JPS6118759A - アゼチジノン類の立体特異的製造方法 - Google Patents
アゼチジノン類の立体特異的製造方法Info
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はキラル（ｃｈｉｒａｌ、対掌体）アゼチジノン
類の立体特異的製造方法に関する。本発明によって製造
されるアゼチジノン類は、次式１：式中、Ｒ２は低級ア
ルキル基もしくはアリール基を表わし；Ｒは有機基を表
わし；Ｘはイオウ原子（かかる化合物は英国特許第２０
４３８３９号明細書に記載されている）もしくは−〇Ｈ
２−基（かかる化合物は公知の抗生物質チェナマイシン
およびその誘導体である）を表わす、 で示される、８Ｒ，ＢＳ、 ５Ｒペネム類およびカルバ
ペネム類をはじめとする、公知および新規のベータ・ラ
クタム化合物の合成中間体として有用である。これらの
ベータ争ラクタム化合物は高い抗菌活性を示す。
類の立体特異的製造方法に関する。本発明によって製造
されるアゼチジノン類は、次式１：式中、Ｒ２は低級ア
ルキル基もしくはアリール基を表わし；Ｒは有機基を表
わし；Ｘはイオウ原子（かかる化合物は英国特許第２０
４３８３９号明細書に記載されている）もしくは−〇Ｈ
２−基（かかる化合物は公知の抗生物質チェナマイシン
およびその誘導体である）を表わす、 で示される、８Ｒ，ＢＳ、 ５Ｒペネム類およびカルバ
ペネム類をはじめとする、公知および新規のベータ・ラ
クタム化合物の合成中間体として有用である。これらの
ベータ争ラクタム化合物は高い抗菌活性を示す。
本発明は、次式ＩＩ：
Ｈ
式中、Ｒ１は場合により置換されたフェニル基を表わし
；Ｒ２は、上に定義したとおりであり；Ｒ３は水素原子
もしくはＮ−保護基を表わす、 で示されるキラルアゼチジノンの製造方法を提供するも
のである。例えば、ディー・ジェー・ハート等（Ｄ、
Ｊ、 Ｈａｒｔ ｅｔ ａｔ）によるジェー・オルグ・
ケム（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、）第４８巻、 ２８
９ページ（１！３８３）に見られるように、光学的に活
性なアゼチジノン類■を製造せんとする多くの試みは失
敗に終っている。驚くべきことに、我々は今、有機金属
化合物の存在下で５（−）ヒドロキシエステルで、場合
によりＮ−保護されたイミンを処理すると、好収率で、
光学的に純粋な（３Ｓ）化合物■が得られることを見出
した。
；Ｒ２は、上に定義したとおりであり；Ｒ３は水素原子
もしくはＮ−保護基を表わす、 で示されるキラルアゼチジノンの製造方法を提供するも
のである。例えば、ディー・ジェー・ハート等（Ｄ、
Ｊ、 Ｈａｒｔ ｅｔ ａｔ）によるジェー・オルグ・
ケム（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、）第４８巻、 ２８
９ページ（１！３８３）に見られるように、光学的に活
性なアゼチジノン類■を製造せんとする多くの試みは失
敗に終っている。驚くべきことに、我々は今、有機金属
化合物の存在下で５（−）ヒドロキシエステルで、場合
によりＮ−保護されたイミンを処理すると、好収率で、
光学的に純粋な（３Ｓ）化合物■が得られることを見出
した。
より詳しく述べるならば、本発明の方法は、次式■：
Ｈ
ＧＯ２Ｒ４ｍ
式中、Ｒ２は先に定義したとおりであり、 Ｒ４はカル
ボキシル保護基である、 で示される化合物を有機金属化合物と反応させ、生じた
ジアニオンを、次式■： 式中、Ｒ１およびＲ３は先に定義したとおりである。
ボキシル保護基である、 で示される化合物を有機金属化合物と反応させ、生じた
ジアニオンを、次式■： 式中、Ｒ１およびＲ３は先に定義したとおりである。
で示される化合物で処理することを特徴とする。
適当な有機金属化合物としては、ジー（トリメチルシリ
ル）−アミノ・リチウム、ジー（イソプロピル）−アミ
ノ・リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウムおよびフェニルリチウムが挙げられ
る。化合物■の有機金属化合物との反応は、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエンもしくはへ午サンのよう
な不活性溶媒中、−１００℃〜−７０℃で、１０分〜３
時間行うのが好ましい。化合物■による、生成したジア
ニオンの処理は、同じ反応混合物中、−１００℃〜３０
℃で、３〜２４時間行うことができる。得られた粗化合
物１１は、慣用の方法によって精製することができる。
ル）−アミノ・リチウム、ジー（イソプロピル）−アミ
ノ・リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウムおよびフェニルリチウムが挙げられ
る。化合物■の有機金属化合物との反応は、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエンもしくはへ午サンのよう
な不活性溶媒中、−１００℃〜−７０℃で、１０分〜３
時間行うのが好ましい。化合物■による、生成したジア
ニオンの処理は、同じ反応混合物中、−１００℃〜３０
℃で、３〜２４時間行うことができる。得られた粗化合
物１１は、慣用の方法によって精製することができる。
本明細書において、「低級アルキル」なる用語は、炭素
原子数 １〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味
する。 Ｒ１によって表わされる好ましい基としては、
フェニル、ｐ−メトキシフェニルおよびｐ−クロロフェ
ニル基が挙げられる。Ｒ２は、好ましくは、メチル基で
ある。Ｒ３は、好ましくは１−ブチルジメチルシリルも
しくはトリメチルシリル基のようなトリー（低級アルキ
ル）−シリル基、フェニル基またはＰ−メトキシフェニ
ル基のような置換フェニル基を表わす。ｒカルボキシ保
護基」なる用語は、化学反応中、カルボキシ官能基を保
護するために従来用いられているものであれば、いかな
る基をも意味する。かかる基には、低級アルキル基（例
えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル
）、低級ハロアルキル基（例えば、２−ヨードエチルお
よび２，２．２−トリクロロエチル）、低級アルコキシ
メチル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルお
よびインブトキシメチル）、低級アルカノイルオキシメ
チル基（例えば、アヤトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチルおよびピパロイルオキ
シメチル）、１−（低級アルコキシカルボこルオキシ）
−エチル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエ
チルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）、場
合により置換されたアリールメチル基（例えば、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジルおよび
ｐ−ニトロベンジル）、ベンズヒドリル基、フタリジル
基、ならびにトリー（低級アルキル）−シリル基（例え
ば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル
）が含まれる。
原子数 １〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味
する。 Ｒ１によって表わされる好ましい基としては、
フェニル、ｐ−メトキシフェニルおよびｐ−クロロフェ
ニル基が挙げられる。Ｒ２は、好ましくは、メチル基で
ある。Ｒ３は、好ましくは１−ブチルジメチルシリルも
しくはトリメチルシリル基のようなトリー（低級アルキ
ル）−シリル基、フェニル基またはＰ−メトキシフェニ
ル基のような置換フェニル基を表わす。ｒカルボキシ保
護基」なる用語は、化学反応中、カルボキシ官能基を保
護するために従来用いられているものであれば、いかな
る基をも意味する。かかる基には、低級アルキル基（例
えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル
）、低級ハロアルキル基（例えば、２−ヨードエチルお
よび２，２．２−トリクロロエチル）、低級アルコキシ
メチル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルお
よびインブトキシメチル）、低級アルカノイルオキシメ
チル基（例えば、アヤトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチルおよびピパロイルオキ
シメチル）、１−（低級アルコキシカルボこルオキシ）
−エチル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエ
チルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）、場
合により置換されたアリールメチル基（例えば、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジルおよび
ｐ−ニトロベンジル）、ベンズヒドリル基、フタリジル
基、ならびにトリー（低級アルキル）−シリル基（例え
ば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル
）が含まれる。
本発明の方法によって与えられるアゼチジノン類■は、
次に示す反応式： ％式％（） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義されたとおり
であり、Ｒ５はヒドロキシ保護基を表わす） で具体的に示される、よく確立された手法によって、有
用なアゼチジノン類■に容易に変換することができる。
次に示す反応式： ％式％（） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義されたとおり
であり、Ｒ５はヒドロキシ保護基を表わす） で具体的に示される、よく確立された手法によって、有
用なアゼチジノン類■に容易に変換することができる。
化合物Ｕは、トリフェニルホスフィンの存在下、ギ酸と
反応せしめられ、生成した反転（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）ギ
酸エステルを、以下に示す製造例Ａにおいてより詳しく
述べるように、アルカリ性加水分解によって式（Ｖ）の
化合物に変換される。
反応せしめられ、生成した反転（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）ギ
酸エステルを、以下に示す製造例Ａにおいてより詳しく
述べるように、アルカリ性加水分解によって式（Ｖ）の
化合物に変換される。
−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−Ｒ１側鎖を開裂せしめて対応する化合
物■をケーえる反応は、化合物Ｖをそのヒドロキシ保護
誘導体■に変換させることによって達成されるが、誘導
体■は、例えば、ニー・ケー・ポース等（Ａ、 Ｋ、
Ｂａ５ｅ ｅｔ ａｌ）によるジェー・オルグ・ケム（
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、’） 第４７巻、４０
７５ページ（１９８２）に、記載されているように五塩
化ルテニウムの存在下、水性アセトン中、過ヨウ素酸ナ
トリウムと反応せしめられる。化合物■は、精製するこ
となく、触媒量の酢酸銅の存在下、アセトニトリル中で
、四酢酸鉛で処理することにより、単一生成物として、
（４Ｒ）酢酸エステル■を与える・もう一つの方法によ
れば、化合物■は、化合物■から出発して、−７８℃で
塩化メチレン中でオゾン化した後、オシニドを酢酸中で
亜鉛で還元し、得られた粗アルデヒド■を新しい高分子
結合塩素化物試薬（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２
２（４−樹脂をＮａ０文０３テ処理して得られるＡ＋＊
ｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２２ｃＵＯｉ ）で醇化することに
よって得ることができる。
物■をケーえる反応は、化合物Ｖをそのヒドロキシ保護
誘導体■に変換させることによって達成されるが、誘導
体■は、例えば、ニー・ケー・ポース等（Ａ、 Ｋ、
Ｂａ５ｅ ｅｔ ａｌ）によるジェー・オルグ・ケム（
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、’） 第４７巻、４０
７５ページ（１９８２）に、記載されているように五塩
化ルテニウムの存在下、水性アセトン中、過ヨウ素酸ナ
トリウムと反応せしめられる。化合物■は、精製するこ
となく、触媒量の酢酸銅の存在下、アセトニトリル中で
、四酢酸鉛で処理することにより、単一生成物として、
（４Ｒ）酢酸エステル■を与える・もう一つの方法によ
れば、化合物■は、化合物■から出発して、−７８℃で
塩化メチレン中でオゾン化した後、オシニドを酢酸中で
亜鉛で還元し、得られた粗アルデヒド■を新しい高分子
結合塩素化物試薬（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２
２（４−樹脂をＮａ０文０３テ処理して得られるＡ＋＊
ｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２２ｃＵＯｉ ）で醇化することに
よって得ることができる。
キラル出発物質■は、公知化合物であり、当業者に良く
知られた方法によって、対応する遊離カルボン酸から製
造することができる。イミン誘導体■は、適当なアルデ
ヒド誘導体と第一級アミンから、化合物■の置換形式に
従って、慣用の方法により製造するか、もしくは、当業
者に良く知られた他の方法によって製造することができ
る。
知られた方法によって、対応する遊離カルボン酸から製
造することができる。イミン誘導体■は、適当なアルデ
ヒド誘導体と第一級アミンから、化合物■の置換形式に
従って、慣用の方法により製造するか、もしくは、当業
者に良く知られた他の方法によって製造することができ
る。
薬理学的に活性な８Ｒ１６Ｓ、５Ｒペネム類およびカル
バペネム類Ｉは、特に、ペネム類については、我々の英
国特許第２１１１４９８号明細書、カルバペネム類につ
いては、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ、） ２２９３（１９８２）に記載さ
れているような既知の反応および方法によって、 １’
Ｒ１３Ｒ１４Ｒ配置（立体配置）をとるアゼチジノン■
から得ることができるので、本発明の方法は、生物学的
に活性なペネム類およびカルバペネム類合成の重要な中
間体である光学活性アゼチジノン類を得るために非常に
有用である。アゼチジノンａｔ−得るためのいくつかの
方法が報告されているが、いずれの方法も全不斉誘導（
ｔｏｔａｌ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｉｎｄｕｃｔ １ｏ
ｎ）には到っていない。したがって１本発明の方法は、
驚異的とも言える程、有利な方法である。本発明方法に
よれば、Ｓ配位を有する出発物質の対掌体ヒドロキシエ
ステル■は選択的に １°Ｓ、３Ｓ配置のみを有するア
ゼチジノンＩＩに導かれ、その結果、薬理学的に活性な
ペネム類およびカルバペネム類への新規にして実用的な
合成経路が開かれる。
バペネム類Ｉは、特に、ペネム類については、我々の英
国特許第２１１１４９８号明細書、カルバペネム類につ
いては、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ、） ２２９３（１９８２）に記載さ
れているような既知の反応および方法によって、 １’
Ｒ１３Ｒ１４Ｒ配置（立体配置）をとるアゼチジノン■
から得ることができるので、本発明の方法は、生物学的
に活性なペネム類およびカルバペネム類合成の重要な中
間体である光学活性アゼチジノン類を得るために非常に
有用である。アゼチジノンａｔ−得るためのいくつかの
方法が報告されているが、いずれの方法も全不斉誘導（
ｔｏｔａｌ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｉｎｄｕｃｔ １ｏ
ｎ）には到っていない。したがって１本発明の方法は、
驚異的とも言える程、有利な方法である。本発明方法に
よれば、Ｓ配位を有する出発物質の対掌体ヒドロキシエ
ステル■は選択的に １°Ｓ、３Ｓ配置のみを有するア
ゼチジノンＩＩに導かれ、その結果、薬理学的に活性な
ペネム類およびカルバペネム類への新規にして実用的な
合成経路が開かれる。
以下に記す実施例および製造例は本発明を詳述するもの
である。
である。
これらの例において、融点は未補正である。赤外線吸収
スペクトル（ＴＲ）は、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ）７１０Ｂ型分光光度計を用いて、フ
ィルム状の試料について記録された。振動数は、センナ
メートルの逆数（ｃｍ−’ ）で与えられている。
スペクトル（ＴＲ）は、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ）７１０Ｂ型分光光度計を用いて、フ
ィルム状の試料について記録された。振動数は、センナ
メートルの逆数（ｃｍ−’ ）で与えられている。
ＩＨ−ＮＭＲおよび １３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトルは
、それぞれ、バリアｙ （Ｖａｒｉａｎ）ＥＨ１１およ
びパリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＦＴ８０装置を用いて、
ＣＤＣ見３もしくはＣＢＤＢ溶液について測定した。化
学シフトは、内部棟準（ＴＭＳ）からの百万分の１単位
（ｐｐｍ）で表わされている。質量スペクトルは、パリ
アン・マツ） （Ｖａｒｉａｎ Ｍａｔ）１１１装置（
７０ｅＶ）を用いて測定した。Ｕｖスペクトルは、４０
２ ＵＶ Ｓパーキンｏｘ）レマ−（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ）装置を用いて記録した。薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルシート（ＩＢ２Ｆ Ｂａ
ｋｅｒ）を用いて行い、カラムクロマトグラフィーは、
クロマトスパック・ブレブ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｓ、ｐａ
ｃ Ｐｒｅｐ、）１０ ［ジョビンーアイポン（Ｊｏｂ
ｉｎ−Ｉマｏｎ）装置Ｊ上、シリカゲル［Ｈ８０メルク
（Ｍａｒｃｋ）］を用いて行った。旋光度はバーキ７
ａ エルマー ＩＩ モデル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅ
ｒＭｏｄｅｌ）２４１で測定した。テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）は、ナトリウムベンゾフェノンケチル上、ア
ルゴン雰囲気下で蒸留することにより、無水かつ醜素が
無い状態で得られた。塩化メチレンは、五酩化リン−Ｌ
で蒸留した。ジイソプロピル−アミンは、モレキュラー
シーブ ［タイプ４Ａ 、フル力（Ｔｙｐｅ ４Ａ、
Ｆｌｕｋａ）］上で還流せしめ、常圧下で蒸留した。
、それぞれ、バリアｙ （Ｖａｒｉａｎ）ＥＨ１１およ
びパリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＦＴ８０装置を用いて、
ＣＤＣ見３もしくはＣＢＤＢ溶液について測定した。化
学シフトは、内部棟準（ＴＭＳ）からの百万分の１単位
（ｐｐｍ）で表わされている。質量スペクトルは、パリ
アン・マツ） （Ｖａｒｉａｎ Ｍａｔ）１１１装置（
７０ｅＶ）を用いて測定した。Ｕｖスペクトルは、４０
２ ＵＶ Ｓパーキンｏｘ）レマ−（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ）装置を用いて記録した。薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルシート（ＩＢ２Ｆ Ｂａ
ｋｅｒ）を用いて行い、カラムクロマトグラフィーは、
クロマトスパック・ブレブ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｓ、ｐａ
ｃ Ｐｒｅｐ、）１０ ［ジョビンーアイポン（Ｊｏｂ
ｉｎ−Ｉマｏｎ）装置Ｊ上、シリカゲル［Ｈ８０メルク
（Ｍａｒｃｋ）］を用いて行った。旋光度はバーキ７
ａ エルマー ＩＩ モデル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅ
ｒＭｏｄｅｌ）２４１で測定した。テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）は、ナトリウムベンゾフェノンケチル上、ア
ルゴン雰囲気下で蒸留することにより、無水かつ醜素が
無い状態で得られた。塩化メチレンは、五酩化リン−Ｌ
で蒸留した。ジイソプロピル−アミンは、モレキュラー
シーブ ［タイプ４Ａ 、フル力（Ｔｙｐｅ ４Ａ、
Ｆｌｕｋａ）］上で還流せしめ、常圧下で蒸留した。
（ＩＩ、Ｊ＝ Ｐｈ、 Ｒ２＝ ＣＨ３、Ｒ３＝ Ｈ
）７０１交のテトラヒドロフランに１．１，１，３，３
．３−へキサメチルジシラザン（ａ、ｅ膳立、４６ミリ
モル）を溶かして得られる溶液を室温でかき混ぜておき
、これに、ヘキサン中の１５％ｎ−ブチルリチウム（３
１ｍＭ 、 ４［１ミリモル）を加えた。得られた溶液
を１５分間かき混ぜたのち、−７０℃に冷却した。次に
、内部の温度が一７０℃を超えないような速度で、 １
０Ｊｊのテトラヒドロフラン中の３ｍｌ （２３ミリモ
ル）の（Ｓ）−３−ヒドロキシ・エチル・ブチレー）
（ＩＩＩｒ、Ｒ２＝ （Ｒ３ｔ’ Ｒ４＝ Ｃ２Ｍ５）
を添加した。生じたエステルエルレートの溶液に、 Ｎ
−（ｈリメチルシリル）シンナムアルジミン［■、Ｊ＝
Ｐｈ、 Ｒ３＝Ｓｉ（Ｍｅ）３］の溶液［２，８９＋４
１ （２３ミリモル）のシンナムアルデヒドを、 ２０
＋ｍｌのテトラヒドロフラン／ヘキサン中に２３ミリモ
ルのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを溶かし
て得られる溶液に２５℃で１昨間に亘って添加すること
によって調製された〕を、内部温度を一７０℃に保つ速
度で加えた。得られた混合物を、冷却浴の温度が室温に
達するまで攪拌し、さらに１２時間、室温で攪拌した。
）７０１交のテトラヒドロフランに１．１，１，３，３
．３−へキサメチルジシラザン（ａ、ｅ膳立、４６ミリ
モル）を溶かして得られる溶液を室温でかき混ぜておき
、これに、ヘキサン中の１５％ｎ−ブチルリチウム（３
１ｍＭ 、 ４［１ミリモル）を加えた。得られた溶液
を１５分間かき混ぜたのち、−７０℃に冷却した。次に
、内部の温度が一７０℃を超えないような速度で、 １
０Ｊｊのテトラヒドロフラン中の３ｍｌ （２３ミリモ
ル）の（Ｓ）−３−ヒドロキシ・エチル・ブチレー）
（ＩＩＩｒ、Ｒ２＝ （Ｒ３ｔ’ Ｒ４＝ Ｃ２Ｍ５）
を添加した。生じたエステルエルレートの溶液に、 Ｎ
−（ｈリメチルシリル）シンナムアルジミン［■、Ｊ＝
Ｐｈ、 Ｒ３＝Ｓｉ（Ｍｅ）３］の溶液［２，８９＋４
１ （２３ミリモル）のシンナムアルデヒドを、 ２０
＋ｍｌのテトラヒドロフラン／ヘキサン中に２３ミリモ
ルのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを溶かし
て得られる溶液に２５℃で１昨間に亘って添加すること
によって調製された〕を、内部温度を一７０℃に保つ速
度で加えた。得られた混合物を、冷却浴の温度が室温に
達するまで攪拌し、さらに１２時間、室温で攪拌した。
得られた溶液を、５０＋Ｊｊのジエチルエーテルで稀釈
し、４０ｍ文ずつの１．ＯＭの塩酸水溶液で３回、 ５
０℃１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液および ５０ｍ文の
塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、（無水硫酸マグネシ
ウム）、減圧下で濃縮しだ。
し、４０ｍ文ずつの１．ＯＭの塩酸水溶液で３回、 ５
０℃１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液および ５０ｍ文の
塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、（無水硫酸マグネシ
ウム）、減圧下で濃縮しだ。
残渣の固体を、フラッシュ（溶出）・クロマトグラフィ
ー（溶離液：酢酸エチル）に掛けると標記化合物（２，
５ｇ、５０％）が得られた。
ー（溶離液：酢酸エチル）に掛けると標記化合物（２，
５ｇ、５０％）が得られた。
１、Ｒ，３５５０，３４００，１７５０；６０ＭＨｚ
’ＨＮＭＲ（ＣＩ］Ｃ１３）７．３（５ＨＡｒ）；８．
７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ） ；６．Ｅｌ（Ｎ−）１
） ；８．３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＢＨｚ、１８Ｈｚ）；
４．４（Ｃ４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝Ｅｉ）Ｉｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、
１８） ；４．１（Ｃ５Ｈ，ｑ。
’ＨＮＭＲ（ＣＩ］Ｃ１３）７．３（５ＨＡｒ）；８．
７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ） ；６．Ｅｌ（Ｎ−）１
） ；８．３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＢＨｚ、１８Ｈｚ）；
４．４（Ｃ４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝Ｅｉ）Ｉｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、
１８） ；４．１（Ｃ５Ｈ，ｑ。
Ｊ−ＧＨｚ） ；３．３３（ｄｄ、Ｊ＝ｅＨｚ；Ｊ＝７
）１ｚ、Ｃ：３Ｈ，ＩＨ） ；２．８（ＯＨ） ；１．
２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ；＋３Ｃ：ＮＭＲ（パ
リアンＦＴ ８０ ＭＨｚ、Ｃ１１ＣＩ３）１７０．０
Ｇ２；１３５．９；１２８．７；１２８．２；１２６
．１３；Ｃ，−Ａｒ；１３４．３０Ｂ；１２５．８０７
；５３．４ Ｃ４；Ｅｆｌ、５昨：８４．８０３；２１
．８ ＣＢ。
）１ｚ、Ｃ：３Ｈ，ＩＨ） ；２．８（ＯＨ） ；１．
２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ；＋３Ｃ：ＮＭＲ（パ
リアンＦＴ ８０ ＭＨｚ、Ｃ１１ＣＩ３）１７０．０
Ｇ２；１３５．９；１２８．７；１２８．２；１２６
．１３；Ｃ，−Ａｒ；１３４．３０Ｂ；１２５．８０７
；５３．４ Ｃ４；Ｅｆｌ、５昨：８４．８０３；２１
．８ ＣＢ。
（Ｖ、Ｒ１＝Ｐｈ、 Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝）Ｉ）実施
例１で調製されたアゼチジノン（２，３７ｇ、１１ミリ
モル）およびトリフェニルホスフィン（５，５１ｇ、
２１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（＋００＋ｗ
ｆＬ）溶液を、水浴上で冷却した。この溶液をかき混ぜ
ておき、これに、ギ酸（９８％、１．８２ ｒｓｌ 、
４３ミリモル）とジエチル拳アソ゛ジカルポキシレー
） （３，２９ｍＭ 、２１ ミリモル）を逐次加えた
。攪拌を室温で３０分間続けた。溶液を酢酸エチルと炭
酸水素ナトリウム間に分配せしめた。有機層を分離し、
水洗し、塩水で洗い、乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し
、シリカゲルカラムに掛け。
例１で調製されたアゼチジノン（２，３７ｇ、１１ミリ
モル）およびトリフェニルホスフィン（５，５１ｇ、
２１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（＋００＋ｗ
ｆＬ）溶液を、水浴上で冷却した。この溶液をかき混ぜ
ておき、これに、ギ酸（９８％、１．８２ ｒｓｌ 、
４３ミリモル）とジエチル拳アソ゛ジカルポキシレー
） （３，２９ｍＭ 、２１ ミリモル）を逐次加えた
。攪拌を室温で３０分間続けた。溶液を酢酸エチルと炭
酸水素ナトリウム間に分配せしめた。有機層を分離し、
水洗し、塩水で洗い、乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し
、シリカゲルカラムに掛け。
これを酢酸エチル／ヘキサン（容量比８／４）で溶離し
た。このクロマトグラフィー用カラムから得られた粗ギ
酸エステルを２０％水性１，４−ジオキサン（１００＋
Ｊｊ）に溶かし、水浴上で冷却した。水酸化カリウム（
１３７，５＋ｓ文、０．８Ｍ溶液）を加え、溶液を、同
じ温度で１０分間攪拌した。次に、酢酸エチル（２００
ｍｌ ）を加え、有機溶液な水および塩水で洗浄したの
ち乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると淡黄色固体が得
られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィーに掛け
、酢酸エチルで溶出すると標記化合物（１，８８ｇ、収
率７８％）が得られた。
た。このクロマトグラフィー用カラムから得られた粗ギ
酸エステルを２０％水性１，４−ジオキサン（１００＋
Ｊｊ）に溶かし、水浴上で冷却した。水酸化カリウム（
１３７，５＋ｓ文、０．８Ｍ溶液）を加え、溶液を、同
じ温度で１０分間攪拌した。次に、酢酸エチル（２００
ｍｌ ）を加え、有機溶液な水および塩水で洗浄したの
ち乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると淡黄色固体が得
られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィーに掛け
、酢酸エチルで溶出すると標記化合物（１，８８ｇ、収
率７８％）が得られた。
１、Ｒ，（フィルム） ３５００，３４００．１？４
０；ＬＩＣＮＭＲ：１Ｂ８．７ Ｇ−０，１３５，８，
１２８，３，１２７，８゜１２６．２ ０−Ａｒ、１３
２．５ ＣＢ、１２５．９ Ｇ７’、８３．８
Ｇ４゜６２．１ Ｇ５，５２．８ ０３．２１．２
ＣＢ。
０；ＬＩＣＮＭＲ：１Ｂ８．７ Ｇ−０，１３５，８，
１２８，３，１２７，８゜１２６．２ ０−Ａｒ、１３
２．５ ＣＢ、１２５．９ Ｇ７’、８３．８
Ｇ４゜６２．１ Ｇ５，５２．８ ０３．２１．２
ＣＢ。
［■、Ｒ１＝ Ｐｈ、 Ｒ２＝ Ｃ）１３ 、 Ｒ
３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］製造例Ａで得
られた化合物（１，０８ｇ、 ４．９ミリモル）の５０
ｍ文ジクロロメタン（塩化メチレン）溶液を ０℃に保
っておき、これを、２．２８ｇ（１５ミリモル）の塩化
ｔ−ブチルジメチルシリルおよびＤＭＡＰ（２，４４ｇ
、２０ミリモル）で処理した。温度を室温にもどし、溶
液を不活性ガス雰囲気中、さらに１２［ＩＱ間攪拌した
。得られた溶液にｌｏＯｍｌの塩化メチレンを加えた。
３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］製造例Ａで得
られた化合物（１，０８ｇ、 ４．９ミリモル）の５０
ｍ文ジクロロメタン（塩化メチレン）溶液を ０℃に保
っておき、これを、２．２８ｇ（１５ミリモル）の塩化
ｔ−ブチルジメチルシリルおよびＤＭＡＰ（２，４４ｇ
、２０ミリモル）で処理した。温度を室温にもどし、溶
液を不活性ガス雰囲気中、さらに１２［ＩＱ間攪拌した
。得られた溶液にｌｏＯｍｌの塩化メチレンを加えた。
溶液を塩水で洗い、有機相をＮａ２ＳＯ４」−で乾燥さ
せたのち、溶媒を留去した。残渣をフラッシュ壽りロマ
トグラフィーに掛けると１．８１ｇの標記化合物が得ら
れた（収率８４％）。
せたのち、溶媒を留去した。残渣をフラッシュ壽りロマ
トグラフィーに掛けると１．８１ｇの標記化合物が得ら
れた（収率８４％）。
１Ｌ涯５
（３Ｒ，４Ｒ−３−ＩＲ−ヒドロキシエチル−４−アセ
トキシ−２−アゼ ジノン ビスーｔ−ブ ルジメ ル
［ＶＩｌ［、Ｒ２＝ ＣＨ３、Ｒ３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（
ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］製造例Ｂで得られた化合物（Ｉｇ、
２．２ミリモル）の塩化メチレン溶液を、適当な装置
中、−７８°Ｃで、０２＋０３気流で、溶液が深い青色
を呈するまで処理した。生成した混合物に窒素ガスを通
しながら、それを放置して室温にもどした。亜鉛粉末を
加えたのち、酢酸（３＋ｓ文）を加えた。得られた混合
物を室温で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムで中性に
なるまで処理したのち、塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。生成した残渣［■、Ｒ２＝ ＣＨ３、
Ｒ３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］をテトラヒ
ドロフランに懸濁せしめ、これに高分子結合塩素化物（
Ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２
０ｍ文）を加え、続いて酢！！（４１１文）を加えた。
トキシ−２−アゼ ジノン ビスーｔ−ブ ルジメ ル
［ＶＩｌ［、Ｒ２＝ ＣＨ３、Ｒ３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（
ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］製造例Ｂで得られた化合物（Ｉｇ、
２．２ミリモル）の塩化メチレン溶液を、適当な装置
中、−７８°Ｃで、０２＋０３気流で、溶液が深い青色
を呈するまで処理した。生成した混合物に窒素ガスを通
しながら、それを放置して室温にもどした。亜鉛粉末を
加えたのち、酢酸（３＋ｓ文）を加えた。得られた混合
物を室温で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムで中性に
なるまで処理したのち、塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。生成した残渣［■、Ｒ２＝ ＣＨ３、
Ｒ３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］をテトラヒ
ドロフランに懸濁せしめ、これに高分子結合塩素化物（
Ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２
０ｍ文）を加え、続いて酢！！（４１１文）を加えた。
得られた溶液を室温でさらに １時間撹拌したのち、ろ
過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣［■、Ｒ２＝ Ｃ
Ｈ３、Ｒ３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］をア
セトニトリル（１０ｍｊｌ ）に溶かし、酢酸第二銅（
５ｍｇ）および四酢酸鉛（１，’１５ｇ、２．６ ミリ
モル）（減圧下で乾燥して酢酸を除去した）で処理した
。スラリーを６５℃の油浴に浸漬し、スラリーに窒素気
流を吹き込みながら攪拌した。薄層クロマトグラフィー
（ＴＩＣ：）により目的化合物が完全に生成した（２〜
４時間）ことを確認したのち、スラリーをろ過し、固体
を酢酸エチルで洗浄した。ろ液ど洗液を合わせたものを
減圧下で蒸発せしめ、残渣を１００ｍ文ずつの酢酸エチ
ルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。ｐＨを
７に調整した。酢酸エステル層を分離し、乾燥したのち
蒸発せしめてフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ０
２、ヘキサン／ジエチルエーテル 容量比８５／ １５
）にかけると、０．３９７ｇの標記化合物が単一のエナ
ンチオマーとして得られた（収率４５％）。
過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣［■、Ｒ２＝ Ｃ
Ｈ３、Ｒ３＝ Ｒ５＝ Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２］をア
セトニトリル（１０ｍｊｌ ）に溶かし、酢酸第二銅（
５ｍｇ）および四酢酸鉛（１，’１５ｇ、２．６ ミリ
モル）（減圧下で乾燥して酢酸を除去した）で処理した
。スラリーを６５℃の油浴に浸漬し、スラリーに窒素気
流を吹き込みながら攪拌した。薄層クロマトグラフィー
（ＴＩＣ：）により目的化合物が完全に生成した（２〜
４時間）ことを確認したのち、スラリーをろ過し、固体
を酢酸エチルで洗浄した。ろ液ど洗液を合わせたものを
減圧下で蒸発せしめ、残渣を１００ｍ文ずつの酢酸エチ
ルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。ｐＨを
７に調整した。酢酸エステル層を分離し、乾燥したのち
蒸発せしめてフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ０
２、ヘキサン／ジエチルエーテル 容量比８５／ １５
）にかけると、０．３９７ｇの標記化合物が単一のエナ
ンチオマーとして得られた（収率４５％）。
１、Ｒ，（フィルム）１７８０．１？５０，１２５０゜
１（ＯＭＨｚ” ＮＭＲ（ＣＤＧ１３）：０．３３（１
２Ｈ，ｍ）。
１（ＯＭＨｚ” ＮＭＲ（ＣＤＧ１３）：０．３３（１
２Ｈ，ｍ）。
０．９５（１８Ｈ，ｍ） 、１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ） 、２．１（３Ｈ，ｓ）。
６Ｈｚ） 、２．１（３Ｈ，ｓ）。
３．２（ＩＨ，ＩＩ］広いｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ） 。
４．２（ＩＨ，五重線、Ｊ＝６Ｈｚ、５．８５（ＩＨ，
巾広いｓ）。
巾広いｓ）。
１３ＣＮＭＲ１７０−９Ｇ２，１８９．４ ０Ｇ＝０，
８３．９ ０３゜７８．２ Ｇ４．６７．３ Ｇ５
，２１．０ ＧＢ 。
８３．９ ０３゜７８．２ Ｇ４．６７．３ Ｇ５
，２１．０ ＧＢ 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１は場合により置換されたフェニル基を表わ
し；Ｒ＿２は低級アルキル基もしくはアリール基を表わ
し；Ｒ＿３は水素原子もしくはＮ−保護基を表わす、 で示される対掌体アゼチジノン類の製造方法であって、
次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＿２は上に定義したとおりであり；Ｒ＿４はカ
ルボキシ保護基である、 で示される化合物を有機金属化合物と反応せしめ、生成
したジアニオンを次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は、上に定義したとおりであ
る、 で示される化合物で処理することを特徴とする方法。 ２、特許請求の範囲第１項記載の対掌体アゼチジノン類
の製造方法であって、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＿２は上に定義したとおりであり；Ｒ＿４はカ
ルボキシ保護基である、 で示される化合物を、不活性溶媒中、−１００℃〜−７
０℃で、１０分〜３時間、有機金属化合物と反応せしめ
、生成したジアニオンを、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は上に定義したとおりである
、 で示される化合物で、同じ反応混合物中、−１００℃〜
３０℃で、３〜２４時間処理したのち、得られた化合物
を精製することを特徴とする方法。 ３、次式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は上に定義したとおりであり
；Ｒ＿５はヒドロキシ保護基である、 で示されるアゼチジノン類の製造方法であって、化合物
IIをトリフェニルホスフィンの存在下、ギ酸と反応せし
め、生成した反転ギ酸エステルを、アルカリ性加水分解
によって、次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＿１は上に定義したとおりである、で示される
化合物に変換せしめ、この化合物Ｖを、その側鎖を開裂
せしめることによって、上記化合物VIIIとすることを特
徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848416066A GB8416066D0 (en) | 1984-06-23 | 1984-06-23 | Stereospecific process |
| GB8416066 | 1984-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6118759A true JPS6118759A (ja) | 1986-01-27 |
Family
ID=10562888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60133166A Pending JPS6118759A (ja) | 1984-06-23 | 1985-06-20 | アゼチジノン類の立体特異的製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6118759A (ja) |
| BE (1) | BE902710A (ja) |
| DE (1) | DE3522081A1 (ja) |
| GB (2) | GB8416066D0 (ja) |
| IT (1) | IT1190381B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3769093D1 (de) * | 1986-10-24 | 1991-05-08 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung eines chiralen azetidinones. |
| SG45180A1 (en) * | 1987-02-17 | 1998-01-16 | Ciba Geigy Ag | A process for the manufacture of 4-acetoxy-3- hydroxy-ethyl-azetidinone |
| US5312914A (en) * | 1987-02-17 | 1994-05-17 | Ciba-Geigy Corp | Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone |
| US5145957A (en) * | 1988-03-18 | 1992-09-08 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective synthesis of a chiral cis 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2017-12-29 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
-
1984
- 1984-06-23 GB GB848416066A patent/GB8416066D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-18 GB GB08515339A patent/GB2162840B/en not_active Expired
- 1985-06-20 DE DE19853522081 patent/DE3522081A1/de not_active Ceased
- 1985-06-20 JP JP60133166A patent/JPS6118759A/ja active Pending
- 1985-06-20 BE BE0/215230A patent/BE902710A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 IT IT21263/85A patent/IT1190381B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2162840A (en) | 1986-02-12 |
| GB2162840B (en) | 1987-07-22 |
| DE3522081A1 (de) | 1986-01-02 |
| IT1190381B (it) | 1988-02-16 |
| GB8416066D0 (en) | 1984-07-25 |
| BE902710A (fr) | 1985-10-16 |
| IT8521263A0 (it) | 1985-06-21 |
| GB8515339D0 (en) | 1985-07-17 |
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