2Hz),7.2-
7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） ２２２０，１７４０ｃｍ-1
【００５３】参考例３ 実施例２で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−１
−メチルベンジルアミノシリルオキシエチル］−５−ト
リメチルシリル−４−ペンチン酸メチルを用い、参考例
２と同様に処理すると、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）
−１−メチルベンジル］−３−［（１Ｒ）−１−トリエ
チルシリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルエチ
ニル−２−アゼチジノンが得られた。 ［α］D 24 −５１．５５°（ｃ１，ＣＨＣｌ3 ） ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝４３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.12(9H,s),0.63(6H,q,
J=8.2Hz),0.94(9H,t,J=8.2Hz),1.30(3H,d,J=6.0Hz),1.7
2(3H,d,J=7.2Hz),3.16(1H,dd,J=5.4,7.8Hz),4.15(1H,d,
J=5.4Hz),4.29(1H,dq,J=6.0,7.8Hz),4.68(1H,q,J=7.2H
z),7.2-7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） ２１７０，１７６０ｃｍ-1
【００５４】参考例４ 参考例２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１
−メチルベンジル］−３−［（１Ｒ）−１−トリエチル
シリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル
−２−アゼチジノン（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液に弗化テトラブチルアンモニウム（１
Ｍ、テトラヒドロフラン溶液：１．３ｍｌ）を室温下に
加えた。１時間撹拌した後、混合物をエーテルで希釈
し、更に水、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液、更に食塩水を用いて順次洗浄した。溶液を乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミド（３ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液にイミダゾール（７０ｍｇ）
と第３級ブチルジメチルシリルクロリド（０．１３ｇ）
を室温下に加え、３時間撹拌した後、エーテルで希釈し
た。これを水，食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開
液：ヘキサン／エーテル＝２／１）で精製すると、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−エチニル−Ｎ−［（Ｓ）
−１−メチルベンジル］−２−アゼチジノン（１８ｍ
ｇ，９０％）が得られた。 ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝３５８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.10(6H,s),0.91(9H,
s),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.70(3H,d,J=7.2Hz),2.45(1H,
d,J=2.4Hz),3.15(1H,dd,J=5.2,7.4Hz),4.02(1H,dd,J=2.
4,5.2Hz),4.36(1H,m),5.08(1H,q,J=7.2Hz),7.36(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） １７４３ｃｍ-1
【００５５】参考例５ 参考例３で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１
−メチルベンジル］−３−［（１Ｒ）−１−トリエチル
シリルオキシエチル］−４−トリメチルシリルエチニル
−２−アゼチジノンを用い、参考例４と同様に処理する
と、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−エチニル−Ｎ−
［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−アゼチジノンが
得られた。 ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝３５８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.09,0.11(6H,each s),
0.91(9H,s),1.32(3H,d,J=6.2Hz),1.77(3H,d,J=7.2Hz),
2.40(1H,d,J=2.2Hz),3.17(1H,dd,J=5.4,6.8Hz),4.07(1
H,dd,J=2.2,5.4Hz),4.29(1H,m),4.60(1H,q,J=7.2Hz),7.
2-7.4(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） １７５５ｃｍ-1
【００５６】参考例６ 参考例４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−
１−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
エチニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−
アゼチジノン（２０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶
液にトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ）とトリフルオ
ロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０６４ｍ
ｌ）を室温下に加えた。２日間撹拌した後、反応液を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水の順に洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
（展開液：ヘキサン／エーテル＝２／１）で精製する
と、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−エチニル−Ｎ−
［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−アゼチジノン
（３０ｍｇ，９４％）が得られた。 ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝３５８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.07,0.09(6H,each s),
0.78(9H,s),1.15(3H,d,J=6.2Hz),1.66(3H,d,J=7.4Hz),
2.39(1H,d,J=2.0Hz),3.25(1H,dd,J=2.6,5.4Hz),3.84(1
H,t,J=2.6Hz),4.09(1H,m),5.01(1H,q,J=7.4Hz),7.2-7.5
(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） １７５７ｃｍ-1
【００５７】参考例７ 参考例５で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
エチニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−
アゼチジノンを用い、参考例６同様に処理すると、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−エチニル−Ｎ−［（Ｓ）
−１−メチルベンジル］−２−アゼチジノンが得られ
た。 ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝３５８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.07,0.08(6H,each s),
0.87(9H,s),1.21(3H,d,J=6.2Hz),1.72(3H,d,J=7.4Hz),
2.35(1H,d,J=2.0Hz),3.17(1H,m),4.18(1H,t,J=2.0Hz),
4.23(1H,m),4.69(1H,q,J=7.4Hz),7.2-7.5(5H,m) ＩＲ（ｎｅａｔ） １７５９ｃｍ-1
【００５８】参考例８ 参考例７で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
エチニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−
アゼチジノン（４５ｍｇ）のエーテル（１ｍｌ）溶液
に、金属ナトリウム（１５ｍｇ）を含む液体アンモニア
（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、同温度で１時間撹
拌した。この溶液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加
え、室温に戻して液体アンモニアを留去した。残渣をエ
ーテルに溶解し硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィ（展開液：ヘキサン
／エーテル＝２／１−１／１）で精製すると、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−４−エチニル−２−アゼチジノン
（３０ｍｇ，９４％）が得られた。 ＦＡＢＭＳ Ｍ+ ＋１＝２５４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.07,0.08(6H,each s),
0.87(9H,s),1.24(3H,d,J=6.2Hz),2.43(1H,d,J=2.2Hz),
3.31(1H,m),4.24(1H,m),4.34(1H,t,J=2.2Hz),6.16(1H,b
r.s) ＩＲ（ｎｅａｔ） ３２５０−３２００，２２５０，１
７５９ｃｍ-1
【００５９】参考例９ 参考例８で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
エチニル−２−アゼチジノン（２０ｍｇ）をトルエン
（５ｍｌ）とヘキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに
リンドラー触媒（０．５ｍｇ）を加え、水素ガス気流
下、常温で４時間撹拌した。濾過し、濾液から溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィ
（展開液：ヘキサン／エーテル＝２／１）で精製する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−ビニル−２−ア
ゼチジノン（１７ｍｇ，８４％）が得られた。本品の各
種スペクトルデータはTetrahedron Letters (1989) 45
PP5767の記載と一致した。
【００６０】参考例１０ 実施例３で得られた（Ｒ）−３−フェニル−３−
［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］プロピオン酸第
３級ブチルを用い、参考例２と同様に処理すると、（４
Ｒ）−４−フェニル−２−［（Ｓ）−１−メチルベンジ
ル］−２−アゼチジノンが得られた。 ［α］D 23 ＋４５．８°（ｃ１．１，ＣＨＣｌ
3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.29(3H,d,J=7.2Hz),2.
83(1H,dd,J=2.4,14.6Hz),3.24(1H,dd,J=5.4,14.6Hz),4.
29(1H,dd,J=2.4,5.4Hz),5.04(1H,q,J=7.2Hz),7.1-7.4(1
0H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1
【００６１】参考例１１ 実施例４で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−
フェニル−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］
プロピオン酸第３級ブチルを用い、参考例２と同様に処
理すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−４−フェニル
−１−［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−アゼチジ
ノンが得られた。 ［α］D 23 ＋３．３°（ｃ０．９６，ＣＨＣｌ
3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.24(3H,d,J=7.4Hz),1.
29(3H,d,J=7.2Hz),3.01(1H,dq,J=2.0,7.4Hz),3.81(1H,
d,J=2.0Hz),5.06(1H,q,J=7.2Hz),7.0-7.4(10H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３２ｃｍ-1
【００６２】参考例１２ 実施例６で得られた（３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−
フェニル−３−［（Ｓ）−１−メチルベンジルアミノ］
プロピオン酸メチルを用い、参考例２と同様に処理する
と、（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−フェニル−１−
［（Ｓ）−１−メチルベンジル］−２−アゼチジノンが
得られた。 ［α］D 25 ＋９４．７°（ｃ１．２３，ＣＨＣｌ
3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 0.76(3H,s),1.22(3H,
s),1.48(3H,d,J=7.2Hz),4.03(1H,s),5.02(1H,q,J=7.2H
z),7.1-7.4(10H,m) ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３２ｃｍ-1
【００６３】参考例１３ 実施例９で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−トリエチルシ
リルオキシ−３−フェニル−３−［（Ｓ）−１−メチル
ベンジルアミノ］プロピオン酸メチルのトリエチルシリ
ルオキシ基をＴＢＡＦ処理によってヒドロキシ基に変換
した化合物を原料とし、該原料化合物（３００ｍｇ）の
メタノール（３０ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（５０ｍ
ｇ）を加え、室温下、水素気流中で２４時間撹拌した。
反応終了後濾過し、濾液から溶媒を減圧留去した。残渣
をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とＨ2 Ｏ（２０ｍ
ｌ）の混液に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９−１０に調整しつつ
安息香酸クロライド（０．１７ｍｌ）を加えた。反応混
合物をエーテルで希釈し、有機層を水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、食塩水で順次洗浄した。溶液を乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開液：塩化メチレン／エーテル＝９／１）
で精製すると、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−
フェニルイソセリンメチル（２０６ｍｇ，６８．３％）
が得られた。本品のスペクトルデータおよび［Ｄ］D 値
はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）５５ １９５７
の記載と一致した。本品はタキソールの製造原料として
有用なものである。
【００６４】参考例１４ 実施例１１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−トリエチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−［（Ｓ）−１
−メチルベンジルアミノ］酪酸メチルのトリエチルシリ
ルオキシ基をＴＢＡＦ処理によってヒドロキシ基に変換
した化合物を原料とし、該原料化合物（２３０ｍｇ）を
パラジウム炭素（３０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）
溶液によって１２時間処理し、粗製還元生成物を６Ｎ塩
酸に溶解した後、６時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、トルエンで再結晶すると（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘ
キシルノルスタチン塩酸塩（１５０ｍｇ，８７．８％）
が得られた。本品のスペクトルデータおよび［α］D値
はTetrahedron Letters (1992) 48 1853の記載と一致し
た。本品はヒトレニン阻害剤として有用である。
【００６５】
【発明の効果】この発明は上記の様に構成されているの
で、不斉炭素原子を有する光学活性なイミン化合物にケ
テンシリルアセタール化合物を反応させて不斉アルドー
ル縮合反応によってβ−アミノ酸エステルを製造するに
際し、上記イミン化合物の立体配置に基づいて優れた立
体選択性を発揮することが可能となった。こうして得ら
れた立体特異性の高い光学活性なβ−アミノ酸エステル
は光学活性を有することの多い各種医薬品を製造する為
の有用な中間体となるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 227/12 229/22 8930−4Ｈ 229/28 8930−4Ｈ 229/34 8930−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ 8018−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ1 はアリール基、Ｒ2 は低級アルキル基、ア
    リール基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル
    基、トリ（低級）アルキルシリルエチニル基または保護
    されたヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する）で示
    される光学活性なイミン化合物に対し、トリフェノキシ
    ボランと、（Ｒ）−ビナフトールまたは（Ｓ）−ビナフ
    トールのいずれか一方の共存下、式： 【化２】 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は夫々同一または異なって水素
    原子、低級アルキル基、トリ（低級）アルキルシリルオ
    キシ基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
    基、Ｒ5 は低級アルキル基、Ｒ6 は低級アルキル基を意
    味する）で示されるケテンシリルアセタール化合物を反
    応させることを特徴とする、式： 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は夫々前と
    同じ意味）で示される光学活性なβ−アミノ酸エステル
    を製造する方法。
JP4295184A 1992-11-04 1992-11-04 光学活性なβ−アミノ酸エステルの製造法 Withdrawn JPH06145119A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2013523863A (ja) * 2010-04-15 2013-06-17 インデナ エッセ ピ ア イソセリン誘導体の調製方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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