FI109539B - Menetelmä atsatrisyklo[7.2.0.03,8]undekeenijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote - Google Patents
Menetelmä atsatrisyklo[7.2.0.03,8]undekeenijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI109539B FI109539B FI954400A FI954400A FI109539B FI 109539 B FI109539 B FI 109539B FI 954400 A FI954400 A FI 954400A FI 954400 A FI954400 A FI 954400A FI 109539 B FI109539 B FI 109539B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- azatricyclo
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
109539
Menetelmä atsatrisyklo [7.2.0. O3'8] undekeeni johdannaisten valmistamiseksi ja välituote Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksessa 5 1 määritelty parannettu menetelmä antibakteerisen aineen valmistamiseksi ja patenttivaatimuksessa 9 määritelty uusi välituote käytettäväksi kyseisessä menetelmässä.
EP-patenttijulkaisussa nro 0 416 953 A2 kuvataan trisyklisten antibakteeristen aineiden uutta luokkaa ja 10 menetelmää niiden valmistamiseksi. Erityisen edullinen siinä kuvattu yhdiste on (4S, 8S, 9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.O3'8]undek-2-eenikarboksyylihappo ja sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. Lisäksi julkaisussa esitetään, että yhdiste voidaan 15 valmistaa seuraavalla prosessilla.
r»o μ h '''o®! -—-h- Al^C/Xoch 20 αΠΤ Jj .Π -n ’ M» /-? 0
O U OY
i ··; OOOR2j • · · • · · 25 * · : : : t
:'·Γ: ^ " f H
HT H Xl J
30 «> nT 1 Π_Ι » · · • t * • · · • · · • v Γ’!: ho h 35 IS h4 j
(y N Nx>3H
109539 2
Edeltävissä kaavoissa Ria on hydroksyylisuojaryhmä, erityisesti t-butyylidimetyylisilyyli, Y on happi tai fos-fiiniryhmä ja R2a on karboksyylisuojaryhmä, mukaanlukien aryylimetyyli, esim. bentsyyli tai allyyli. Erityisemmin 5 julkaisu sisältää esimerkkejä yhdisteen valmistuksesta käyttäen välituotteita, joissa Ria on t-butyylidimetyyli-silyyliryhmä, Y on happi ja R2a on allyyli tai Ria on t-butyylidimetyylisilyyli, Y on PPh3 ja R2a on bentsyyli.
Näissä esimerkeissä eri välituotteet saadaan öl-10 jyinä ja tämä ei ole erityisen toivottavaa monivaiheval-mistuksessa käytettäväksi teollisessa prosessissa.
On yllättäen havaittu, että edellä kuvatun prosessin käyttökelpoisuutta käytettäväksi teollisuusmittakaa-vassa voidaan huomattavasti parantaa, mikäli käytetään t-15 butyylibentsyyliryhmää karboksyylisuojaryhmänä edellä kuvatussa synteesissä. Erityisemmin seuraavassa esitetty lopullinen välituote
HO H
Ar ίχ 1 20 CH, I-Iff OCH3 .!!· o co2ch2—C(CH3)3 on kiinteä aine ja sen ominaisuudet ovat sellaiset, että 25 se mahdollistaa suhteellisen yksinkertaisen puhdistusvai-·,· j heen, esimerkiksi toistokiteyttämisen haluttaessa ennen synteesin viimeisen vaiheen toteuttamista.
Täten tämän keksinnön kohteena on patenttivaati-: muksessa 1 määritelty menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdis- .···. 30 teen i A HO H /\ ciCj rV°cHj
35 0^“N C02H
(0 109539 3 tai sen suolan valmistamiseksi. Tässä menetelmässä hydra-taan yhdiste, jolla on kaava (II)
HO
CH^j r^|| °CHj ΛΝ C02CH2-^^h-C(CH3)3 (II) 10 ja mikäli välttämätöntä tai haluttua, muutetaan saatu kar-boksyylihappo suolakseen.
Hydrausreaktio toteutetaan edullisesti käyttäen vetyä ja metallikatalyyttiä, kuten palladiumia ja liuotinta, kuten alkanolia, esim. etanolia, isopropanolia, estereitä, 15 esim. etyyliasetaattia tai ketonia, esim. asetonia. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti emäksen läsnäollessa ja sopivia emäksiä käytettäväksi reaktiossa ovat tertiaariset orgaaniset emäkset, kuten trialkyyliamiini, esim. trietyy-liamiini.
20 Karboksyylihappo (I) tai sen suola voidaan edulli- ... sesti muuttaa fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen eristämättä hydraustuotetta. Täten esimerkiksi sen natri- ’··’ umsuola voidaan saada lisäämällä asetonia ja natriumetyy- « · · ·.: liheksanoaattia reaktioliuokseen, mitä seuraa ei- 25 liuottimen, kuten eetterin, esim. di-isopropyylieetterin j.j j lisääminen. Tässä prosessissa voi olla edullista lisätä : : : halutun natriumsuolan ymppäyskiteitä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolat käsittävät : sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja ei-fysiologi- • · .···, 30 sesti hyväksyttävät suolat.
Sopivia kaavan (I) mukaisen yhdisteen fysiologi-*.:.· sesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka on muodos- tettu alkalimetallien, esim. natriumin tai kaliumin, maa-;·.·. alkalimetallien, esim. kalsiumin, aminohappojen (esim. ly- 35 siinin ja arginiinin) ja orgaanisten emästen (esim. proka-iinin, fenyylibentsyyliamiinin, etanoliamiinin, dietanoli-amiinin ja N-metyyliglukosamiinin) kanssa. Kaavan (I) mu- i 109539 4 kaisen yhdisteen ei-fysiologisesti hyväksyttävät suolat voivat olla hyödyllisiä välituotteina kaavan (I) yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi ja/tai eristämiseksi.
5 Kaavan (II) mukainen yhdiste on uusi ja muodostaa toisen tämän keksinnön kohteen.
Kaavan (II) mukainen yhdiste valmistetaan syk-lisoimalla kaavan (III) mukainen yhdiste
RO H
10 Ar sx 1 ch3 1—|f| ochj
J—N O
o I
CO
15 C02CH2 C(CH})3 (III) jossa R on hydroksyylisuojaryhmä, mitä seuraa hydroksyy- lisuojaryhmän R poistaminen.
Sopivia hydroksyylisuojaryhmiä ovat ne tavalliset 20 hydroksyylisuojaryhmät, jotka voidaan poistaa hydrolyysin ...^ avulla puskuroiduissa olosuhteissa tai ei-vesipitoisissa olosuhteissa. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat hydro- ’··;* karbyylisilyyliryhmät, kuten tri (Ci-4-alkyyli) silyyliryhmä, • · · ·.: esim. t-butyylidimetyylisilyyli tai trimetyylisilyyli.
...’·’ 25 Syklisointireaktio toteutetaan käsittelemällä kaa- • · ·,· · van (III) mukaista yhdistettä fosforiyhdisteellä (IV) t M • · · • · · R‘0\
\ 30 RnX
f Λ (tv) jossa Ri, R2 ja R3 ovat itsenäisesti Ci-4-alkyyli, bentsyyli tai fenyyli ja n on 0 tai 1, sopivassa liuottimessa lämpö-.···. 35 tilassa 50 - 200 °C. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten n-oktaani, nonaani, tolueeni, ksyleeni, etyylibent- 109539 5 seeni, halogeenihiilivedyt, kuten klooribentseeni, dikloo-ribentseeni, dikloorimetaani, trikloorimetaani tai 1,1,2-trikloorietaani, eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti.
5 Edullisia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä käytet täviksi syklisointiprosessissa ovat ne, joissa Ri, R2 ja R3 ovat kukin alkyyli, esim. etyyli ja n on 1 tai Ri ja R2 ovat kumpikin etyyli, n on 0 ja R3 on metyyli. Edullisesti jälkimmäiset yhdisteet voidaan valmistaa in situ käyttäen 10 tunnettuja menetelmiä.
Hydroksisuojaryhmä R voidaan poistaa hyvin tunnetuilla standardimenetelmillä, kuten niillä, joita on kuvattu julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry sivut 46 - 119, julkaisija JFW McOmie (Plenum Press 1973). 15 Täten esimerkiksi, kun R on t-butyylidimetyylisilyyli-ryhmä, tämä voidaan poistaa saattamalla reagoimaan tetra-butyyliammoniumfluoridin kanssa etikkahapossa tai saattamalla reagoimaan fluoridi-ionien ja sopivan faasinsiirto-katalyytin, kuten tetrabutyyliammoniumbromidin kanssa 20 etikkahapon läsnäollessa. Erityisen sopiva fluoridi-ionien ... lähde on kaliumfluoridi tai kesiumfluoridi.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa • · ···' yhdisteestä, jolla on kaava (V) * » · :**: 25 7 .n 0': ch3 I f o
Jr— NH
. . o i:»: 30 (v) jossa R on kuten kaavassa (III) on määritetty, saattamalla *.*.· reagoimaan p-t-butyylibentsyylioksalyylikloridin kanssa sopivan emäksen, kuten pyridiinitrietyyliamiinin ja/tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, 35 kuten hiilivedyssä, esim. ksyleenissä tai sykloheksaanissa * · tai halogeenihiilivedyssä, esim. klooribentseenissä tai dikloorimetaanissa tai niiden seoksissa.
j i i i 109539 6
Edeltävissä kaavoissa yhtenäinen kiila kuvaa sitä, että sidos on paperin tason yläpuolella ja katkonainen kiila kuvaa sitä, että se on paperitason alapuolella.
Seuraavat esimerkit on annettu pelkästään kuvauk-5 sen vuoksi. Välituotteissa ja esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat °C:teitä, kuivatut liuokset viittaavat liuoksiin, jotka on kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla.
Välituote 1 (3S,4R)-1-[(4-t-butyylibentsyylioksi)oksalyyli]-3-10 (R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-[ (2 ' R, 6' S) - 6'-metoksi-1'-oksosykloheksyyli]atsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli trietyyliamiinia (42,4 ml), kaliumkarbonaattia (2,32 g) ja 4-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-[(2'R,6'S)-6'-15 metoksi-1'-oksosykloheksyyli]atsetidin-2-onia (42 g) syk-loheksaanissa (400 ml) , lisättiin puhdasta p-t-butyyli-bentsyylioksalyylikloridia (64 g) tipoittaan n. 10 minuutin aikana huoneenlämpötilassa typen paineessa. 10 minuutin kuluttua reaktioseos pestiin vedellä (3 x 400 ml) ja 20 orgaaninen kerros väkevöitiin n. 125 ml:ksi. Saatu liuos ···. laimennettiin isopropanolilla (1 040 ml), jäännös syklo- heksaani poistettiin tislaamalla atseotrooppisesti väke- I "! vöimällä n. 700 ml:ksi ja sitten lisättiin vettä (230 ml) t · · j *·; tipoittain n. 10 minuutin aikana. Samea seos ympättiin ja 25 sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa, lisämäärä ·>'· · vettä (450 ml) lisättiin sitten tipoittain 30 minuutin ai- V · kana ja saatua lietettä sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin 4/1 vesi/isopropanoli seoksella (200 ml) antamaan kuivaamisen ·’ : 30 jälkeen tyhjössä 40 °C:ssa otsikkoyhdiste (57,3 g) valkoi-. sena kiinteänä aineena (sp. 68 - 69 °C) .
.···’. 1H-NMR (CDC13) : 7,3 6 (dd) , 5,28 (dd), 4,35 - 4,25(m), 3,76 (m) , 3,52 (t) , 3, 33 (t) , 3,22(s), 2,2(m), 2,1 - 2,0(m), i 1,68 (m), 1,46 (m) , l,31(s), 1,19(d), 0,78(s), 0,04(s), 35 0,05 (s) ppm.
109539 7 Välituote 2 4-t-butyylibentsyyli-(4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksi-10-[1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli-ll-okso-1-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Liuosta, jossa oli välituotetta 1 (5,1 g), tri- etyylifosfiittia (17,8 ml) ja hydrokinonia (0,1 g) etyyli-bentseenissä (330 ml) , palautusjäähdytettiin typen paineessa 15 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja vä-kevöitiin n. 178 ml:ksi. Saatua liuosta käsiteltiin 5-10 %:isella H2C>2:lla (66 ml) ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella vesipitoisella Na2S03:lla (51 ml), vedellä (51 ml) ja väkevöitiin sitten öljyksi, joka liuotettiin petroliin (153 ml). Saatu liuos pestiin vedellä (3 x 153 ml) ja liuotin haihdutettiin an-15 tamaan kirkas öljy, joka liuotettiin 4/1 isopropanoli/vesi seokseen (26 ml); liuoksen atseotrooppinen tislaus antoi raa'an otsikkoyhdisteen. Tämä liuotettiin isopropanoliin (51 ml) ja vettä (26 ml) lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana. Samea seos ympättiin, sekoitettiin huoneenlämpöti-20 lassa yksi tunti ja lisämäärä vettä (35 ml) lisättiin ti- ... poittain 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin huoneen- lämpötilassa 1,5 tuntia, valkoinen kiinteä aine suodatet- ···* tiin pois, pestiin vesi/isopropanoli 4/1-seoksella (10 ml) < < · ··; ja kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa antamaan otsikkoyhdiste I t » 25 (4,2 g) valkoisena kiinteänä aineena (sp. 71 - 72 °C) .
* · · 1H-NMR (CDC13) : 7,38 (dd), 5,25(dd), 4,96(t), : 4,2 (m) , 4,13 (dd) , 3,21(s), 3,18(dd), 3,2 - 3,12 (m), 2,05 (m) , 1,9 -1,7 (m) , 1,7 - l,5(m), 1,5 - 1,35 (m), j :.‘*i 1,32 (s) , 1,23(d), 0, 86 (s) , 0,8(s) ppm.
30 Välituote 3 , 4-t-butyylibentsyylioksioksalyylikloridi * t t !!.’ Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli oksalyy- » » *!’ lidikloridia (100 ml) dietyylieetterissä (500 ml) : ,· -10 °C:ssa typen paineessa, lisättiin tipoittain liuos, 35 jossa oli 4-t-butyylibentsyylialkoholia (200 ml) dietyyli 1 i 109539 8 eetterissä (1 000 ml), ja lämpötila pidettiin -10 -5 °C:ssa. Sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste (289 g) kirkkaana öljynä (kp. 120 - 122 °C 2 mbar:ssa).
5 Esimerkki 1 4-t-butyylibentsyyli-(4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksi-10-[1-(hydroksi)etyyli-ll-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03,8]undek-2-eeni-2-karboksylaatti Menetelmä Ά 10 Liuokseen, jossa oli välituotetta 2 (15,5 g) ja etikkahappoa (9,5 ml) tetrahydrofuraanissa (53 ml), lisättiin tetrabutyyliammoniumbromidia (40 g) ja kaliumfluori-dia (7,3 g, 42 - 80 mesh). Reaktioseosta sekoitettiin sitten 50 °C:ssa neljä tuntia typen paineessa. Jäähdyttämisen 15 jälkeen huoneenlämpötilaan seos laimennettiin etyyliase-, taatilla (295 ml) ja pestiin 10-%:isella vesipitoisella
NaHCCbrlla (217 ml) ja vedellä (2 x 295 ml). Orgaaninen kerros väkevöitiin 40 ml:ksi ja lisättiin hitaasti (n. viiden minuutin aikana) voimakkaasti sekoittaen n-20 heksaaniin (295 ml) . Valkoista lietettä sekoitettiin yksi **'; tunti huoneenlämpötilassa ja yksi tunti jäähauteessa.
Kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin 1/1 seoksella n-heksaani/sykloheksaania antamaan kuivaamisen jälkeen tyh-"|t jössä otsikkoyhdiste (9,6 g) valkoisena kiinteänä aineena j‘". 25 (sp. 112 - 113 °C) .
• · · 1H-NMR (CDCI3): 7,4 (dd) , 5,35(d), 5,2(d), 4,95(t), 4,25(m), 4,2(dd), 3,3 - 3,25(dd+m), 3,2(s), 2,05(m), 1,9 - 1,1(m) . . PPm.
• * #
Menetelmä B
• i « 30 Välituote 2 (2,77 g) liuotettiin tetrahydrofuraa- . niin (13,6 ml), etikkahappoa (3 ml) ja kiinteää tetrabu- ,··. tyyliammoniumfluoridihydraattia (14,3 g) lisättiin vuoros- • i · taan ja reaktioseosta sekoitettiin 40 °C:ssa kolme tuntia » · * « · *>(>‘ typen paineessa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaa- i · 35 tiliä (480 ml) , pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (480 ml) , vedellä (2 x 350 ml) ja suolaliuoksella 109539 9 (350 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuos haihdutettiin antamaan kirkas vaahto. Petroli/etyylieetteri 10/1 -seos (70 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Valkoinen kiinteä aine suodatettiin 5 pois ja kuivattiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste (1,31 g).
Esimerkki 2
Natrium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydr-oksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo- [7.2.0.03'8] -10 undek-2-eeni-2-karboksylaatti 10-%:ista palladium/hiiltä (0,42 g) ja trietyyli-amiinia (0,48 ml) lisättiin esimerkin 1 liuokseen (1,22 g) n-propanolissa (10,6 ml) typen paineessa. Seosta hydrat-tiin 30 minuuttia, katalyytti suodatettiin pois asetonilla 15 (4,2 ml) ja kiinteää natriumetyyliheksanoaattia (0,615 g) lisättiin suodokseen. Di-isopropyylieetteriä (432 ml) lisättiin tipoittain liuokseen 20 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Valkoinen kiinteä aine suodatettiin pois typen paineessa, pestiin 20 10/2,5/1 di-isopropyylieetteri/n-propanoli/asetoni seok- I sella (2,1 ml) ja kuivattiin tyhjössä antamaan otsikkoyh- • · · j ...· diste (0,38 g) valkoisena kiinteänä aineena.
; Esimerkki 3
Natrium- ((4S,8S,9R,10S,12R) -4-metoksi) -10- (1-hydr-·;· 25 oksietyyli)-ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03,8]undek- 2-eeni-2-karboksylaatti 10-%:ista palladium/hiiltä (300 mg) ja trietyyli-amiinia (11 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli esimerkin 1 . . yhdistettä (3,2 g) n-propanolissa (21 ml) typen paineessa.
30 Seosta hydrattiin 45 minuuttia huoneenlämpötilassa, kata-···* lyytti suodatettiin pois, pestiin asetonilla (6 ml) ja : kiinteää natriumetyyliheksanoaattia (1,34 g) lisättiin | .*··. suodokseen. Di-isopropyylieetteriä (126 ml) lisättiin ti- l · · » \ poittain liuokseen 45 minuutin aikana, seos ympättiin ja • ·' 35 sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Val-·...· koinen kiinteä aine suodatettiin pois typen paineessa,
S
i 109539 10 pestiin di-isopropyylieetterillä (15 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste (1,78 g) valkoisena kiinteänä aineena.
1H-NMR (300 MHz) (D20) : 4,74(lH,m), 0,08(lH,m), 5 4,03(1H,dd), 3,28(lH,dd), 3,08(3H,s), 2,99(lH,m), 1,85 (lH,m) , 1,72 (lH,m) , 1,6 - l,3(3H,m), l,20(lH,m), 1,11 (3H,d) .
Claims (9)
1. Menetelmä (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydroksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0. O3,8] undek-2-5 eenikarboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava (I) «o h oCVfiP '0CH· A—N- 10. c02H (D tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (III)
15 RO, H /V Λ H I ch3 111 °CH3 jr—H O o 1 CO
20 C02CH2-r y—~C(CH3)3 (ΙΠ) « f · : : jossa R on hydroksyylisuojaryhmä, mitä seuraa hydroksyy- ··· lisuojaryhmän R poistaminen, jolloin saadaan yhdiste, jol- 25 la on kaava (II) * * i t · * * * 1 . , » V : HO H AfjXJI "·: 30 CHs LJ i| CHj „ // N-V f, λ ...· o co2ch2—U y— C(ch3)3 :,l!: (II) : 35 hydrataan saatu kaavan (II) mukainen yhdiste, jol- loin saadaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo, 109539 ja mikäli välttämätöntä tai haluttua, muutetaan saatu karboksyylihappo suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrausreaktio toteutetaan 5 käyttäen vetyä ja metallikatalyyttiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metallikatalyytti on palladi- i um.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mu-10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrausreaktio toteutetaan emäksen läsnä ollessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on tertaarinen orgaaninen emäs. i 15
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on trialkyyliamiini.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) yhdiste eristetään fysiologisesti hyväksyttävän suolansa ' 20 muodossa.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mu- • · · ; _ kainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- taan natrium(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydroksi- t · · . j. etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0 . O3'8] undek-2-onikarb- 25 oksylaatti. j
9. Välituote, jolla on kaava (II) • » t • ♦ ♦ · • · · • » » • · » HO H : t h ''Λ j ·. *: 30 H I OH, 1^11 '0CH3 :.i*: Q V-QCH3)3 1*1 : .· 35 1 · * t (II) 109539
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9305853 | 1993-03-20 | ||
GB939305853A GB9305853D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-03-20 | Chemical compounds |
EP9400839 | 1994-03-17 | ||
PCT/EP1994/000839 WO1994021638A1 (en) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI954400A FI954400A (fi) | 1995-09-18 |
FI954400A0 FI954400A0 (fi) | 1995-09-18 |
FI109539B true FI109539B (fi) | 2002-08-30 |
Family
ID=10732481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI954400A FI109539B (fi) | 1993-03-20 | 1995-09-18 | Menetelmä atsatrisyklo[7.2.0.03,8]undekeenijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0689543B1 (fi) |
JP (1) | JP3477206B2 (fi) |
KR (1) | KR100292568B1 (fi) |
CN (1) | CN1040981C (fi) |
AT (1) | ATE175968T1 (fi) |
AU (1) | AU681133B2 (fi) |
CA (1) | CA2157110A1 (fi) |
CZ (1) | CZ284250B6 (fi) |
DE (1) | DE69416117T2 (fi) |
DK (1) | DK0689543T3 (fi) |
EC (1) | ECSP941053A (fi) |
ES (1) | ES2127922T3 (fi) |
FI (1) | FI109539B (fi) |
GB (1) | GB9305853D0 (fi) |
GR (1) | GR3029881T3 (fi) |
HR (1) | HRP940174B1 (fi) |
HU (1) | HU216842B (fi) |
IL (1) | IL109017A (fi) |
IS (1) | IS1689B (fi) |
MY (1) | MY110697A (fi) |
NO (1) | NO313294B1 (fi) |
NZ (1) | NZ263546A (fi) |
PE (1) | PE48794A1 (fi) |
PH (1) | PH31046A (fi) |
PL (1) | PL175845B1 (fi) |
RU (1) | RU2127735C1 (fi) |
SG (1) | SG52571A1 (fi) |
SK (1) | SK280488B6 (fi) |
TW (1) | TW305843B (fi) |
WO (1) | WO1994021638A1 (fi) |
ZA (1) | ZA941884B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181733A (en) * | 1975-11-21 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Carboxyl derivatives of thienamycin |
CZ285778B6 (cs) * | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1993
- 1993-03-20 GB GB939305853A patent/GB9305853D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-14 IS IS4139A patent/IS1689B/is unknown
- 1994-03-15 EC EC1994001053A patent/ECSP941053A/es unknown
- 1994-03-16 MY MYPI94000617A patent/MY110697A/en unknown
- 1994-03-16 PE PE1994238491A patent/PE48794A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-03-17 SK SK1159-95A patent/SK280488B6/sk unknown
- 1994-03-17 CZ CZ952301A patent/CZ284250B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 JP JP52064694A patent/JP3477206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 TW TW083102330A patent/TW305843B/zh active
- 1994-03-17 DK DK94911907T patent/DK0689543T3/da active
- 1994-03-17 CN CN94191533A patent/CN1040981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 EP EP94911907A patent/EP0689543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94911907T patent/ATE175968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 ES ES94911907T patent/ES2127922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 HU HU9502737A patent/HU216842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 DE DE69416117T patent/DE69416117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 PH PH47939A patent/PH31046A/en unknown
- 1994-03-17 KR KR1019950703990A patent/KR100292568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 AU AU64273/94A patent/AU681133B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 CA CA002157110A patent/CA2157110A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-17 HR HR940174A patent/HRP940174B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 SG SG1996006251A patent/SG52571A1/en unknown
- 1994-03-17 ZA ZA941884A patent/ZA941884B/xx unknown
- 1994-03-17 NZ NZ263546A patent/NZ263546A/en unknown
- 1994-03-17 IL IL109017A patent/IL109017A/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 PL PL94310621A patent/PL175845B1/pl unknown
- 1994-03-17 WO PCT/EP1994/000839 patent/WO1994021638A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 RU RU95117964A patent/RU2127735C1/ru active
-
1995
- 1995-09-18 FI FI954400A patent/FI109539B/fi active
- 1995-09-19 NO NO19953698A patent/NO313294B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-05 GR GR990400970T patent/GR3029881T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003226971B2 (en) | Process for the manufacture of HMG-CoA reductase inhibitors | |
WO1998007690A1 (en) | Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones | |
JPH0557980B2 (fi) | ||
WO2012140490A2 (en) | Process for preparing quinoline derivative | |
FI109539B (fi) | Menetelmä atsatrisyklo[7.2.0.03,8]undekeenijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote | |
WO1996026181A1 (fr) | Derives d'aminotetralone et leurs procede de production | |
EP0041661B1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Carbacyclin-Zwischenprodukten | |
HU190404B (en) | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid | |
US5849907A (en) | Chemical process | |
DE3522081A1 (de) | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von azetidinonen | |
SU1056899A3 (ru) | Способ получени производных 7-оксопростациклина | |
DE2264753C3 (de) | Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0038661B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactams | |
JPH0931075A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
GB2220203A (en) | Process for penems; 6-bromopenems | |
WO1994021637A1 (en) | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives | |
FI85375B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
CH661269A5 (de) | Heterocyclische essigsaeureester. | |
PL79142B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] | |
JPH0759552B2 (ja) | β−ラクタム化合物の製法 | |
IL94943A (en) | Preparation of face assemblies | |
JPH0616658A (ja) | 1,2−ジチオラン化合物 | |
HU193323B (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
GB2113215A (en) | Azetidinones | |
KR19990002112A (ko) | 페넴 유도체 및 그의 제조방법 |