JPH07242608A - ３−アミノペンタノアート誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ₁ は低級アルキル基を、Ｒ₂ は水素原子、低
級アルキル基又はアラルキル基を、Ｒ₃ は低級アルキル
基又はアラルキル基を、Ｒ₄ は低級アルキル基を、Ｒ₅
は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で表わされる
化合物及びその製造方法。 【効果】 原料の１つに適当な光学活性体を選ぶことに
より目的の本発明光学活性体が選択的に得られる。さら
に本発明化合物を使用することにより、特別の操作を行
なうことなく、光学活性が維持され、１β−メチルカル
バペネム抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン化
合物が選択的に得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬中間体、特にβ−ラ
クタム系抗生物質の中間体として有用な３−アミノペン
タノアート誘導体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−ラクタム系抗生物質の中で１β−メ
チルカルバペネム系抗生物質は強い抗菌活性と広い抗菌
スペクトルを持つことから種々開発されており、その製
造方法もいくつか提案されているが工程数が多い、光学
純度が低い等の問題があり、いまだ決定的な方法が確立
していない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者等はβ−ラクタ
ムの種々の合成法を鋭意研究した結果、α，β−不飽和
カルボン酸エステルに光学活性なリチウムアミド化合物
を反応させた後、アセトアルデヒドと反応、水酸基の保
護、閉環反応させることにより、アゼチジノン環が立体
選択的に合成できることを見い出し、本発明を完成し
た。

【０００４】即ち、本発明は一般式［Ｉ］

【化５】 （式中、Ｒ₁ は低級アルキル基を、Ｒ₂ は水素原子、低
級アルキル基又はアラルキル基を、Ｒ₃ は低級アルキル
基又はアラルキル基を、Ｒ₄ は低級アルキル基を、Ｒ₅
は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で表わされる
化合物及びその製造方法である。

【０００５】本発明化合物を製造するには一般式〔II〕

【化６】 （式中、Ｒ₁ ，Ｒ₄ 及びＲ₅ は前記と同じ意味を示
す。）で表わされるα，β−不飽和カルボン酸エステル
と一般式

【化７】 （式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前記と同じ意味を示す。）で表
わされるリチウムアミドとを反応させる。反応は好まし
くはアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
等の有機溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下
に行なわれる。反応モル数は一般式〔II〕で表わされる
エステル１モルに対して一般式〔III〕で表わされるリ
チウムアミド及び塩基はそれぞれ１〜３モル、好ましく
は１．５〜２．５モル、更に好ましくは２モル前後であ
る。反応温度は−１００°〜０℃、好ましくは−８０°
〜−５０℃である。反応終了後は通常の後処理を行なう
ことにより目的物を得ることができる。

【０００６】本発明の製造方法は一般式〔III 〕で表わ
されるリチウムアミドに光学活性体を使用することによ
り、一般式〔II〕で表わされるα，β−不飽和カルボン
酸エステルのＺ−体、Ｅ−体に関係なく目的の光学活性
体が得られる。Ｒ₄ の低級アルキル基としてはメチル
基、特に１β−メチルカルバペネムの原料となるＲ体が
特に有用である。Ｒ₅ の水酸基の保護基としてはペネム
系抗生物質の製造方法で使用される保護基が使用できる
が、後に除去することを考慮してシリル化合物、特にｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）が好ま
しい。一般式〔III 〕で表わされる化合物としてはリチ
ウムＮ，Ｎ−ジベンジルアミド、リチウムＮ−ベンジル
−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミド等が使用できるが
リチウムＮ−ベンジル−Ｎ（（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル）アミド等の光学活性なリチウムアミドが有用であ
る。

【０００７】一般式〔II〕で表わされる原料化合物は例
えば下記反応式に従って製造することができる。

【化８】

【０００８】さらに一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の
うち、Ｒ₄ がＲ体のメチル基である化合物は下記反応式
に従って１β−メチルアゼチジノン誘導体に導くことが
できる。

【化９】

【０００９】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。 参考例１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−２
−ペンテノアートの製造

【化１０】 ２００ｍｌナス型フラスコ中、市販のＲ−３−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピオン酸メチル５．５４ｍｌ（５０
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、０℃
で、イミダゾール４．０８ｇ（６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＤ
ＭＳＣｌ ９．０４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
一晩撹拌した。水５０ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出
した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下で留去した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝２０／１）により分離、精製すると、無色
の油状物のＴＢＤＭＳ保護体が得られた（１１．３１
ｇ；９７％）。次に２００ｍｌ二口フラスコ中、この得
られたＴＢＤＭＳ保護体３．０２ｇ（１３ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下−７８
℃で、水素化ジブチルアルミニウムの１．０Ｍ ｎ−ヘ
キサン溶液１６．０ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）を３０分
間で滴下した。１時間撹拌した後、水８．６ｍｌ（４８
０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し一晩撹拌した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後濾過し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた油状物をそのまま次の反応に用いた。１０
０ｍｌ二口フラスコ中、ジイソプロピルアミン１．８２
ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液
に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムの
１．６３Ｍｎ−ヘキサン溶液７．９８ｍｌ（１３．０ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３０分間撹拌した後、−
７８℃に冷却しトリメチルシリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
を２．４５ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０
分間撹拌した後、前の反応で得られた油状物をゆっくり
滴下した。室温に昇温しながら３時間撹拌した後、３Ｎ
塩酸２０ｍｌを加え、エーテルで抽出した。飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
で留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／塩化メチレン＝３
／１）により単離、精製すると、無色の油状物Ｚ体（９
３４ｍｇ；２５％）及びＥ体（１．５９ｇ；４３％）が
得られた。 Ｅ体： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ６．８２（ｄｄ，
Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣ＝
Ｏ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１．５Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．
５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．４９（ｄｄ，Ｊ
＝９．５，６．５Ｈｚ，ＣＨＨ），２．４７（ｍ，１
Ｈ，β−ＭｅＣＨ），１．４８（ｓ，９Ｈ，ＣＯ₂ Ｂｕ
−ｔ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，β−ｍ
ｅｔｈｙｌ），０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＢｕ−ｔ），
０．０４（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭｅ₂ ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）
３０５０−２８００，１７２５，１６６０，１３７０，
１２６０，１１５０，１１００，８４５，７８５ｃ
ｍ^-1．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₆Ｈ₃₂Ｏ₃ Ｓ
ｉ（３００．５１）：Ｃ，６３．９４；Ｈ，１０．７
４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７５８；Ｈ，１０．６２
０． Ｚ体： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．９９（ｄｄ，
Ｊ＝１１．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣ＝
Ｏ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．０Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣ＝Ｏ），３．６４−３．４９（ｍ，３
Ｈ，β−ＭｅＣＨ ａｎｄ ＣＨ₂ ），１．４８（ｓ，
９Ｈ，ＣＯ₂ Ｂｕ−ｔ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ，β−ｍｅｔｈｙｌ），０．８８（ｓ，９Ｈ，
ＳｉＢｕ−ｔ），０．０４，０．０３（２ｓ，ｅａｃｈ
３Ｈ，ＳｉＭｅ₂ ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３０５０，１
７３０，１６４５，１４２０，１３７５，１２６０，１
２２０，１１６０，１１００，８４０，７８５ｃｍ^-1．

【００１０】実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル＝３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニ
ルエチル）アミノ〕−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）−４−メチルペンタノアート（化合
物１）の製造

【化１１】 ３０ｍｌ二口フラスコ中、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｒ）
−１−フェニルエチル）アミン（０．１９ｍｌ，１．０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気
下０℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６４Ｍ ｎ−ヘキ
サン溶液０．６１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴
下した。３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、
（Ｒ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝５−（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−２−
ペンテノアート（Ｅ体）（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。２時
間撹拌した後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）により分
離、精製すると、目的物が無色の油状物として得られた
（２１４ｍｇ；８８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４８−７．２１
（ｍ，１０Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１
５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＨ），３．７３（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＭｅ），３．６３（ｄｄ，
Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＨ），３．
５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＨ），
３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．０，２．２Ｈｚ，
１Ｈ，β−ＭｅＣＣＨＮ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．
７，７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＨ），２．１１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＣ＝
Ｏ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ，β−ＭｅＣＨ
ａｎｄ ＣＨＨＣ＝Ｏ），１．４０（ｓ，９Ｈ，ＣＯ₂
Ｂｕ−ｔ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｐ
ｈＣＨＭｅ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，
β−ｍｅｔｈｙｌ），０．９０（ｓ，９Ｈ，ＳｉＢｕ−
ｔ），０．０４（２ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ，ＳｉＭ
ｅ₂ ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３１００−２８００，１７４
０，１６１５，１３８５，１２７０，１１６０，１１１
０，８５０，７９０，７２０ｃｍ^-1．

【００１１】実施例２ 化合物１の製造

【化１２】 実施例１のＥ体のかわりに（Ｒ）−（Ｚ）−ｔｅｒｔ−
ブチル＝５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）−４−メチル−２−ペンテノアート（Ｚ体）を用
い同様の反応を行ない収率７７％で目的物を得た。

【００１２】実施例３及び実施例４ （３Ｒ，４Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）
−１−フェニルエチル）アミノ〕−５−（（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチルペンタノ
アート（化合物２）の製造

【化１３】 実施例１のＮ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル
エチル）アミンを用いＥ体（実施例３）及びＺ体（実施
例４）と反応させ、それぞれ収率９５％、８４％で化合
物２を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４４−７．２１
（ｍ，１０Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝
９．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＨ），３．７７
（ｄ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＨ），３．７６
（ｑ，７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＭｅ），３．５２−
３．４０（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，１６．０，
９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨＣ＝Ｏ），１．８１−１．７
０（ｍ，２Ｈ，ＣＨＨＣ＝Ｏ ａｎｄ β−ＭｅＣ
Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ，ＣＯ₂ Ｂｕ−ｔ），１．３
８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＰｈＣＨＭｅ），０．
９１（ｓ，９Ｈ，ＳｉＢｕ−ｔ），０．８８（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，３Ｈ，β−ｍｅｔｈｙｌ），０．０５，
０．０３（２ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ，ＳｉＭｅ₂ ）；ＩＲ
（ｎｅａｔ）３１００−２８００，１７４０，１６１
０，１３８０，１２７０，１１５０，１１００，８５
０，７８０，７５５，７１０ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．Ｃａｌ
ｃｄ ｆｏｒ Ｃ₃₁Ｈ₄₉ＮＯ₃ Ｓｉ（５１１．７９）：
Ｃ，７２．７５；Ｈ，９．６５；Ｎ，２．７４．Ｆｏｕ
ｎｄ：Ｃ，７２．４４９；Ｈ，９．５５２；Ｎ，２．６
８８．

【００１３】参考例２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル＝３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ（（Ｒ）−１−フ
ェニルエチル）アミノ〕−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル）−４−メチルペンタノアート（化合物３）の
製造

【化１４】 ５０ｍｌ二口フラスコ中、ジイソプロピルアミン０．２
８ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、
アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６
１Ｍ ｎ−ヘキサン溶液１．２４ｍｌ（２．０ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり滴下し、２０分間撹拌した。−７８℃に
冷却した後化合物１（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけ０℃まで
昇温させた。再び−７８℃に冷却し、二塩化メチルアル
ミニウムの１．０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液２．０ｍｌ
（２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、
アセトアルデヒドの５Ｍ ＴＨＦ溶液０．８０ｍｌ
（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、過
剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽
出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下で留去した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝１０／１）により分離、精製すると、目
的物（７０ｍｇ；６３％）及びその他三つのジアステレ
オマーの混合物（１８ｍｇ；１６％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４６−７．１７
（ｍ，１０Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ），４．２０（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨＭｅ），４．０６，３．９
８（２ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，ｅａｃｈ １Ｈ，ＰｈＣ
Ｈ₂ ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，β−Ｍ
ｅＣＣＨＮ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０
Ｈｚ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＨ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１
０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＨ），３．２８
（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＣＨＯ
Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．７Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＣ＝Ｏ），１．９４（ｍ，１Ｈ，β−ＭｅＣ
Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ，ＣＯ₂ Ｂｕ−ｔ），１．２
６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＰｈＣＨＭｅ），１．
１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＭｅＣＨＯＨ），
１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，β−ｍｅｔｈｙ
ｌ），０．８８（ｓ，９Ｈ，ＳｉＢｕ−ｔ），０．０
３，０．０２（２ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ，ＳｉＭｅ₂ ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０，３１００−２８００，１７
３０，１６０５，１３８０，１２６０，１１４５，１０
８５，８５０，７８０，７００ｃｍ^-1．

【００１４】参考例３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル＝３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｒ）−１−
フェニルエチル）アミノ〕−５−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−２−〔（Ｒ）−１−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル〕−４
−メチルペンタノアート（化合物４）の製造

【化１５】 ５０ｍｌナス型フラスコ中、化合物３（８９１ｍｇ，
１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）に、イミダゾ
ール４０８ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ
４５２ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時
間撹拌した。水１５ｍｌを加え塩化メチレンで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下で留去した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝４０／１）により分離、精製すると、目的
物が無色の油状物として得られた（１．０６ｇ；９９
％）。

【００１５】参考例４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル＝３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ）−２−〔（Ｒ）−１−（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル〕−４−
メチルペンタノアート（化合物５）の製造

【化１６】 １００ｍｌ二口フラスコ中、化合物４（１．０６ｇ，
１．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に、
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒３００ｍｇを加え、水素雰囲気下
５日間激しく撹拌した。セライトにより触媒を濾過し、
溶媒を減圧下で留去した。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝１０／１）により分離、精製すると、目的物が
無色の油状物として得られた（４９９ｍｇ；６６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ４．０８（ｄｑ，Ｊ＝
７．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＣＨＯＳｉ），３．６
０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），
３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ｎ−ＣＨ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．５
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣ＝Ｏ），１．６１（ｍ，１Ｈ，β−
ＭｅＣＨ），１．４６（ｓ，９Ｈ，ＣＯ₂ Ｂｕ−ｔ），
１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＭｅＣＨＯＳ
ｉ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，β−ｍｅ
ｔｈｙｌ），０．８９，０．８８（２ｓ，ｅａｃｈ ９
Ｈ，２ＳｉＢｕ−ｔ），０．０８，０．０７（２ｓ，ｅ
ａｃｈ ３Ｈ，ＳｉＭｅ₂ ），０．０４（ｓ，６Ｈ，Ｓ
ｉＭｅ₂ ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３４００，３０５０−２
８００，１７２０，１６１０，１３７０，１２６０，１
１５０，１１００，１０００，８４０，７８０ｃｍ^-1．

【００１６】参考例５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
エチル〕−４−〔（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ）−１−メチルエチル〕−２−ア
ゼチジノン（化合物６）の製造

【化１７】 ２０ｍｌナス型フラスコ中、化合物５（９４ｍｇ，０．
２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰
囲気下０℃で、臭化エチルマグネシウムの０．９０Ｍ
ＴＨＦ溶液０．６６ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え
た。２時間撹拌した後、過剰の飽和塩化アンモニウムア
水溶液を加え、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去
した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に
より分離、精製すると、目的物が無色の油状物として得
られた（８１ｍｇ；１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ５．６９（ｂｒｓ，１
Ｈ，ＮＨＣ＝Ｏ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝６．０，５．
０Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＣＨＯＳｉ），３．７２（ｄｄ，Ｊ
＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ），３．５９
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），
３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ
ＨＨ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，２．３，１．
０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣ＝Ｏ），１．８０（ｍ，１Ｈ，β
−ＭｅＣＨ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，
ＭｅＣＨＯＳｉ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３
Ｈ，β−ｍｅｔｈｙｌ），０．８９，０．８８（２ｓ，
ｅａｃｈ ９Ｈ，２ＳｉＢｕ−ｔ），０．０７，０．０
４（２ｓ，ｅａｃｈ ６Ｈ，２ＳｉＭｅ₂ ）；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３１７０，３１００，３０００−２８００，１７
７０，１７２０，１２６０，１１４０，１１００，８５
０，７８０ｃｍ^-1．

【００１７】参考例６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
エチル〕−４−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−アゼチジノン（化合物７）の製造

【化１８】 ２０ｍｌ二口フラスコに、化合物６（１９２ｍｇ，０．
４８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド３ｍｌ、水０．
１ｍｌ、Ｎ−ブロモこはく酸イミド８５ｍｇ（０．４８
ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下３０℃で一晩撹拌
した。エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離、精製すると、目的物が白色の粉末として得られ
た（１０１ｍｇ；７３％）。¹ Ｈ ＮＭＲδ６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨＣ＝
Ｏ），４．１３（ｄｑ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１
Ｈ，ＭｅＣＨＯＳｉ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．
５，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．４７（ｄｄ，Ｊ
＝１１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．２８
（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ），
３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ＝Ｏ），１．８６（ｍ，１
Ｈ，β−ＭｅＣＨ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
３Ｈ，ＭｅＣＨＯＳｉ），０．９２（ｓ，９Ｈ，ＳｉＢ
ｕ−ｔ），０．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈ，β−ｍｅｔｈｙ
ｌ），０．１４，０．１３（２ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ，Ｓ
ｉＭｅ₂ ）．

【００１８】

【発明の効果】一般式〔III 〕で表わされるリチウムア
ミドを適当な光学活性体を選ぶことにより、一般式〔I
I〕で表わされるα，β−不飽和カルボン酸エステルの
Ｅ体、Ｚ体に関係なく目的の本発明光学活性体が選択的
に得られる。さらに本発明化合物を使用することによ
り、参考例からも明らかなように特別の操作を行なうこ
となく、光学活性が維持され、１β−メチルカルバペネ
ム抗生物質の中間体として有用な化合物７が選択的に得
られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ₁ は低級アルキル基を、Ｒ₂ は水素原子、低
   級アルキル基又はアラルキル基を、Ｒ₃ は低級アルキル
   基又はアラルキル基を、Ｒ₄ は低級アルキル基を、Ｒ₅
   は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で表わされる
   化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₄ がメチル基でＲ₅ がｔｅｒｔ−ブチ
   ルジメチルシリル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒ₁ ，Ｒ₄ 及びＲ₅ は前記と同じ意味を示
   す。）で表わされるα，β−不飽和カルボン酸エステル
   と一般式〔III 〕 【化３】 （式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前記と同じ意味を示す。）で表
   わされるリチウムアミドとを反応させることを特徴とす
   る一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ 及びＲ₅ は前記と同じ
   意味を示す。）で表わされる化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式〔III 〕で表わされるリチウムア
   ミド化合物が光学活性体である請求項３記載の製造方
   法。