HU216842B - Új eljárás kondenzált karbapenémszármazék előállítására - Google Patents
Új eljárás kondenzált karbapenémszármazék előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216842B HU216842B HU9502737A HU9502737A HU216842B HU 216842 B HU216842 B HU 216842B HU 9502737 A HU9502737 A HU 9502737A HU 9502737 A HU9502737 A HU 9502737A HU 216842 B HU216842 B HU 216842B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- stirred
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) képletű vegyület vagy sójánakelőállítására őly módőn, hőgy (II) képletű vegyületet hidrőgénezik, éskívánt esetben a kapőtt karbőnsavszármazékőt sóvá alakítjá . ŕ
Description
A jelen találmány antibakteriális szer továbbfejlesztett előállítási eljárására vonatkozik.
A 416953A2 számú publikált európai szabadalmi bejelentés a triciklusos antibakteriális szerek egy új osztályát, továbbá a vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat ismerteti. Különösen előnyös vegyületként írj ák itt le a (4S,8S,9R,1 OS, 12R)-4-metoxi-10-(1 -hidroxi-etil)1 l-oxo-l-azatriciklo[7.2.0.0.3'8]undek-2-én-karbonsavat és fiziológiailag elfogadható sóit említik. Továbbá a bejelentés szerint a vegyületeket az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon lehet előállítani.
A reakcióvázlatban szereplő képletekben Rla jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen t-butil-dimetil-szilil, és
Y jelentése oxigénatom vagy foszfincsoport, és R2a jelentése karboxil-védőcsoport, ideértve az aril-metil-csoportokat, például benzil- vagy allilcsoportot.
Pontosítva, a bejelentés olyan példákat tartalmaz a vegyület előállításának bemutatására, melyben olyan intermediereket alkalmaznak, ahol Rla jelentése t-butil-dimetil-szilil-csoport, Y jelentése oxigénatom és R2a jelentése allilcsoport vagy R]a jelentése t-butil-dimetil-szilil-csoport, Y jelentése PPh3 és R2a jelentése benzilcsoport.
Ezekben a példákban a különféle intermediereket olajként kapják, amely nem előnyös egy előállításra szolgáló többlépéses szintézisben.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az eljárásoknak ipari méretben történő megvalósíthatóságát lényegesen növelhetjük, amennyiben karboxil-védőcsoportként tbutil-benzil-csoportot alkalmazunk a fenti szintézisben. Közelebbről az ilyen legutolsó intermedier a (II) általános intermedier. Ez a vegyület egy szilárd anyag, és tulajdonságai lehetővé teszik viszonylagosan egyszerű tisztítási lépés alkalmazását, ami lehet például újrakristályosítás, melyet kívánt esetben a szintézis utolsó lépése előtt végrehajthatunk.
így a találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet hidrogénezésnek vetjük alá, kívánt esetben a kapott karbonsavat sójává alakítjuk.
A hidrogénezést egyszerűen végrehajthatjuk hidrogén és fémkatalizátor, mint például palládium felhasználásával, mely reakciót oldószerben, mint például alkanolban, etanolban, izopropanolban, észterekben, ezen belül etil-acetátban vagy ketonban, például acetonban hajtjuk végre. A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre; megfelelő bázisként alkalmazhatunk tercier szerves bázisokat, mint például trialkil-aminokat, ezen belül trietil-amint.
Az (I) képletű karbonsavat vagy sóját könnyen fiziológiailag elfogadható sóvá alakíthatjuk a hidrogénezéssel kapott termék izolálása nélkül. Például a nátriumsót előállíthatjuk acetonnak és nátrium-etil-hexanoátnak a reakcióelegybe történő adagolásával, majd ezt követő kicsapatószer, mint például egy éter, ezen belül diazopropil, diizopropiléter adagolásával. Ebben az eljárásban előnyös a kívánt nátriumsó oltókristályát alkalmazni.
Az (I) képletű vegyület sói felölelik a fiziológiailag elfogadható sókat és a fiziológiailag nem elfogadható sókat is.
Az (I) általános képletű vegyület megfelelő fiziológiailag elfogadható sói magukba foglalják a következő anyagokkal kapott sókat: alkálifémek, például nátrium vagy kálium, alkáliföldfémek, például kalcium, aminosavak (például lizin és arginin), szerves bázisok (például prokain, fenil-benzil-amin, etanol-amin, dietanol-amin és N-metil-glükóz-amin). Az (I) képletű vegyületek fiziológiailag nem elfogadható sóikat intermedierekként alkalmazhatjuk az (I) képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik előállítása és/vagy elválasztása során.
A (II) képletű vegyület új, és így a találmány egy további aspektusát jelenti. A (II) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidroxil-védőcsoport ciklizálunk, majd ezt követően a R helyén szereplő hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk. A megfelelő hidroxilvédőcsoportok felölelik azokat a szokásosan alkalmazott hidroxil-védőcsoportokat, melyek hidrolízissel eltávolíthatók puffereit körülmények vagy nem vizes körülmények között. Ilyen csoportokra példaként említhetjük a szénhidrogén-szilil-csoportokat, mint például a trisz(Cl4 alkil)-szilil-csoportokat, ezen belül például a t-butildimetil-szilil- vagy trimetil-szilil-csoportot. A ciklizációt úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű foszforvegyülettel - a képletben Rb R2 és R3 egymástól függetlenül jelent C, .4 alkil-, benzil- vagy fenilcsoportot és n jelentése 0 vagy 1 - reagáltatunk egy megfelelő oldószerben 50-200 °C közötti hőmérsékleten. A megfelelő oldószerek felölelik a szénhidrogéneket, mint például az n-oktánt, nonánt, toluolt, xilolt, etil-benzolt, halogénezett szénhidrogéneket, mint például a klór-benzolt, diklór-benzolt, diklórmetánt, triklór-metánt, 1,1,2-triklór-etánt, étereket, mint például a tetrahidrofuránt vagy észtereket, mint például az etil-acetátot vagy butil-acetátot.
A (III) általános képletű vegyületek közül a ciklizálási reakcióban való alkalmazásra előnyösek azok, melyekben Rb R2 és R3 jelentése alkilcsoport, például etil-csoport és n jelentése 1, vagy R! és R2 jelentése etilcsoport és n jelentése 0 és R3 jelentése metilcsoport. Ez utóbbi vegyületeket egyszerű in situ végrehajtott módon állíthatjuk elő ismert eljárásokkal.
Az R helyén szereplő hidroxil-védőcsoportot eltávolíthatjuk jól ismert standard eljárásokkal, például olyanokkal, melyet a Protective Groups in Organic Chemistry (J. F. W McOmie szerkesztette Plenum Press, 1973) 46-119. oldalán ismertetnek. Például, amennyiben R jelentése t-butil-dimetil-szilil-csoport, akkor ezt eltávolíthatjuk tetrabutil-ammónium-fluorid ecetsavban végrehajtott reakciójával, vagy egy olyan reakcióval, melyben fluoridionokat és egy megfelelő fázistranszferkatalizátort, mint például tetrabutil-ammónium-bromidot alkalmazunk ecetsav jelenlétében. A fluoridionok különösen előnyös forrása felöleli a kálium-fluoridot és a cézium-fluoridot.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (V) általános képletű vegyületekből - a képletben
HU 216 842 Β
R jelentése a (III) általános képleteknél megadott p-t-butil-benzil-oxalil-kloriddal végrehajtott reakcióval, melyet egy megfelelő bázis, mint például piridin, trietil-amin és/vagy kálium-karbonát jelenlétében egy megfelelő oldószerben, mint például egy szénhidrogénben, ezen belül xilolban vagy ciklohexánban, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, ezen belül, klór-benzolban vagy diklór-metánban vagy a fentiek jelenlétében hajtunk végre.
A képletekben a vastagon ék alakban rajzolt kötések azt jelölik, hogy a kérdéses kötés a papír síkja fölött helyezkedik el, míg az ék alakban elhelyezkedő vonalkázott kötések azt jelölik, hogy a kötés a papír síkja alatt képzelendő el.
A következő példák csupán csak illusztrációs célokat szolgálnak.
A példákban és a köztitermékpéldákban a hőmérséklet 0 °C-ot jelöl, míg az oldószerek szárítása alatt vízmentes nátrium-szulfát feletti szárítást értünk.
1. köztitermékpélda (3S,4R)-l-[4-t-Butil-benziloxi)-oxalil]-3[(R)-l-(tbutil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[(2’R,6’S)-3’-metoxi2’-oxo-ciklohexil]-azetidin-2-on
Trietil-amin (42,4 ml), kálium-karbonát (2,32 g) és 43-(3S,4R)-3-[(R)-l-(t-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4[2’R, 6’S)-3’-metoxi-2’-oxo-ciklohexil]-azetidin-2-on (42 g) ciklohexánban (400 ml) készült oldatához tiszta (p-tbutil-benziloxi)-oxalil-kloridot (64 g) adagolunk csepegtetve körülbelül 10 perc alatt, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. 10 perc elteltével a reakciókeveréket vízzel (3x400 ml) mossuk, és a szerves réteget körülbelül 125 ml térfogatra töményítjük. A kapott oldatot izopropanollal (1040 ml) hígítjuk, a ciklohexán maradékát körülbelül 700 ml térfogatig történő azeotróp desztillálással eltávolítjuk, majd ezt követően vizet (230 ml) adagolunk csepegtetve körülbelül 10 perc alatt. A zavaros keveréket beoltjuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további vizet (450 ml) adagolunk csepegtetve 30 perc alatt, majd a kapott iszapszerű anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 4:1 arányú víz/izopropanol eleggyel (200 ml) mossuk. A kapott anyagot 40 °C-on vákuumban szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet (57,3 g) fehér szilárd anyag formájában (olvadáspont: 68- 69 °C). ’H-NMR (CDClj): 7,36 (dd), 5,28 (dd), 4,35-4,25 (m), 3,76 (m), 3,52 (t), 3,33 (t), 3,22 (s), 2,2 (m),
2,1-2,0 (m), 1,68 (m), 1,46 (m), 1,31 (s), 1,19 (d),
0,78 (s), 0,04 (s), -0,05 (s) ppm.
2. köztitermékpélda (4-t-Butil-benzil)-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxi10-[ 1 -(t-but i 1-dime t il-szililoxi)-et il] -11 -oxo-1 azatriciklo[7.2.0.0A8]-undek-2-én-2-karboxilát
Az 1. köztitermékpélda szerinti termék (5,1 g), trietilfoszfit (17,8 ml) és hidrokinon (0,1 g) etil-benzolban (330 ml) készült oldatát nitrogénatmoszféra alatt 15 órán át reíluxáltatjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 178 ml térfogatra töményítjük. A kapott oldatot 5%os H2O2-oldattal (66 ml) kezeljük, majd a keveréket percen át keveijük. A szerves réteget 5%-os vizes Na2SO3-oldattal (51 ml) és vízzel (51 ml) mossuk, majd az elegyet koncentráljuk; a kapott olajat petróleumban (153 ml) oldjuk. A kapott oldatot vízzel (3x150 ml) mossuk, majd az elegyet koncentráljuk; a kapott olajat petróleumban (153 ml) oldjuk. A kapott oldatot vízzel (3x150 ml) mossuk, majd az oldószert lepárolva egy tiszta olajat kapunk, melyet 4:1 arányú izopropanol/víz elegyben (26 ml) oldunk, az oldat azeotróp desztillálásával kapjuk a nyers, cím szerinti terméket. Ezt izopropanolban (51 ml) oldjuk, majd vizet (26 ml) adagolunk csepegtetve 10 percen át. A zavaros keveréket beoltjuk, szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd további vizet (35 ml) adagolunk csepegtetve 15 percen át. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át, a fehér szilárd anyagot szűrjük, 4:1 arányú víz/izopropanol eleggyel (10 ml) mossuk, majd vákuumban 45 °C-on szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet (4,2 g) fehér szilárd anyag formájában (olvadáspont: 71-72 °C).
’H-NMR (CDC13): 7,38 (dd), 5,25 (dd), 4,96 (t),
4,2 (m), 4,13 (dd), 3,21 (s), 3,18 (dd), 3,2-3,12 (m),
2,05 (m), 1,9-1,7 (m), 1,7-1,5 (m), 1,5-1,35 (m),
1,32 (s), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,8 (s) ppm.
3. köztitermékpélda (4-t-Butil-benziloxi)-oxalil-klorid
Oxalil-klorid (100 ml) dietil-éterben (500 ml) készült kevert oldatához -10 °C-on, nitrogénatmoszféra alatt 4-t-butil-benzil-alkohol (200 ml) dietil-éterben (1000 ml) készült oldatát adagoljuk csepegtetve, miközben a hőmérsékletet -10 és -5 °C között tartjuk. Az oldószert ezt követően vákuum alatt lepároljuk; így kapjuk a cím szerinti vegyületet (289 g) tiszta olaj formájában (forráspont: 120-122 °C, 2 mbar nyomáson).
1. példa (4-t-Butil-benzil)-(4S,8 S,9R, 1 OS, 12S)-4-metoxi10-[ 1 -hidroxi-etil]-11 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.0A8]undek-2-én-2-karboxilát
A eljárás
A 2. köztitermékpélda szerinti termék (15,5 g) és ecetsav (9,5 ml) tetrahidroíuránban (53 ml) készült oldatához tetrabutil-ammónium-bromidot (40 g) és kálium-íluoridot (7,3 g, 0,18-0,40 mm) adagolunk. A reakciókeveréket ezt követően 50 °C-on 4 órán át keveijük nitrogénatmoszféra alatt. Szobahőmérsékletre történő hűtést követően a keveréket etil-acetáttal (295 ml) hígítjuk, és 10%-os vizes NaHCO3-oldattal (213 ml) és vízzel (2x295 ml) mossuk. A szerves réteget 40 ml térfogatra töményítjük, majd lassan (körülbelül 5 perc alatt) erős keverés mellett n-hexánt (295 ml) adagolunk. A fehér, iszapszerű anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át jeges fürdőben keverjük. A szilárd anyagot szűrjük és 1:1 arányú n-hexán/ciklohexán keverékkel mossuk. Vákuumban végzett szárítást követően kapjuk a cím szerinti vegyületet (9,6 g) fehér, szilárd anyag formájában (olvadáspont: 112-113 °C) ’H-NMR (CDClj): 7,4 (dd), 5,35 (d), 5,2 (d), 4,95 (t),
4,25 (m), 4,2 (dd), 3,3-3,25 (dd+m), 3,2 (s), 2,05 (m), 1,9-1,1 (m)ppm.
HU 216 842 Β
B eljárás
A 2. köztitermékpélda szerinti anyagot (2,77 g) tetrahidrofuránban (13,6 ml) oldjuk, majd ecetsavat (3 ml) és szilárd tetrabutil-ammónium-fluorid-hidrátot (14,3 g) adagolunk, majd a reakciókeveréket 40 °C-on 3 órán át, nitrogénatmoszféra alatt keveijük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (480 ml) hígítjuk, telített nátrium-bikarbonát-oldattal (480 ml), vízzel (2x350 ml) és NaCl-oldattal (350 ml) mossuk. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így egy tiszta habot kapunk. A kapott anyaghoz 10:1 arányú petróleum/etil-éter elegyet (70 ml) adagolunk, majd a keveréket 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A fehér, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd vákuum alatt szárítjuk; így kapjuk a cím szerinti vegyületet (1,31 g).
2. példa
N átrium-(4S,8 S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxi-10-( 1 -hidroxi-etil)-11 -oxo- l-azatriciklo[7.2.0.0.3 * * * *-8]undek-2-én2-karboxilát
10%-os szénre felvitt palládiumot (0,42 g) és trietilamint (0,48 ml) adagolunk az 1. példa szerinti termék (1,22 g) n-propanolban (10,6 ml) készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 30 percen át hidrogénezzük, a katalizátort szüljük és acetonnal (4,2 ml) mossuk, majd szilárd nátrium-etil-hexanoátot (0,615 g) adagolunk a szűrt oldathoz. Diizopropil-étert (432 ml) csepegtetünk az oldathoz 20 perc alatt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A fehér, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk nitrogénatmoszféra alatt, 10/2,5/1 arányú diizopropil-éter/n-propanol/aceton eleggyel (2,1 ml) mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk; így kapjuk a cím szerinti vegyületet (0,38 g) fehér, szilárd anyag formájában.
3. példa
Nátrium-(4S,8S, 9R, 1 OS, 12R)-4-metoxi-10-(1hidroxi-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.0A8]undek-2én-2-karboxilát
10%-os szénre felvitt palládiumot (300 g) és trietilamint (11 ml) adagolunk az 1. példa szerinti termék (3,2 g) n-propanolban (21 ml) készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 45 percen át hidrogénezzük, a katalizátort szűrjük és acetonnal (6 ml) mossuk, majd szilárd nátrium-etil-hexanoátot (1,34 g) adagolunk a szűrt oldathoz. Diizopropil-étert (126 ml) csepegtetünk az oldathoz 45 perc alatt, majd a keveréket beoltjuk és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A fehér, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk nitrogénatmoszféra alatt, diizopropil-éterTel (15 ml) mossuk, majd vákuum alatt szárítjuk; így kapjuk a cím szerinti vegyületet (1,78 g) fehér, szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, D,O): 4,74 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,03 (1H, d), 3,28 (1H, dd), 3,08 (3H, s), 2,99 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,6-1,3 (3H, m), 1,20 (lH,m), 1,11 (3H,d).
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű vegyület vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületet hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott karbonsavszármazékot ismert módon sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést hidrogén és fémkatalizátor segítségévei hajtjuk végre.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként palládiumot alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést bázis jelenlétében hajtjuk végre.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként tercier szerves bázist alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trialkil-amint alkalmazunk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható só formájában izoláljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305853A GB9305853D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-03-20 | Chemical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502737D0 HU9502737D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT73487A HUT73487A (en) | 1996-08-28 |
| HU216842B true HU216842B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=10732481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502737A HU216842B (hu) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | Új eljárás kondenzált karbapenémszármazék előállítására |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0689543B1 (hu) |
| JP (1) | JP3477206B2 (hu) |
| KR (1) | KR100292568B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040981C (hu) |
| AT (1) | ATE175968T1 (hu) |
| AU (1) | AU681133B2 (hu) |
| CA (1) | CA2157110A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ284250B6 (hu) |
| DE (1) | DE69416117T2 (hu) |
| DK (1) | DK0689543T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP941053A (hu) |
| ES (1) | ES2127922T3 (hu) |
| FI (1) | FI109539B (hu) |
| GB (1) | GB9305853D0 (hu) |
| GR (1) | GR3029881T3 (hu) |
| HR (1) | HRP940174B1 (hu) |
| HU (1) | HU216842B (hu) |
| IL (1) | IL109017A (hu) |
| IS (1) | IS1689B (hu) |
| MY (1) | MY110697A (hu) |
| NO (1) | NO313294B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ263546A (hu) |
| PE (1) | PE48794A1 (hu) |
| PH (1) | PH31046A (hu) |
| PL (1) | PL175845B1 (hu) |
| RU (1) | RU2127735C1 (hu) |
| SG (1) | SG52571A1 (hu) |
| SK (1) | SK280488B6 (hu) |
| TW (1) | TW305843B (hu) |
| WO (1) | WO1994021638A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA941884B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181733A (en) * | 1975-11-21 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Carboxyl derivatives of thienamycin |
| CZ285778B6 (cs) * | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1993
- 1993-03-20 GB GB939305853A patent/GB9305853D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-14 IS IS4139A patent/IS1689B/is unknown
- 1994-03-15 EC EC1994001053A patent/ECSP941053A/es unknown
- 1994-03-16 PE PE1994238491A patent/PE48794A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 MY MYPI94000617A patent/MY110697A/en unknown
- 1994-03-17 CN CN94191533A patent/CN1040981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 DK DK94911907T patent/DK0689543T3/da active
- 1994-03-17 WO PCT/EP1994/000839 patent/WO1994021638A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 HU HU9502737A patent/HU216842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 KR KR1019950703990A patent/KR100292568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 NZ NZ263546A patent/NZ263546A/en unknown
- 1994-03-17 ZA ZA941884A patent/ZA941884B/xx unknown
- 1994-03-17 TW TW083102330A patent/TW305843B/zh active
- 1994-03-17 EP EP94911907A patent/EP0689543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 SK SK1159-95A patent/SK280488B6/sk unknown
- 1994-03-17 CZ CZ952301A patent/CZ284250B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 SG SG1996006251A patent/SG52571A1/en unknown
- 1994-03-17 HR HR940174A patent/HRP940174B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 PL PL94310621A patent/PL175845B1/pl unknown
- 1994-03-17 AU AU64273/94A patent/AU681133B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 IL IL109017A patent/IL109017A/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 ES ES94911907T patent/ES2127922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94911907T patent/ATE175968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 DE DE69416117T patent/DE69416117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 CA CA002157110A patent/CA2157110A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-17 PH PH47939A patent/PH31046A/en unknown
- 1994-03-17 JP JP52064694A patent/JP3477206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 RU RU95117964A patent/RU2127735C1/ru active
-
1995
- 1995-09-18 FI FI954400A patent/FI109539B/fi active
- 1995-09-19 NO NO19953698A patent/NO313294B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-05 GR GR990400970T patent/GR3029881T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0557980B2 (hu) | ||
| EP0164698B1 (en) | Process for epimerization at c6 of 3,4,5,6-tetra-hydro-2h-pyran-2-one | |
| HU216842B (hu) | Új eljárás kondenzált karbapenémszármazék előállítására | |
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| JPS6328423B2 (hu) | ||
| US6242596B1 (en) | Preparation of betamethyl carbapenem intermediates | |
| US5849907A (en) | Chemical process | |
| JP3748933B2 (ja) | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| EP0232822B1 (en) | Process for preparing optically active fluorine-containing compounds | |
| HUT73486A (en) | New process for the preparation of condensed,tricyclic carbapeneme derivatives | |
| US4709064A (en) | β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| JP2620533B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JP3856241B2 (ja) | １（２ｈ）−キノリンカルボン酸の新規な誘導体、その合成方法及び抗生剤作用を有する化合物を合成するためのその使用方法 | |
| JPH04368365A (ja) | アゼチジノン誘導体の製法 | |
| JP2893473B2 (ja) | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 | |
| JPH0713058B2 (ja) | ４―置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JPH0653726B2 (ja) | 酪酸化合物およびその製法 | |
| JPH06287197A (ja) | キラル１−β−メチルカルバペネム中間体 | |
| JPH0220616B2 (hu) | ||
| JPH06321831A (ja) | １―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| JPH0220637B2 (hu) | ||
| JPH0625230A (ja) | セフエム誘導体およびその製造法 | |
| JPH04243870A (ja) | オキサアザビシクロ（３．３．０）オクタン誘導体 | |
| JPH0931055A (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0586020A (ja) | α，β−ジヒドロキシ−γ，δ−不飽和カルボン酸チオールエステル誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |